Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів
Aim. To develop the efficient method for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones as promising scaffolds in design of bioactive compounds.Results and discussion. It has been shown that condensation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,...
Збережено в:
| Опубліковано в: | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
|---|---|
| Дата: | 2019 |
| Том: | 17 |
| Випуск: | 1(65) |
| Сторінки: | 13-19 |
| ISSN: | 2518-1548 |
| Автори та афіліації: |
|
| Автори: | , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Англійська |
| Опубліковано: |
National University of Pharmacy
2019
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.961 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| Завантажити файл: |
|
Репозитарії
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry| _version_ | 1874455046445334528 |
|---|---|
| author | Melnykov, S. V. Tkachuk, V. M. Grozav, A. M. Gillaizeau, I. Sukach, V. A. |
| author_facet | Melnykov, S. V. Tkachuk, V. M. Grozav, A. M. Gillaizeau, I. Sukach, V. A. |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "S. V. Melnykov",
"institution": "\"Інститут органічної хімії НАН України\"",
"orcid": ""
},
{
"author": "V. M. Tkachuk",
"institution": "\"Інститут органічної хімії НАН України\"",
"orcid": ""
},
{
"author": "A. M. Grozav",
"institution": "\"Інститут органічної хімії НАН України\"",
"orcid": ""
},
{
"author": "I. Gillaizeau",
"institution": "\"Інститут органічної та аналітичної хімії, Університет Орлеана\"",
"orcid": ""
},
{
"author": "V. A. Sukach",
"institution": "\"Інститут органічної хімії НАН України\"; \"Інститут органічної та аналітичної хімії Університет Орлеана\"",
"orcid": ""
}
] |
| author_sort | Melnykov, S. V. |
| baseUrl_str | https://ophcj.nuph.edu.ua/oai |
| collection | OJS |
| container_end_page | 19 |
| container_issue | 1(65) |
| container_start_page | 13 |
| container_title | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| container_volume | 17 |
| datestamp_date | 2026-08-24T19:19:54Z |
| description | Aim. To develop the efficient method for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones as promising scaffolds in design of bioactive compounds.Results and discussion. It has been shown that condensation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran is a convenient synthetic approach to 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters converted to 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones by the intramolecular Friedel-Crafts reaction.Experimental part. By the interaction of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuranin acetic acid at 70 оC 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters were obtained and subsequently cyclized into 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones upon treatment with boron tribromide in dichloromethane at room temperature. The structures of the compounds synthesized were confirmed by LCMS, IR and NMR (1H, 13C, 19F) spectroscopic methods.Conclusions. An efficient two step protocol for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones has been developed. It includes transformation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters into the corresponding 3-(1H-pyrrol-1-yl) derivatives and their further intramolecular cyclization. |
| doi_str_mv | 10.24959/ophcj.19.961 |
| first_indexed | 2025-07-17T13:00:07Z |
| format | Article |
| fulltext |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2019. – Т. 17, вип. 1 (65)
13
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
УДК 547.466 + 547.745 + 547.754 https://doi.org/10.24959/ophcj.19.961
С. В. Мельников1, В. М. Ткачук1, А. М. Грозав1, І. Жілазо2, В. А. Сукач1,2
1 Інститут органічної хімії НАН України
02660, м. Київ, вул. Мурманська, 5. E-mail: melnykov8515@gmail.com
2 Інститут органічної та аналітичної хімії, Університет Орлеана, Франція
Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-
1Н-піролізин-1-онів
Мета роботи – розробка ефективного методу синтезу 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-
1-онів як перспективних скафолдів для дизайну біоактивних сполук.
Результати та їх обговорення. Показано, що конденсація метилових естерів 3-аміно-3-арил-4,4,4-
трифторобутанової кислоти з 2,5-диметокситетрагідрофураном є зручним синтетичним підходом до синтезу
метилових естерів 4,4,4-трифторо-3-арил-3-(1Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти, які за схемою внутрішньо-
молекулярної реакції Фріделя-Крафтса перетворені на 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они.
Експериментальна частина. Взаємодією метилових естерів 3-аміно-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової
кислоти із 2,5-диметокситетрагідрофураном в оцтовій кислоті при 70 оС отримані метилові естери 4,4,4-трифторо-
3-арил-3-(1Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти, які при дії броміду бору в дихлорометані при кімнатній темпе-
ратурі циклізуються в 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они. Структура всіх синтезова-
них сполук доведена методами хроматомас-спектрометрії та ІЧ-, ЯМР (1Н, 13С, 19F)спектроскопії.
