Гетерогенность опухоли — динамичное состояние
Резюме. Обобщены и проанализированы литературные данные по проблеме гетерогенности опухоли. Рассмотрены фенотипические проявления, генетические и эпигенетические механизмы развития, причинные факторы гетерогенности, а также ее значение для биологии популяций опухолевых клеток и чувствительности оп...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2012 |
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2012
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/93368 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Гетерогенность опухоли — динамичное состояние / В.Ф. Чехун, С.Д. Шербан, З.Д. Савцова // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 1. — С. 4-12. — Бібліогр.: 76 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-93368 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Чехун, В.Ф. Шербан, С.Д. Савцова, З.Д. 2016-01-27T12:30:43Z 2016-01-27T12:30:43Z 2012 Гетерогенность опухоли — динамичное состояние / В.Ф. Чехун, С.Д. Шербан, З.Д. Савцова // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 1. — С. 4-12. — Бібліогр.: 76 назв. — рос. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/93368 Резюме. Обобщены и проанализированы литературные данные по проблеме гетерогенности опухоли. Рассмотрены фенотипические проявления, генетические и эпигенетические механизмы развития, причинные факторы гетерогенности, а также ее значение для биологии популяций опухолевых клеток и чувствительности опухолей к терапевтическим воздействиям. Ключевые слова: первичная опухоль, метастазы, гетерогенность, злокачественный фенотип, генетическая нестабильность, эпигенетические изменения. The paper presents the results of the analysis of literary data on the tumor heterogeneity. Phenotypic, genetic and epigenetic mechanisms of heterogeneity are considered. Its importance for the biology of populations of tumor cells and the sensitivity of tumors to therapeutic treatment are discussed. Key Words: primary tumor, metastasis, heterogeneity, malignant phenotype, genetic instability, epigenetic factors. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Обзор Гетерогенность опухоли — динамичное состояние Tumor Heterogeneity — Dynamical State Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Гетерогенность опухоли — динамичное состояние |
| spellingShingle |
Гетерогенность опухоли — динамичное состояние Чехун, В.Ф. Шербан, С.Д. Савцова, З.Д. Обзор |
| title_short |
Гетерогенность опухоли — динамичное состояние |
| title_full |
Гетерогенность опухоли — динамичное состояние |
| title_fullStr |
Гетерогенность опухоли — динамичное состояние |
| title_full_unstemmed |
Гетерогенность опухоли — динамичное состояние |
| title_sort |
гетерогенность опухоли — динамичное состояние |
| author |
Чехун, В.Ф. Шербан, С.Д. Савцова, З.Д. |
| author_facet |
Чехун, В.Ф. Шербан, С.Д. Савцова, З.Д. |
| topic |
Обзор |
| topic_facet |
Обзор |
| publishDate |
2012 |
| language |
Russian |
| container_title |
Онкологія |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| format |
Article |
| title_alt |
Tumor Heterogeneity — Dynamical State |
| description |
Резюме. Обобщены и проанализированы литературные данные по проблеме гетерогенности опухоли. Рассмотрены фенотипические проявления, генетические и эпигенетические механизмы развития, причинные факторы
гетерогенности, а также ее значение для биологии популяций опухолевых
клеток и чувствительности опухолей к терапевтическим воздействиям. Ключевые слова: первичная опухоль, метастазы, гетерогенность, злокачественный фенотип, генетическая нестабильность, эпигенетические изменения.
The paper presents the results of the analysis
of literary data on the tumor heterogeneity. Phenotypic,
genetic and epigenetic mechanisms of heterogeneity are
considered. Its importance for the biology of populations
of tumor cells and the sensitivity of tumors to therapeutic
treatment are discussed.
Key Words: primary tumor, metastasis,
heterogeneity, malignant phenotype, genetic
instability, epigenetic factors.
|
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/93368 |
| citation_txt |
Гетерогенность опухоли — динамичное состояние / В.Ф. Чехун, С.Д. Шербан, З.Д. Савцова // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 1. — С. 4-12. — Бібліогр.: 76 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT čehunvf geterogennostʹopuholidinamičnoesostoânie AT šerbansd geterogennostʹopuholidinamičnoesostoânie AT savcovazd geterogennostʹopuholidinamičnoesostoânie AT čehunvf tumorheterogeneitydynamicalstate AT šerbansd tumorheterogeneitydynamicalstate AT savcovazd tumorheterogeneitydynamicalstate |
| first_indexed |
2025-11-24T21:15:10Z |
| last_indexed |
2025-11-24T21:15:10Z |
| _version_ |
1850497762899001344 |
| fulltext |
ÎÁÇÎÐ
4 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
ВВЕДЕНИЕ
Гетерогенными называют предмет или систе-
му, состоящие из множества варьирующих единиц/
компонентов, которые часто не легко сортируются
или разделяются. Термин «гетерогенность опухоли»
подразумевает существование ряда отличий клеток
в опухоли, клеток первичной опухоли и метаста-
зов, клеток отдельных метастазов одной опухоли [1].
В 1977 г. авторитетный журнал «Cancer Research» не
принял к печати статью, авторы которой, получив
и охарактеризовав 4 разные субпопуляции опухоле-
вых клеток (ОК) из одной спонтанной опухоли мо-
лочной железы мыши, утверждали, что эти данные
служат доказательством гетерогенности опухоли,
и что такая гетерогенность является общим фено-
меном. Редакция отвергла статью, указав, что мо-
ноклональность опухолей — общеизвестный факт
[2]. В настоящее время показано, что большинство
опухолей обладает вариабельностью по широкому
спектру морфологических и функциональных по-
казателей. Установлено также, что гетерогенность
(плейоморфизм) ОК затрагивает фенотипические,
генетические и эпигенетические признаки. В про-
цессе прогрессии опухоли составляющие ее клетки
претерпевают ряд разнообразных изменений [2, 3].
В то же время остается открытым ряд фундаменталь-
ных вопросов относительно причин гетерогенности
опухолей, механизмов ее формирования, значимо-
сти этого феномена для эволюции популяции ОК и
развития опухолевого процесса. Гетерогенность ОК
требует дальнейшего изучения и анализа и с пози-
ций клинической онкологии — для совершенствова-
ния методов диагностики и лечения. Накопленный
объем информации в этой области сегодня подобен
котлу, в котором переплавляются несопоставимые
понятия и созревают новые концепции.
Целью данной работы является обобщение и ана-
лиз данных о формах проявления, причинах и меха-
низмах формирования гетерогенности ОК, а также
точек зрения на проблему, идей и концепций с по-
зиций оптимизации диагностики и лечения боль-
ных с опухолью.
ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ
ОК: ФЕНОМЕНОЛОГИЯ, ВОЗМОЖНЫЕ
ПРИЧИНЫ, БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Различают следующие формы гетерогенности
опухолей: межопухолевая — разные (первично мно-
жественные) опухоли в одном органе могут иметь
различный фенотип; внутриопухолевая — каждая
отдельная опухоль состоит из фенотипически и
функционально гетерогенных ОК с неодинаковым
поведением [3]. Поскольку развитие первично мно-
жественных опухолей является достаточно редким
феноменом, основной массив исследований по про-
блеме посвящен внутриопухолевой гетерогенности;
в нашем обзоре мы также ограничимся рассмотре-
нием только названного феномена.