Висновки. Розроблено ефективний двостадійний варіант синтезу 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-
піролізин-1-онів, який включає перетворення метилових естерів 3-аміно-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової
кислоти на відповідні 3-(1Н-пірол-1-іл)похідні та їх подальшу селективну внутрішньомолекулярну цикліза-
цію в присутності надлишку броміду бору.
Ключові слова: естери 3-аміно-3-арил-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової кислоти; 2,5-диметокситетрагідрофуран;
3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они; бромід бору; циклоконденсація
S. V. Melnykov, V. M. Tkachuk, A. M. Grozav, I. Gillaizeau, V. A. Sukach
The synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones
Aim. To develop the efficient method for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-
1-ones as promising scaffolds in design of bioactive compounds.
Results and discussion. It has been shown that condensation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic
acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran is a convenient synthetic approach to 4,4,4-trifluoro-3-aryl-
3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters converted to 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrroli-
zin-1-ones by the intramolecular Friedel-Crafts reaction.
Experimental part. By the interaction of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with
2,5-dimethoxytetrahydrofuranin acetic acid at 70 оС 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid
methyl esters were obtained and subsequently cyclized into 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-
1-ones upon treatment with boron tribromide in dichloromethane at room temperature. The structures of the com-
pounds synthesized were confirmed by LCMS, IR and NMR (1H, 13C, 19F) spectroscopic methods.
Conclusions. An efficient two step protocol for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-
pyrrolizin-1-ones has been developed. It includes transformation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid
methyl esters into the corresponding 3-(1H-pyrrol-1-yl) derivatives and their further intramolecular cyclization.
Key words: 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid esters; 2,5-dimethoxytetrahydrofuran; 3-aryl-3-trif-
luoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones; boron tribromide; cyclocondensation
С. В. Мельников, В. Н. Ткачук, А. Н. Грозав, И. Жилазо, В. А. Сукач
Синтез 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов
Цель работы – разработка эффективного метода синтеза 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-
пирролизин-1-онов как перспективных скаффолдов для дизайна биоактивных веществ.
Результаты и их обсуждение. Показано, что конденсация метиловых эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-
трифторбутановой кислоты с 2,5-диметокситетрагидрофураном является удобным синтетическим подхо-
дом к метиловым эфирам 4,4,4-трифтор-3-арил-3-(1Н-пиррол-1-ил)бутановой кислоты, которые по схеме
внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса превращены в 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-
пирролизин-1-оны.
Экспериментальная часть. Взаимодействием метиловых эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой
кислоты с 2,5-диметокситетрагидрофураном в уксусной кислоте при 70 оС получены метиловые эфиры
4,4,4-трифтор-3-арил-3-(1Н-пиррол-1-ил)бутановой кислоты, которые при действии бромида бора в дихлор-
метане при комнатной температуре циклизуются в 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-
1-оны. Структура всех синтезированных соединений доказана методами хроматомасс-спектрометрии и
ИК-, ЯМР (1Н, 13С, 19F)спектроскопии.
Выводы. Разработан эффективный двустадийный вариант синтеза 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-
1Н-пирролизин-1-онов, который включает превращение эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой
кислоты в соответствующие 3-(1Н-пиррол-1-ил)производные и их дальнейшую селективную внутримоле-
кулярную циклизацию в присутствии избытка бромида бора.
Ключевые слова: эфиры 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты; 2,5-диметокситетраги-
дрофуран; 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны; бромид бора; циклоконденсация
Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2019. – Vol. 17, Iss. 1 (65)
14
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
Піролізин (піроло[1,2-а]пірол) є базовою струк-
турною платформою значної кількості природних
та синтетичних біоактивних сполук. Він входить
до складу понад 600 алкалоїдів [1], а також є клю-
човим фрагментом синтетичних речовин з вира-
женою протипухлинною [2-5], протизапальною
[6-8], аналгетичною [9], протидіабетичною [10]
та психостимулюючою [11] дією. Серед найважли-
віших функціональних похідних цього типу спо-
лук, в першу чергу, варто відзначити виділені з
мікроорганізмів протипухлинні антибіотики кла-
заміцин А (І), клазаміцин В (ІІ) [12], а також син-
тетичні нестероїдні протизапальні засоби ліко-
фенон (ІІІ) та кеторолан (ІV) [7] (схема 1).
Відомо, що фторовані гетероциклічні сполуки
характеризуються високою фармакологічною ак-
тивністю і є важливими субстанціями для ство-
рення багатьох лікарських препаратів [13]. У кон-
тексті їх дизайну на особливу увагу заслуговує вве-
дення трифторометильної групи в α-положення
до атома азоту гетероциклу, що суттєво може по-
значитись на їх сорбції і транспортуванні всере-
дині біологічних систем [14-17]. При цьому варто
відзначити, що інформація, яка стосується CF3-вміс-
них піролізинів, обмежена всього-на-всього дво-
ма публікаціями [18, 19].
Загалом, типові методи синтезу піролізинових
сполук базуються на внутрішньомолекулярній цик-
лізації N-1-функціоналізованих [20-24] або C-2-
функціоналізованих [25-29] піролів. У ключі пер-
шого підходу автори [20] використали реакцію
Клауссона-Кааса [30, 31] естерів β-арил-β-аміно-
карбонових кислот для одержання β-арил-β-піро-
лоліпропіонатів, які в подальшому були перетво-
рені на 3-арилпіролізин-1-они. Нами з’ясовано,
що такий варіант виявився продуктивним і у ви-
падку метилових естерів β-аміно-β-арил-β-три-
фторометилкарбонових кислот 2a-е, які були отри-
мані з відповідних їм амінокислот 1a-е [32].
Встановлено, що естери 2a-е, незважаючи на
знижену нуклеофільність аміногрупи, викликану
акцепторним впливом CF3-групи, взаємодіють із
2,5-диметокситетрагідрофураном 3 в оцтовій кис-
лоті при 70 оС з утворенням метилових естерів
β-(N-піроліл)карбонових кислот 4a-е із вихода-
ми 75-89 % (схема 2).
Склад синтезованих N-функціональнозаміще-
них піролів 4a-е узгоджується з результатами еле-
ментного аналізу та мас-спектрів (табл. 1), а струк-
тура доведена спектральними методами. Серед
них показовими є спектри ЯМР 1H, які містять син-
глети протонів метиленової групи при 3,47-3,52 м.ч.
та два мультиплети протонів пірольного циклу
відповідно при 6,13-6,29 та 6,75-6,86 м.ч.
Раніше автори праці [33] показали можливість
м’якого циклоацилювання естерною групою по-
ложення 2 піролу при використанні броміду бору
як каталізатора реакції Фріделя-Крафтса. Такий
підхід виявився ефективним і для процесу внут-
рішньомолекулярної циклізації стерично утруд-
нених піролів 4a-е. Показано, що останні під дією
надлишку броміду бору в розчині дихлорометану
при кімнатній температурі легко перетворюють-
ся на 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-пі-
ролізин 5a-d із виходами 83-92 %. У випадку пі-
ролізину 5е, який містить у положенні 3 меток-
сифенільний замісник, в умовах реакції під дією
ВВr3 відбувається його диметилювання, що при-
водить до генерування 4-гідроксифенільного за-
місника і утворення піролізину 5f (схема 3).
Піролізини 5a-d – в’язкі олієподібні речовини,
а 5f – кристалічна сполука (табл. 1), в ЯМР 1Н спект-
рах яких наявні дві пари дублетів AB-cистеми діа-
стереотопних метиленових протонів у діапазонах
3,21-3,28 та 3,69-3,75 м.ч. (табл. 2). Анелювання
піролідинового циклу до базового пірольного
ядра доказово підтверджується спектрами ЯМР
13С із характерними синглетами атомів С-2 при
Схема 1
Схема 2
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2019. – Т. 17, вип. 1 (65)
15
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
Таблиця 1
Виходи, температури плавлення, мас-спектри та результати
елементного аналізу сполук 2b-е, 4а-е, 5a-d,f
Сполука Вихід, % Т. пл., оС [M+1]+
Знайдено, %
Формула