Если каталогизировать выявленные в различных
исследованиях параметры гетерогенности опухолей,
становится очевидным, что выраженность послед-
ней зависит от этиологии опухоли, ее гистогенеза,
локализации в органе. Неоднородность характер-
на как собственно ОК, так и компонентам (клеточ-
ным и неклеточным) опухолевого микроокружения;
иными словами, гетерогенными могут быть и парен-
хима, и строма опухоли.
Согласно публикациям последних лет ОК одно-
го новообразования могут отличаться как по морфо-
логическим (степень дифференцировки, размеры,
форма, количество ядер, цитохимические особенно-
сти, кариотип и т.д.), так и функциональным харак-
теристикам (морфогенетические реакции, уровень
пролиферации, взаимодействия клетка-клетка, под-
вижность, инвазивность, склонность к метастази-
рованию, чувствительность к индукторам апоптоза,
химиотерапевтическим агентам и иммунотерапии).
Описана гетерогенность ОК по составу клеточных
мембран; их антигенности; спектру маркеров кле-
точной поверхности, включая рецепторы ростовых
факторов; по активности сигнальных путей, регу-
лирующих пролиферацию, клеточный цикл, репа-
рацию ДНК, апоптоз, функциональный ответ кле-
ток на изменения условий внешней (внеклеточной)
среды [2–4, 25].
ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ОПУХОЛИ —
ДИНАМИЧНОЕ СОСТОЯНИЕ
Резюме. Обобщены и проанализированы литературные данные по пробле-
ме гетерогенности опухоли. Рассмотрены фенотипические проявления, ге-
нетические и эпигенетические механизмы развития, причинные факторы
гетерогенности, а также ее значение для биологии популяций опухолевых
клеток и чувствительности опухолей к терапевтическим воздействиям.
В.Ф. Чехун
С.Д. Шербан
З.Д. Савцова
Институт экспериментальной
патологии, онкологии и
радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев, Украина
Ключевые слова: первичная
опухоль, метастазы,
гетерогенность,
злокачественный фенотип,
генетическая нестабильность,
эпигенетические изменения.
ÎÁÇ ÎÐ
5Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
Существенно варьируют не только параметры
роста ОК in vitro, но и туморогенность in vivо (вклю-
чая число введенных клеток, необходимое для гене-
рирования опухолей; латентный период и скорость
роста последних), чувствительность к неспецифи-
ческим реакциям противоопухолевого иммунитета
и способность индуцировать специфический им-
мунный ответ хозяина. В свою очередь, изменение
возраста и гормонального статуса организма хозя-
ина оказывают влияние на отличия ОК [2, 3, 5, 6].
Гетерогенными являются и клональные популя-
ции ОК. Показано, что при введении каждого клона
ОК бестимусным мышам могут расти гистологиче-
ски различные опухоли. Считают, что такая гетеро-
генность в значительной мере возникает вследствие
фенотипической пластичности и различной диф-
ференциации стволовых клеток опухоли под вли-
янием сигналов микроокружения и, вероятно, не-
которых стохастических клеточно-автономных ме-
ханизмов. Относительный вклад в гетерогенность
наследственных и ненаследственных механизмов
все еще не ясен [7].
Новообразования или их различные участки мо-
гут также отличаться по составу экстрацеллюлярно-
го матрикса, клеточным и неклеточным компонен-
там соединительной ткани (стромы опухоли); по
количеству и типам клеток иммунной системы, ин-
фильтрирующих опухолевую паренхиму; по степе-
ни васкуляризации (как кровеносными, так и лим-
фатическими сосудами), по метаболическим осо-
бенностям микроокружения [67]. Иными словами,
даже в одной опухоли ОК получают различные сиг-
налы микроокружения, которые могут изменять фе-
нотип когда-то идентичных клеток [9, 21].
В то же время показано, что наряду с феноти-
пическими отличиями, которые возникают в от-
вет на изменения условий внешней среды (микро-
окружения ОК), возможна гетерогенность ОК даже
при наличии очевидно гомогенного окружения. На-
пример, генетически гомогенные линии ОК могут
проявлять морфологическую гетерогенность (соче-
тание округлых, не способных двигаться эпителио-
идных клеток и подвижных фибробластоподобных
клеток, которое можно обнаружить как in vitro, так
и in vivo), которая является результатом различной
взаимоисключающей и взаимообратимой актива-
ции G-белков Rac и Rho [8].
Вариабельность ОК разных первичных опухолей
одного и того же органа, а также ОК в каждой от-
дельной опухоли не исчерпывают все аспекты опу-
холевой гетерогенности. Накапливается информа-
ция о фенотипических и генотипических отличиях
между клетками первичных опухолей и метастазов,
а также о гетерогенности метастатических опухоле-
вых очагов. Однако данные достаточно разноречи-
вы. Часть исследований, в которых сравнивали ха-
рактеристики первичных опухолей и метастазов,
обнаружили довольно тесную клональную связь.
В частности, такая связь была выявлена для пер-
вичных и метастатических опухолей простаты (не-
зависимо от анатомической локализации метаста-
зов), что подчеркивает природную моноклональ-
ность этих новообразований [10, 11]. В то же время
другими исследователями при раке простаты обна-
ружена гетерогенность и в первичных опухолях, и
в метастатических очагах [12, 13]. Выявлены ради-
кальные отличия первичных и метастатических опу-
холей простаты, а также молочной железы, прояв-
ляющиеся в потере аллелей, что указывает на вы-
сокую степень генетической дивергенции [14, 15].
Сравнение последовательностей первичных лобу-
лярных и метастатических опухолей молочной же-
лезы выявило множественные мутации, присущие
только метастазам [16]. Считают, что первичная и
метастатические опухоли могут развиваться как ге-
нетически отличающиеся в тех случаях, когда мета-
статическое распространение происходит на раннем
этапе опухолевой прогрессии. Ясно, что необходи-
мо дальнейшее изучение клональной связи между
первичной и метастатическими популяциями ОК
при злокачественных нововобразованиях различ-
ного гистогенеза.
Вопрос клональной гетерогенности внутри
самого(их) метастаза(ов) еще менее изучен. Слож-
ная сеть метастического микроокружения, ком-
плексные взаимодействия ОК, клеток стромы, им-
мунных клеток, неклеточного матрикса и раство-
римых факторов являются ключевыми игроками
прогрессии и метастазирования, а также гетероген-
ности метастатических опухолей. Повторим, что
стромальные клетки как опухолей, так и метастазов
коэволюционируют вместе с ОК, изменяя свой гено-
и фенотип с целью аккомодации к нуждам своих по-
стоянно меняющихся неопластических соседей [17].
Принимая во внимание приведенную информа-
цию, актуальными представляются следующие во-
просы: а) какова клональная связь между первичной
и метастатической опухолями: являются ли клетки
метастазов прямыми потомками клонов развитых
первичных опухолей или они отклоняются на ран-
них стадиях эволюции опухоли?; б) какова степень
гетерогенности метастатических опухолей по срав-
нению с первичными, являются ли они более или
менее клонально гетерогенными?
Существуют 2 основные концепции происхож-
дения гетерогенности ОК: различные субтипы ОК
возникают из различных стволовых клеток (концеп-
ция стволовой клетки); различные субтипы ОК воз-
никают вследствие несовпадающих генетических и/
или эпигенетических изменений стволовой (мише-
невой) клетки (концепция клональной эволюции) [9,
10]. Каждая из этих концепций исследуется немало
времени. А. Marusyka, К. Polak [9] считают, что, хотя
концепции стволовой клетки и клональной эволю-
ции (фенотипической пластичности) имеют немало
сходного, их следует взаимно исключить как фунда-
ментально разные. Однако по мнению ряда исследо-
вателей, выявленные клеточные и молекулярные ме-
ÎÁÇÎÐ
6 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
ханизмы не являются взаимоисключающими и могут
действовать совместно. При формировании гетеро-
генности конкретных опухолей обе концепции (или
каждая из них) могут быть в определенной степени
справедливы. Даже если большинство ОК в некото-
рых (или многих?) опухолях не способны поддержи-
вать пролиферацию и, таким образом, могут быть
идентифицированы как нестволовые, компартмент
стволовой клетки должен быть фенотипически раз-
личным и пластичным [21].
К сложным молекулярным и клеточным про-
граммам, определяющим характеристики гетеро-
генности и дифференциации (межклеточная ад-
гезия, апикально-базальная полярность или ее от-
сутствие, отсутствие подвижности) эпителиальных
клеток, а также приобретение ими мезенхимальных
функций (подвижность, инвазивность, повышение
резистентности к апоптозу), относится эпителиаль-
но-мезенхимальный переход. Последний детально
проанализирован в обзорах [22—24], к которым мы
отсылаем заинтересованного читателя.
Следует также упомянуть, что постепенно нака-
пливается информация о синхронном изменении
in vivo некоторых гетерогенных характеристик ОК,
имеющих совершенно разную молекулярную осно-
ву, и о совпадении спектра таких характеристик при
противоопухолевых воздействиях разной природы.
Так, злокачественному (особенно метастатическо-
му) фенотипу клеток многих опухолей присущи од-
новременно несколько признаков, определяющих
резистентность ОК к цитотоксическому действию
эффекторов естественного иммунитета. Это секре-
ция простагландина Е2 (приводит к подавлению ак-
тивности естественных киллеров, Т-лимфоцитов,
нейтрофилов) и активация механизмов катаболиз-
ма Н2О2/супероксидных радикалов, в частности,
каталаз и окислительно-восстановительного цикла
глютатиона (обеспечивает защиту против продуктов
«кислородного взрыва» макрофагов, нейтрофилов)
[71]. В то же время высокая активность системы глю-
татиона относится к числу признаков, гетерогенно
экспрессируемых в популяции ОК в процессе фор-
мирования лекарственной резистентности, в част-
ности, к алкилирующим соединениям или циспла-
тину [72]. Рассмотренные примеры иллюстрируют
положение о том, что гетерогенность ОК является
отражением их естественного отбора по множеству
связанных с выживаемостью in vivo свойств. При-
обретаемая в условиях организма устойчивость ОК
к его защитным реакциям, относительная устойчи-
вость к гипоксии, резистентность к лучевой и ле-
карственной (включая таргетную) терапии связаны
с разными механизмами, но как явления, обуслов-
ленные отбором, имеют общую биологическую при-
роду. Гетерогенность опухоли — необходимое усло-
вие возможности такого отбора.
Таким образом, в настоящее время не вызывает
сомнений, что опухоли не являются статичными об-
разованиями. Они начинаются из генетически нор-
мальной клетки и завершают формированием попу-
ляции, состоящей из триллионов ОК, которые сфор-
мировали множество клеточных фенотипов. Наличие
многих интерактивных субпопуляций (как ОК, так и
клеток микроокружения) составляют основу феноме-
на «прогрессия, диссеминация и колонизация опу-
холи», когда в течение времени опухоль претерпева-
ет гетерогенные изменения своих свойств. Очевид-
но, что знание характеристик отдельных клонов ОК
недостаточно для прогнозирования поведения опу-
холи в целом [18]. Удивительно, что несмотря на вы-
раженную гетерогенность опухолей, они часто оста-
ются относительно стабильными в течение развития
от локализованной формы до метастазов и даже до
последней стадии болезни [19, 20].
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
ГЕТЕРОГЕННОСТИ ОПУХОЛИ
Механизмы диверсификации ОК могут быть ана-
логичными (или идентичными) нормальной дивер-
сификации в эмбриональном и постэмбриональном
периодах развития организма. Как уже отмечалось
выше, ряд исследователей полагает, что одной из ба-
зисных причин гетерогенности популяции ОК явля-
ется высокая изменчивость. Последняя связана, по
крайней мере, с 3 механизмами: с повышением ча-
стоты истинных генетических изменений, которые
закрепляются в ряду клеточных поколений (генети-
ческая/геномная нестабильность); со значительным
увеличением вероятности возникновения ОК эпи-
генетических изменений, вследствие которых мо-
жет происходить подавление экспрессии одних ге-
нов и/или усиление экспрессии других; с наличием
стохастической вариабельности экспрессии гомоло-
гичных белков в отдельных генетически идентичных
клетках при одинаковых условиях внешней среды
(генетический шум Эловица [68]).
Генетическая нестабильность (ГН) состоит в ос-
новном из 2 типов нарушений: генных мутаций (му-
тационная нестабильность, связанная с изменени-
ями в последовательности нуклеотидов ДНК) и пе-
рестроек хромосом (хромосомная нестабильность,
возникающая из их ошибочных реаранжировок).
Структура и число мутаций и изменений хромосом
со временем меняется в ОК по сравнению с нор-
мальными клетками [26]. В некоторых ОК человека
были описаны и другие формы ГН, в частности ми-
кросателлитная нестабильность, которая характери-
зуется увеличением или уменьшением числа олиго-
нуклеотидных повторов, имеющихся в микросател-
литных последовательностях генома [27, 28], а также
разновидность ГН, для которой характерно повыше-
ние частот пар оснований [29]. В ОК и нормальной
ткани наблюдаются различия между микросателли-
тами одного и того же локуса. Дестабилизация ми-
кросателлитных локусов, по-видимому, не служит
непосредственной причиной малигнизации, одна-
ко может быть чувствительным маркером мутатор-
ÎÁÇ ÎÐ
7Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
ного фенотипа, проявлением ГН и одной из харак-
теристик гетерогенности ОК.