Розраховано, %
C H N C H N
2а 83 олія 248 53,62 4,71 5,73 C11H12F3NO2 53,44 4,89 5,67
2b 73 42 326 40,37 3,27 4,16 C11H11BrF3NO2 40,51 3,40 4,30
2c 75 31 262 55,05 5,54 5,33 C12H14F3NO2 55,17 5,40 5,36
2d 80 олія 316 45,93 3,48 4,22 C12H11F6NO2 45,72 3,52 4,44
2е 69 олія 278 51,78 5,15 4,94 C12H14F3NO3 51,99 5,09 5,05
4a 87 олія 298 60,75 4,66 4,53 C15H14F3NO2 60,60 4,75 4,71
4b 82 олія 376 47,98 3,39 3,83 C15H13BrF3NO2 47,89 3,48 3,72
4c 83 олія 312 61,58 5,09 4,71 C16H16F3NO2 61,73 5,18 4,50
4d 75 олія 366 52,85 3,70 3,78 C16H13F6NO2 52,61 3,59 3,83
4е 89 олія 328 58,93 4,85 4,42 C16H16F3NO3 58,71 4,93 4,28
5a 83 олія 266 63,23 3,73 5,25 C14H10F3NO 63,40 3,80 5,28
5b 88 олія 344 48,99 2,52 4,14 C14H9BrF3NO 48,86 2,64 4,07
5c 92 олія 280 64,68 4,23 5,06 C15H12F3NO 64,51 4,33 5,02
5d 87 олія 334 54,19 2,66 4,38 C15H9F6NO 54,07 2,72 4,20
5f 77 128-129 282 59,61 3,60 4,87 C14H10F3NO2 59,79 3,58 4,98
Схема 3
Таблиця 2
Дані спектрів ІЧ та ЯМР 1Н сполук 2b-е, 4а-е, 5a-d,f
Сполука ІЧ-спектр,
ν, см-1, С=О ЯМР1Нспектр, δ, м.ч. ( J, Гц)
1 2 3
2a 1734 2,37 с (2H, NH2), 3,00 д (1H,CHА, J = 15,7), 3.27 д (1H, CHB, J = 15,7), 3,60 с (3H, CH3),
7,30-7,46 (3Hаром), 7,62 д (2Hаром, J = 7,5)
2b 1733 2,31 с (2H, NH2), 2,92 д (1H, CH2, J= 15,8), 3,20 д (1H, CH2, J =15,8), 3,57 c (3H, CH3),
7,41-7,54м (4Hаром)
2c 1735 2,33 ш.с (5H, CH3+NH2), 2,94 д (1H, CH2, J = 15,8), 3.22 д (1H, CH2, J = 15,8), 3,56 с (3H, CH3),
7.18 д (2Hаром, J = 8,4), 7.46 д (2Hаром, J = 8,4)
2d 1738 2,30 с (2H, NH2), 2,92 д (1H,CH2, J = 15,8), 3,20 д (1H, CH2, J = 15,8), 3,78 с (3H, OCH3),
6,88 д (2Hаром, J = 8,4), 7,48 д (2Hаром, J = 8,4)
2e 1736 2,36 c (2H, NH2), 3,01 д (1H, CH2, J = 15,9), 3,29 д (1H, CH2, J = 15,9), 3,60 с (3H, OCH3),
3,76 с (3H, OCH3), 7,66 д (2Hаром, J = 8,2), 7,76 д (2Hаром, J = 8,2)
4a 1740 3,53 с (2H, CH2), 3,56-3,60 м (3H, CH3), 6,24-6,29 м (2Hпірол), 6,83-6.86 м (2Hпірол),
7,33-7,37 м (2Hаром), 7,41-7,50 м (3Hаром)
Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2019. – Vol. 17, Iss. 1 (65)
16
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
51,34-51,72 м.ч., С-1 при 184,69-185,16 м.ч., а та-
кож квартетами атомів С-3 при 67,51-68,11 м.ч.
із КССВ 27-30 Гц за рахунок розщеплення на ато-
мах фтору групи CF3 (табл. 3).
Наявність у структурі синтезованих сполук пі-
ролідонового ядра із синтетично привабливим
метиленкарбонільним фрагментом створює спри-
ятливі умови для їх спрямованої модифікації різно-
манітними біофорними ациклічними та гетеро-
циклічними угрупованнями, що буде предметом
подальшого дослідження.
Експериментальна хімічна частина
ІЧ-спектри сполук у таблетках або в пластинах
KBr записані на приладі Bruker Vertes 70. Спектри
ЯМР 1Н одержані на спектрометрі Varian VXR-400
(399,97 МГц) в імпульсному Фур’є-режимі у розчинах
CDCl3, спектри 13С отримані на спектрометрі Varian
VXR-400 (125,74 МГц) в імпульсному Фур’є-режимі
у розчинах CDCl3, внутрішній стандарт ТМС. Хрома-
томас-спектри одержані на приладі Agilent LC/MSD SL;
колонка Zorbax SB-C18, 4,6 × 15 мм, 1,8 мкм (PN 82(c)
75-932); розчинник ДМСО, іонізація електророзпи-
ленням при атмосферному тиску. Елементний аналіз
здійснений на приладі PerkinElmer CHN Analyzer серії
2400 в аналітичній лабораторії Інституту органічної
хімії НАН України. Температури плавлення визначені
на столику Кофлера і невідкореговані.