ГН является характерной чертой практически
всех ОК человека, но на какой стадии развития опу-
холи она возникает и какова ее молекулярная осно-
ва в каждом конкретном новообразовании — это во-
просы, на которые мы только начинаем получать от-
веты. В основе возникновения ГН лежат 4 основных
типа нарушений: уменьшение точности воспроизве-
дения генетический информации — понижение точ-
ности репликации ДНК и сегрегации хромосом во
время митоза; нарушение в системах репарации по-
вреждений ДНК или ошибок ее репликации; осла-
бление контроля клеточного цикла — активации чек-
пойнтов, в результате чего клетка с поврежденной
ДНК или хромосомными изменениями продолжает
делиться и умножать аномальную популяцию; осла-
бление индукции апоптоза, вследствие чего клетки с
генетическими нарушениями не элиминируются из
популяции. Все описанные нарушения так или ина-
че связаны с мутациями и инактивацией функции
антионкогенов — опухолевых супрессоров. В 1997 г.
K.W. Kinzler и B. Vogelstein сгруппировали эти гены
в 2 класса: «смотрители —caretakers« и «стражи/сто-
рожа — gatekeepers« [31]. Продукты генов-стражей
функционируют в системе контроля, обеспечиваю-
щего запрет на пролиферацию клеток с различными
(в том числе генетическими) нарушениями. Гены-
смотрители кодируют продукты, которые принима-
ют участие в репарации ДНК, стабилизируя, таким
образом, геном. Некоторые опухолевые супрессо-
ры (р53, BRCA1, ATM, CHK2 и др.) выполняют обе
функции [32]. При наличии мутации в гене-смотри-
теле имеется высокая вероятность мутации и в гене-
страже [33]. В 3–31% спорадических опухолей чело-
века в генах-смотрителях встречаются одна или более
мутаций. Достаточно большой разброс данных может
быть связан с отличиями в методиках, использован-
ных для идентификации мутаций [30].
В спорадических опухолях человека основной
формой ГН является хромосомная неустойчивость;
для многих наследственных опухолей характерны
мутации, в частности в генах различных систем ре-
парации ДНК (разрывов ДНК — BRCA1/2, неспа-
ренных оснований — MSH2,3,6, MLH1, PMS1,2,
эксцизионной — XP A-G). На сегодня приняты 2
гипотетические модели ГН. Первая из них — мута-
ционная, которая утверждает, что ГН имеется уже
при предопухолевых состояниях и побуждает разви-
тие опухоли путем повышения уровня спонтанных
мутаций. Упомянутая выше идентификация мута-
ций в генах репарации ДНК при наследственных
формах рака обеспечивает сильную поддержку этой
гипотезе. Согласно второй модели основную роль в
развитии опухоли играет индуцированная онкоге-
нами (RAS, BCR/ABL) стрессовая репликации ДНК
[30]. Нарушение правильной сегрегации хромосом
может происходить вследствие изменения числа и
структуры центросом или центров организации ми-
кротрубочек. К таким изменениям приводит акти-
вация RAS и инактивация опухолевых супрессоров
р53, АРС, BRCA1.
Процесс репликации ДНК по существу ставит
клетку в ситуацию риска приобретения мутаций.
Многие гены системы репарации ДНК и гены, ко-
дирующие ферменты матричного синтеза нуклеи-
новых кислот, называют мутаторными генами (ге-
нами-мутаторами). Нарушения функционирования
и координации экспрессии генов метаболизма ну-
клеотидов приводит к возникновению мутаторного
фенотипа так же, как и нарушения функционирова-
ния систем рекомбинации, транскрипции, контро-
ля структуры хроматина; ферментных систем, кон-
тролирующих сегрегацию хромосом и число копий
индивидуальных генов; систем, участвующих в син-
тезе эндогенных мутагенов [34].
Таким образом, ГН связана в конечном счете с
изменениями онкогенов и опухолевых супрессо-
ров. Однако, как следует из работ, выполненных на
широком спектре опухолей человека, не многие из
них мутированы, делетированы и/или амплифици-
рованы в спорадических новообразованиях с боль-
шой частотой [35–38]. К наиболее «универсальным»
относятся супрессоры р53, INK4a, PTEN, Rb, гены
CKI (ингибиторов циклин-зависимых киназ), он-
когены RAS и EGFR (две формы рецептора эпидер-
мального фактора роста) [39]. Эти данные поддер-
живают точку зрения, что незначительная популя-
ция ОК может потенциально обеспечить рост всей
опухолевой массы, активно поддерживая гетероген-
ность ОК внутри опухоли [4]. Определение взаимо-
действий между генетически разнородными ОК мо-
жет послужить основой новых методов терапевти-
ческого вмешательства.
Геном человека динамичен: согласно расчетам в
течение суток в каждой клетке может реализоваться
более 20 000 повреждений ДНК и более 10 000 оши-
бок репликации. Число белков, которые участву-
ет в репликативных процессах ДНК клетки челове-
ка, неизвестно. Исследования на дрожжах показали,
что поддержание генетической стабильности обеспе-
чивают более 100 генов [36]. Даже если в окружаю-
щей среде отсутствуют мутагены, мутации происхо-
дят спонтанно со скоростью примерно 10–6 мутаций
на ген в течение клеточного цикла. На протяжении
жизни человека каждый отдельный ген может пре-
терпеть около 1010 различных мутаций. В результа-
те мутации встречаются по всему геному, включая
гены, которые поддерживают генетическую стабиль-
ность. С этой точки зрения, проблема злокачествен-
ных опухолей состоит не в том, почему они вообще
возникают, а почему они, с одной стороны, возни-
кают так редко, с другой — сохраняются как относи-
тельно стабильные популяции [34, 44].
Эпигенетическими (Эг) называют наследуемые
изменения в экспрессии гена, которые не связаны
с качественными изменениями в последовательно-
стях ДНК [45, 46]. Геном эукариотов собран в хро-
ÎÁÇÎÐ
8 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
матин-структурный комплекс. Изменения структу-
ры этого комплекса, а также модификация хрома-
тина нехроматиновыми белками может влиять на
экспрессию отдельных генов, приводить к актива-
ции и/или ингибированию различных сигнальных
и метаболических путей. Генетические и Эг меха-
низмы сочетаются и взаимодействуют на всех ста-
диях развития опухоли. Эг аберрации, в противопо-
ложность генетическим мутациям, потенциально
обратимы; возможно восстановить их нормальное
состояние. Эг гетерогенность считают ключевым
элементом в прогрессии опухоли, особенно в усло-
виях, неблагоприятных для последней воздействий,
так как она обеспечивают популяцию ОК необхо-
димым для успешной селекции многообразием и
устойчивостью. В частности, приобретенная лекар-
ственная устойчивость ОК связана преимуществен-
но с Эг механизмами. Поэтому регуляторы послед-
них являются потенциальными мишенями для но-
вых терапевтических соединений [47, 48].
Эг гетерогенность реализуется посредством 3 от-
дельных взаимоусиливающих механизмов: измене-
ний метилирования ДНК; посттрансляционной мо-
дификации коровых гистонов; экспрессии РНК, не
кодирующих белок (микро-РНК и малые интерфе-
рирующие РНК (миРНК)). Кроме прямого эффек-
та на ядерные процессы (такие как транскрипци-
онная активность), метилирование ДНК и моди-
фикации гистонов играют также ключевую роль в
регуляции структуры хроматина и экспрессии гене-
тической информации [49, 50], в нормальном раз-
витии и поддержании клеточного гомеостаза, устра-
няют активность повторных элементов ДНК, инак-
тивируют Х-хромосому у женщин [51].
Уровень метилирования ДНК нормальных клеток
не наследуется от родительских гамет, а устанавли-
вается индивидуально в процессе эмбриогенеза. Из-
менения метилирования ДНК в ОК характеризуются
гиперметилированием промоторов отдельных генов
и общим гипометилированием генома по сравнению
с нормальной клеткой. Во всех без исключения ис-
следованных опухолях обнаружен такой дисбаланс.
По числу гиперметилированных CpG-островков ин-
дивидуальные опухоли могут значительно отличать-
ся. Наряду с общими для нескольких типов опухолей
гиперметилированными участками ДНК обнаруже-
ны и такие, которые гиперметилированы только в од-
ном типе, то есть являются опухолеспецифичными.
Описана значительная гетерогенность ОК по уров-
ню гиперметилирования: из 45 000 CpG-островков,
имеющихся в геноме человека, гиперметилирован-
ными в отдельных опухолях может быть от 0 до 4500
(в среднем 600). Достаточно типичным для ОК яв-
ляется гиперметилирование опухолевых супрессо-
ров и генов систем репарации ДНК (в первую оче-
редь p16INC4A, а также Rb, р53, MLH1). Но даже в тех
случаях, когда гиперметилированные участки не ас-
социированы с генами, вовлеченными в ГН, абер-
рантное метилирование 1–10% CpG-островков в
клетке может приводить к фенотипической гетеро-
генности по ряду признаков. В последние годы отме-
чают значительный прогресс в выяснении природы
и роли механизмов, вовлеченных в гипометилирова-
ние ДНК при онкогенезе. В ОК содержание геном-
ного метилцитозина снижается от 4% в нормальных
тканях до 2–3%, однако это обнаружено не во всех
опухолях. Точные геномные локализации гипомети-
лирования остаются предметом исследований [52].
Хотя большинство публикаций сообщает, что гипо-
метилирование встречается в повторных элементах,
это не дает окончательного ответа на вопрос, на ка-
ком этапе оно возникает и какую роль играет в кан-
церогенезе, ведь имеются отличия между различны-
ми классами повторных элементов. Ряд исследова-
телей полагают, что гипометилирование происходит
на раннем этапе трансформации [53], другие связы-
вают его с более поздними этапами развития опухо-
ли. Гипометилирование повторных элементов мо-
жет способствовать ГН, обеспечивая пластичность
и преимущества роста ОК, и является потенциаль-
ной терапевтической мишенью [52].
Важный Эг механизм, который регулирует струк-
туру хроматина и экспрессию генов — модификации
гистонов. Основными классами энзимов, участвую-
щими в этих реаранжировках, являются ферменты
ремоделирования хроматина и гистоновые модифи-
каторы. Наиболее охарактеризованы такие посттран-
сляционные ковалентные модификации гистонов,
как ацетилирование, метилирование, фосфорилиро-
вание, убиквитинирование, сумоилирование, биоти-
нилирование и ADP-рибозилирование. Хотя взаимо-
действие между различными модификациями гисто-
нов еще не определено, многие из них способствуют
развитию различных форм рака человека («гистоно-
вые онкомодификации») [54]. Например, ацетил-
трансфераза гистонов Tip60 не воздействует прямо
(подобно опухолевым супрессорам или онкогенам),
а облегчает действия других белков в силу того, что
является транскрипционным коактиватором [55, 56].
Было описано ее вовлечение в экспрессию ряда ге-
нов, регулируемых фактором транскрипции NF-ƙB
[57]. Последний активируется многими агонистами
(провоспалительные цитокины, T- и B-клеточные
митогены, продукты жизнедеятельности и структур-
ные компоненты бактерий, вирусные белки, двуспи-
ральные РНК, белки теплового шока и др.), а также
при физических и химических стрессах, включая дей-
ствие ионизирующей радиации и химиотерапевтиче-
ских препаратов [59, 60]. Активированные факторы
семейства NF-ƙB регулируют транскрипцию более
400 генов, вовлеченных в иммунорегуляцию, воспа-
ление, регуляцию пролиферации и апоптоза, рост и
распространение опухолей (в частности и супресс-
сорный ген метастазирования KAI1). Этот же фактор
регулирует химио- и радиорезистентность в различ-
ных ОК. Из приведенного перечня ясно, что вари-
абельность эффектов активации NF-ƙB, опосреду-
емая ацетилтрансферазой Tip60, может приводить
ÎÁÇ ÎÐ
9Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
к фенотипической гетерогенности ОК по широко-
му спектру характеристик [61]. Ацетилирование/де-
ацетилирование модулируют экспрессию генов, во-
влеченных в прогрессию опухоли в процессе селек-
тивного отбора ОК. Например, гипоксия (один из
факторов, вызывающих гетерогенность ОК) инду-
цирует экспрессию и активность гистоновой деаце-
тилазы, которая в свою очередь регулирует экспрес-
сию Е-кадгерина — супрессорного белка, контро-
лирующего сигнальный путь β-катенин/Cdk/pRb.
Потеря экспрессии Е-кадгерина нарушает процес-
сы адгезии, вызывает эпителиальную инвазию, не-
обходимую для первого этапа метастазирования [58].
Еще одним важным регулятором гетерогенности
опухоли являются миРНК, которые играют важную
роль в поддержании целостности генома, в делении
клеток, поддержании и дифференциации стволовых
клеток (в эмбриональный и постнатальный период),
в канцерогенезе, миграции ОК и метастазировании.
Этот список продолжает расти. На ряде объектов ис-
следования показано, что опухоль часто уклоняет-
ся от регуляции, опосредованной миРНК; репрес-
сия миРНК ассоциируется с нарастанием туморо-
генности ОК. Каждая миРНК может регулировать
экспрессию большого числа таргетных генов. И на-
оборот, один ген может быть регулирован многими
миРНК, что может привести к гетерогенности кле-
ток. Поняв уровень регуляции при помощи миРНК,
можно существенно углубить понимание биоло-
гии опухолей, в частности проблемы гетерогенно-
сти ОК. МиРНК могут быть перспективными ми-
шенями противоопухолевой терапии [66].
Учитывая, что эпигенетические механизмы на-
ходятся в центре многих проявлений фенотипиче-
ской вариабельности, представляется вероятным, что
понимание и манипулирование эпигеномом обеща-
ет многое в профилактике и лечении злокачествен-
ных опухолей [3].
Гетерогенность клеток возникает естественно и
неизбежно также из «шумовых» процессов — сто-
хастичности в экспрессии генов, следствием которой
является продукция в генетически идентичных клет-
ках различных уровней конкретных белков в каж-
дый момент. Стохастичность в экспрессии генов
обусловливает существенные вариации фенотипов
в популяции. Большинство исследований этого фе-
номена проводили в популяциях микроорганизмов,
однако в 2006 г. при измерении уровня различных
белков в генетически идентичных клетках человека
отмечены отклонения значений в отдельных клетках
на 15–30% от среднего. «Генетические шумы» запу-
скают ряд полезных физиологических механизмов
регуляции, клеточную дифференцировку, участву-
ют в передаче или блокировании биологических сиг-
налов, координируя экспрессию большого набора
генов благодаря неравномерности уровней синтеза
соответствующих белков, вариабельности продол-
жительности их жизни и распространения в клет-
ке [41, 42]. Идеальной методологией исследования
стохастической экспрессии генов является монито-
рирование продукции, деградации и функциональ-
ного состояния отдельных биомолекул в реальном
времени в живых клетках [43]. Методами матема-
тического (компьютерного) моделирования и экс-
периментальных наблюдений показано значение
генетических «шумов» для гетерогенности/вариа-
бельности фенотипов. Последняя определяет вы-
сокие эволюционные потенции популяции, высо-
кий уровень приспособления к переменам условий
среды (3-й тип популяций по В. Гранту) [70], что так
характерно для популяции ОК.
Для возможно полного анализа молекулярных
событий, характеризующих явление гетерогенности
ОК, упомянем также следующие. Описаны много-
численные пути генерирования ошибочных белков,
которые не вовлечены в процессы пролиферации и
апоптоза клеток, однако являются важными для на-
рушения «социального поведения» ОК и их селек-
тивного преимущества перед нормальными клетка-
ми. На уровне трансляции ошибки могут возникать
из-за неправильного включения аминокислоты,
пробуксовки (slippage) машины трансляции или от-
сутствия модификации тРНК, приводящего к ошиб-
ке чтения мРНК. Такие ошибки встречаются 1 раз
на каждые 1000–10 000 транслированных кодонов
и относятся к гетерогенным характеристикам ОК
[40]. При опухолевой прогрессии возможно усиле-
ние гетерогенности ОК вследствие посттрансляци-
онных нарушений (процессинга предшественников,
презентации и локализации) белков, значимых для
сохранения и умножения опухолевой популяции.
Примером может служить давно описанное, наблю-
даемое с разной частотой в разных ОК, снижение
экспрессии на клеточной мембране антигенов глав-
ного комплекса гистосовместимости I класса, след-
ствием чего является «невидимость» таких ОК для
распознавания эффекторами специфического кле-
точного иммунитета [69]. Приспособление опухолей
к особенностям обмена веществ в макроорганизме
может достигаться репрограммированием метабо-
лических путей ОК. Экспрессия некоторых генов,
которые контролируют ключевые метаболические
пути (гликолиз, липогенез и синтез нуклеотидов)
радикально изменяется на различных стадиях про-
грессии опухоли. Сегодня особое значение придают
3 группам генов: GLUT1, G6PD, TKTL1 и PGI/AMF
(гликолиз); ACLY, ACC1 и FAS (липогенез); RRM2,
p53R2 и TYMS (нуклеотидный синтез), — измене-
ние которых также может вносить важный вклад в
рост гетерогенности популяции ОК [62].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, фенотип клеток (в том числе и
ОК) в конечном счете определяется сочетанием ге-
нетической программы, воздействия внешней сре-
ды и случайными изменениями [3]. Популяции ОК
обладают генетической, эпигенетической и фено-
типической гетерогенностью, качественные и ко-
ÎÁÇÎÐ
10 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
личественные параметры которой могут динамич-
но изменяться в течение неопластического процес-
са, обеспечивая более агрессивное, метастатическое
поведение опухоли. Гетерогенность является прин-
ципиально важным элементом в прогрессии опухо-
ли, ее резистентности к «враждебному окружению»
и разнообразным противоопухолевым воздействи-
ям (химиотерапии, лучевой терапии, иммунотера-
пии) [63–65], ибо она придает популяции ОК мно-
гообразие, устойчивость, возможность селекции.
Гетерогенность опухоли — это активное дина-
мичное состояние, поддерживаемое как клеточны-
ми, так и неклеточными факторами. Новые вариан-
ты клеток, взаимодействуя между собой, помогают
опухоли противостоять деструктивным влияниям.
Как любое сообщество, опухоль не просто сумма
слагающих ее субпопуляций, это взаимодейству-
ющая экосистема, каждая характеристика которой
может влиять на другую. Биологические характери-
стики «ранней» преинвазивной опухоли не анало-
гичны таковым той же опухоли, когда она достиг-
ла стадии диссеминации. Гетерогенность опухоли
имеет много уровней и молекулярных механизмов
(еще не до конца раскрытых). Все они вместе обе-
спечивают выживание и распространение (диссе-
минацию, колонизацию, метастазирование) попу-
ляции ОК. Каждая ОК в организме больного уни-
кальна по потенциальной возможности претерпеть
различные изменения, и одна ОК, избежавшая дей-
ствия терапии, может потенциально вызвать про-
грессирование болезни.
Проблема клональной гетерогенности остает-
ся еще плохо изученной. Нужны новые подходы
(включая математическое моделирование) для ха-
рактеристики клональной гетерогенности различ-
ных типов и субтипов опухолей на разных стадиях
их развития, а также в условиях различных лечеб-
ных воздействий. Тем не менее наши знания о ге-
терогенности ОК уже сегодня находят реализацию
в диагностике и лечении онкологических больных.
Например, на основе установления высокой гете-
рогенности по экспрессии HER2/neu клеток рака
желудка и гастроэзофагеального рака разработаны
принципы HER2-тестирования этих опухолей, от-
личающиеся от таких при раке молочной железы.
Реализация этих принципов позволяет существен-
но повысить качество диагностики и выбирать оп-
тимальную индивидуализированную тактику лече-
ния пациентов с использованием таргетных (анти-
HER2/neu) препаратов [73]. Другим примером могут
явиться разрабатываемые с учетом гетерогенности
ОК и асинхронности их гибели при лечебных воз-
действиях рекомендации по оптимизации режимов
исследования апоптоза ОК для оценки эффектив-
ности противоопухолевой терапии [74], в частно-
сти, больных раком молочной железы [75] или ме-
тастатическим раком почки [76].
Большинство данных о гетерогенности получе-
ны в результате исследований опухолей, клетки ко-
торых прошли отбор в условиях организма. Однако
последние исследованя на уровне отдельной клет-
ки показали, что в культуре клеток млекопитающих
уже после нескольких делений появляется широкий
спектр вариабельности в локальной плотности мо-
нослоя, в межклеточных контактах, относительной
локализации и количестве свободного пространства
на клетку, в форме и/или поляризации клеток, а так-
же их подвижности. В сочетании эти параметры со-
ставляют популяционный контекст отдельной клет-
ки, к которому каждая из них адаптирует свою фи-
зиологию. Такая адаптация может осуществляться
на уровне транскрипции генов, трансляции отдель-
ных белков, регуляции клеточного цикла, активно-
сти пролиферации, чувствительности к апоптозу,
метаболических особенностей. Перечисленные ха-
рактеристики определяют как поведение индивиду-
альной клетки в популяции, так и ее влияние на фор-
мообразование популяционного контекста. Эти ком-
плексные и нелинейные механизмы обратной связи
на многих уровнях клеточной организации опреде-
ляют фенотипические свойства отдельной клетки в
популяции, даже когда клетки не дифференцируют-
ся [25]. Все сказанное ставит проблему клеточной
изменчивости и фенотипической гетерогенности не
только в центр сегодняшней фундаментальной онко-
логии, но и современной биологии клетки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Shipitsin M, Campbell LL, Argani PS, et al. Molecular
definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell 2007; 11
(3): 259–73.
2. Heppner GH. Tumor heterogeneity. Cancer Res. 1984; 44
(6): 2259–65.
3. Visvader JE. Cells of origin in cancer. Nature 2011; 469
(7330): 314–22.
4. Inda M, Bonavia R, Mukasa A, et al. Tumor heterogeneity is
an active process maintained by a mutant EGFR-induced cytokine
circuit in glioblastoma Genes and dev. 2010; 24 (16): 1731–40.
5. Axelson H, Fredlund E, Ovenberger M, et al. Hypoxia-
induced dedifferentiation of tumor cells – a mechanism behind
heterogeneity and aggressiveness of solid tumors. Semin Cell Dev
Biol 2005; 16 (4–5): 554–63.
6. Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, Maley CC. Cancer as an
evolutionary and ecological process. Nat. Rev. Cancer 2006; 6
(12): 924–35.
7. Pietras A. Cancer stem cells in tumor heterogeneity. Adv.
Cancer Res. 2011; 112: 255–81.
8. Sanz-Moreno V, Gadea G, Ahn J, et al. Rac activation and
inactivation control plasticity of tumor cell movement. Cell 2008;
135 (3): 510–23.
9. Marusyka A, Polak K. Tumor heterogeneity: causes and
consequences. Biochim Biophys.Acta 2010; 1805 (1): 105–17.
10. Ruijter ET, van de Kaa JA, Schalken FM, et al. Histological
grade heterogeneity in multifocal prostate cancer. Biological and
clinical implications. J.Pathology 1996, 180 (3): 295–99.
11. Aihara M, Wheeler TM, Ohori M. Heterogeneity of prostate
cancer in radical prostatectomy specimens. Urology 1994, 43 (1):
60–66.
12. Macintosh CA, Stower M, Reid N, Maitland NJ. Precise
microdissection of human prostate cancers reveals genotypic
heterogeneity. Cancer Res. 1998; 58 (1): 23–8.
13. Alvarado C, Beitel LK, Sirkar K, et al. Somatic mosaicism
and cancer: a micro-genetic examination into the role of the
ÎÁÇ ÎÐ
11Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
androgen receptor gene in prostate cancer. Cancer Res. 2005; 65
(18): 8514–18.
14. Kuukasjarvi T, Karhu R, Tenner M, et al. Genetic
heterogeneity and clonal evolution underlying development of
asynchronous metastasis in human breast cancer. Cancer 1997;
57 (8): 1597–1604.
15. Cheng L, Bostwick DG, Li G, et al. Allelic imbalance in
the clonal evolution of prostate carcinoma. Cancer 1999; 85 (9):
2017–2022.
16. Shah SP, Morin RD, Khattra J, et al. Mutational evolution
in a lobular breast tumour profiled at single nucleotide resolution.
Nature 2009; 461 (7265): 809–13.
17. Weinberg R.A. Coevolution in the tumor microenvironment.
Nature Genetics 2008; 40 (5): 494–5.
18. Parmigiani G, Boca S, Lin J, et al. Design and analysis
issues in genome-wide `somatic mutation studies of cancer.
Genomics 2009; 93 (1): 17–21.
19. Weigelt B, Glas AM, Lodewyk FA, et al. Gene expression
profiles of primary breast tumors maintained in distant metastases.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100 (26): 15901–5.
20. Campbell LL, Polyak K. Breast tumor heterogeneity. Cell
Cycle 2007; 6 (19): 2332–8.
21. Tisty TD, Coussens LM. Tumor stroma and regulation of
cancer development. Annu. Rev. Pathol. 2006; 1: 119–50.
22. Polyak K, Weinberg RA. Transitions between epithelial and
mesenchymal states: acquisition of malignant and stem cell traits.
Nature Rev. Cancer 2009; 9 (4): 265–73.
23. Voulgari A, Pintzas A. Epithelial-mesenchymal transition in
cancer metastasis: mechanisms, markers and strategies to overcome
drug resistance in the clinic. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer
2009; 1796 (2): 75–90.
24. Iwatsuki M, Mimori K, Yokobori T, et al. Epithelial-
mesenchymal transition in cancer development and its clinical
significance. Cancer Sci. 2010; 101 (2): 293–99.
25. Snijder B, Pelkmans L. Origins of regulated cell-to-cell
variability Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2011; 12 (2): 119–25.
26. Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. Genetic instability
in colorectal cancers. Nature 1997; 386 (6625): 623–27.
27. Fishel R, Lescoe MK, Rao MRS, et al. The human
mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary
nonpolyposis colon cancer. Cell 1993; 75 (5): 1027–38.
28. Leach FS, Nicolaides NC, Paoadopoulos N, et al. Mutations
of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer.
Cell 1993; 75 (6): 1215–25.
29. Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al. Inherited
variants of MYH associated with somatic G:C-T:A mutations in
colorectal tumors. Nature Genet. 2002; 30 (2): 227–32.
30. Negrini S, Gorgoulis VG, Halazonetis TD. Genomic
instability- an evolving hallmark of cancer. Nature Rev. Mol. Cell
Biol. 2010; 11 (3): 220–8.
31. Kinzler KW, Vogelstein B. Gatekeepers and caretakers.
Nature 1997; 386 (6627): 761–3.
32. Campisi J. Aging tumor suppression and cancer. Mechanisms
of ageing and development 2005; 26 (1): 51–8.
33. van Heemst D, den Reijer PM, Westendorp RGJ. On the
role of caretakers and gatekeepers. Europ. J. Cancer 2007; 43
(15): 2144–52.
34. Loeb LA. Human cancers express mutator phenotypes:
origin, consequences and targeting. Nature Rev. Cancer 2011; 11
(6): 450–7.
35. Wood LD, Parsons DW, Jones S, et al. The genomic
landscapes of human breast and colorectal cancers. Science 2007;
318 (5853): 1108–13.
36. Jones S, Zhang X, Parsons DW, et al. Core signaling
pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic
analyses. Science 2008; 321 (5897): 1801–06.
37. Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An integrated
genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science
2008; 321 (5897): 1807–12.
38. Ding D, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatic mutations
affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature 2008; 455
(7216): 1069–75.
39. Galvan A, Ioannidis JPA, Dragani TA. Beyond genome-
wide association studies: genetic heterogeneity and individual
predisposition to cancer. Trends Genet. 2010; 26 (3): 132–41.
40. Bregeon D, Doetsch PW. Transcriptional mutagenesis:
causes and involvement in tumour development. Nature Rev.
Cancer 2011; 11 (3): 218–27.
41. Eldar A, Elowitz MB. Functional roles for noise in genetic
circuits. Nature 2010; 467 (7312): 167–73.
42. Quaranta V, Garbett SP. Not all noise is waste. Nature
Methods 2010; 7 (4): 269–72.
43. Raj A, van Oudenaarden A. Single-molecule approaches to
stochastic gene expression. Annu. Rev. Biophys. 2009; 38: 255–70.
44. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular biology of
the cell. 2008; 5th edition, Garland Science, p.1209.
45. Berger SI, Kouzarides T, Shiekhattar R, et al. An operational
definition of epigenetics. Genes Dev. 2009; 23 (7): 781–83.
46. Ptashne M. On the use of the word «epigenetic». Curr. Biol
2007; 17 (7): R233–R236.
47. Sharma S, Kelly TK, Jones PA. Epigenetics in cancer.
Carcinogenesis 2010; 31 (1): 27–36.
48. Pogribny IP. Epigenetic events in tumorigenesis: putting the
pieces together. Exp.Oncology 2010; 32 (3): 132–36.
49. Murra R. Interplay between different epigenetic modifications
and mechanisms. Adv. Genet. 2010; 70: 101–41.
50. Kulis M, Esteller M. DNA methylation and cancer. Adv.
Genet. 2010; 70: 27–56.
51. Jones PA, Liang G. Rethinking how DNA methylation
patterns are maintained. Nat.Rev.Genet. 2009; 10 (11): 805–11.
52. Wild L, Flanagan JM. Genome-wide hypomethylation in
cancer may be a passive consequence of transformation. Biochim.
Biophys Acta Rev.Cancer 2010; 1806 (1): 50–57.
53. Feinberg AP, Ohisson R, Henikoff S. The epigenetic
progenitor origin of human cancer. Nature Rev.Genet 2006; 7
(1): 21–33.
54. Fullgrabe J, Kavanagh E, Joseph B. Histone onco-
modifications. Oncogene 2011; 30 (31): 3391–403.
55. Avvakumov N, Cote J. The MYST family of histone
acetyltransferases and their intimate links to cancer. Oncogene
2007; 26 (37): 5395–407.
56. Murra R. Interplay between different epigenetic modifications
and mechanisms. Adv Genetics 2010; 70: 101–41.
57. Kim JH, Kim B, Cai L, et al. Transcriptional regulation of
a metastasis suppressor gene by Tip60 and beta-catenin complexes.
Nature 2005; 434 (7035): 921–26.
58. Glozak MA, Seto E. Histone deacetilases and cancer.
Oncogene 2007; 26 (37): 5420–32.
59. Maeda S, Omata M. Inflammation and cancer: role of
nuclear factor-kappa B activation. Cancer Sci. 2008; 99 (5): 836–42.
60. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Targeting
inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-
term friend, long-term foe. Clin. Cancer Res. 2009; 15 (2): 425–30.
61. Lia F, Sethi G. Targeting transcription factor NF-ƙB to
overcome chemoresistance and radioresistance in cancer therapy.
Biochim.Biophys. Acta Rev. Cancer 2010; 1805 (2): 167–80.
62. Furata E, Okuda H, Kobayashi A, et al. Metabolic genes in
cancer: their roles in tumor progression and clinical implications.
Biochim. Biophys. Acta Rev.Cancer 2010; 1805 (2): 141–52.
63. Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An integrated
genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science
2008; 321 (5897): 1807–12.
64. Wood LD, Parsons DW, Jones S, et al. The genomic
landscapes of human breast and colorectal cancers. Science 2007;
318 (5853): 1108–13.
65. Wiedemeyer R, Brennan C, Heffernan TP, et al. Feedback
circuit among INK4 tumor suppressors constrains human
glioblastoma development. Cancer Cell 2008; 13 (4): 355–64.
ÎÁÇÎÐ
12 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
66. Ryan BM, Robles AI, Harris CC. Genetic variation in
microRNA networks: the implications for cancer research. Nature
Rev.Cancer 2010; 10 (6): 389–02.
67. Бережная НМ. Роль клеток системы иммунитета в ми-
кроокружении опухоли. Онкология 2009; 11 (1,2): 6–17, 86–
93. New York: Raven Press.
68. Elowitz MB, Levine AJ, Siggia ED, Swain PS. Stochastic
gene expression in a single cell. Science 2002; 297: 1129–31.
69. Schreiber H. Tumor immunology. In: Fundamental
Immunology. 3-d Ed / W.E.Paul, ed. New York: Raven Press
Ltd, 1993: 1143–78.
70. Грант В. Эволюция организмов.М: Мир, 1980. 408 с.
71. Дейчман ГИ. Естественный отбор и ранние изменения
фенотипа опухолевых клеток in vivo: приобретение механизмов
защиты. Биохимия 2000; (65): 92–111.
72. Shen H, Kauvar L,Tew KD. Importance of glutathion and
associated enzymes in drug response. Oncol Res 1997; 9: 295–302
73. van Cutsem E, Kang Y, Chung H, et al. Efficacy results from
the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard
chemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factor
receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer (GC). J Clin
Oncol 2009; 27: Abstr 4509.
74. Фильченков АА. Визуализация и оценка апоптоза,
вызванного противоопухолевой терапией:клинические
перспективы. Онкология 2011; 13 (4 (50)): 266–77.
75. Symmans WF, Volm MD, Shapiro RL, et al. Paclitaxel-in-
duced apoptosis and mitotic arrest assessed by serial fine-needle
aspiration: implications for early prediction of breast cancer re-
sponse to neoadjuvant treatment. Clin Cancer Res 2000; 6: 4610-7.
76. Katani I, Avril NE, Bomanji J, et al. Sequential FDG-PET/
CT as a biomarker of response to sunitinib in metastatic clear cell
renal cancer. Clin Cancer Res 2011; 17: 6021-8.
TUMOR HETEROGENEITY — DYNAMICAL
STATE
V.F. Chekhun, S.D. Sherban, Z.D. Savtsova
Summary. The paper presents the results of the analysis
of literary data on the tumor heterogeneity. Phenotypic,
genetic and epigenetic mechanisms of heterogeneity are
considered. Its importance for the biology of populations
of tumor cells and the sensitivity of tumors to therapeutic
treatment are discussed.
Key Words: primary tumor, metastasis,
heterogeneity, malignant phenotype, genetic
instability, epigenetic factors.
Адрес для переписки:
Чехун В.Ф.
03022, Киев, ул.Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии
им.Р.Е.Кавецкого НАН Украины
|