Метил 3-аміно-3-арил-4,4,4-трифторобута-
ноати 2a-е. До розчину 3 ммоль амінокислоти
1a-е в 10 мл сухого метанолу додавали при пере-
мішуванні по краплях при 0 оС 0,90 г (7,5 ммоль)
тіонілхлориду і перемішували впродовж 4 год при
50 оС. Реакційну суміш упарювали, до залишку до-
давали 15 мл води, промивали 5 мл дихлороме-
тану, нетралізували водним 1М розчином NaHCO3,
екстрагували дихлорометаном (2 × 10 мл). Орга-
нічний шар сушили над безводним Na2SO4 та упа-
рювали.
Метил 3-арил-4,4,4-трифторо-3-(1Н-пірол-
1-іл)бутаноати 4а-е. До розчину 2,5 ммоль есте-
ру 2а-е в 10 мл оцтової кислоти додавали 0,33 г
(2,5 ммоль) 2,5-диметокситетрагідрофурану та
перемішували впродовж 6 год при 70 оС. Реакцій-
ну суміш упарювали, до залишку додавали 15 мл
водного 1М розчину NaHCO3 та екстрагували ди-
хлорометаном (3 × 10 мл). Органічний шар про-
мивали водою (2 × 10 мл), сушили над безводним
Na2SO4 і випарювали.
3-Арил-3-(трифторометил)-2,3-дигідро-1Н-
піролізин-1-они 5а-d,f. До розчину 2,76 г (11 ммоль)
BBr3 в 10 мл сухого дихлорометану при 0 оС дода-
вали при перемішуванні розчин 2 ммоль сполу-
ки 4а-е в 5 мл сухого дихлорометану. Реакційну
суміш перемішували впродовж 6 год при 20 оС,
виливали на 10 г льоду, органічний шар проми-
Продовження табл. 2
1 2 3
4b 1743 3,47 c (2H, CH2), 3,52 c (3H, CH3), 6,13-6,32 м (2Hпірол), 6,76-6.80 м (2Hпірол), 7,18 д (2Hаром,
J = 8,5), 7,50 д (2Hаром, J = 8.5)
4c 1744 2,39 с (3H, CH3), 3,51 с (2H, CH2), 3,55 с (3H, CH3), 6,21-6,28 м (2Hпірол), 6,80-6.84 м (2Hпірол),
7,19-7,30 м (4Hаром)
4d 1745 3,55 ш.c (5H, CH3+CH2), 6,25-6,28 м (2Hпірол), 6,81-6,84 м (2Hпірол), 7,48 (2Hаром, J = 8,2),
7,67 (2Hаром, J = 8,8)
4е 1710 3,49 c (2H, с), 3,54 с (3H, CH3), 3,84 с (3H, CH3), 6,23-6.27 м (2Hпірол), 6,81-6.84 м (2Hпірол),
6,91 д (2Hаром, J =9,3), 7,23-7,33 м (2Hаром)
5a 1704 3,25 д (1H,CHА, J = 17,8), 3,73 д (1H,CHB, J = 17,8), 6,69 д (1Hаром, J = 2,6), 6,90 д (1Hаром,
J = 2,6), 7,18 с(1Hаром), 7,21-7,31 м (2Hаром), 7,41 д (3Hаром,J = 7,2)
5b 1706
3,20 д (1H,CHA, J = 18,1), 3,72 д (1H, CHB, J = 18,1), 6,67-6,73 (1H), 6,91 д
(1Hаром, J = 3,8), 7,10 д (2Hаром, J = 8,8), 7,15 с (1Hаром),
7,54 (2Hаром, J = 8,8)
5c 1709 2,34 с (3H, CH3), 3,21 д (1H, CHA, J = 18,1), 3,69 д (1H, CHB, J = 18,1), 6,64-6,67 м (1Hаром),
6,80-6,91 м (1Hаром), 7,05-7,23 м (5Hаром)
5d 1705
3,22 д (1H, CHA, J = 18,1), 3,76 д (1H, CHB, J = 18.1), 6,69-6,76 м (1Hаром), 6,86-6,96 м
(1Hаром), 7,10-7,20 м (1Hаром), 7,37 д (2Hаром, J = 8,2),
7,69 д (2Hаром, J = 8,23)
5f 1706
3,25 д (1H, CHA, J = 18,1), 3,75 д (1H,CHB, J = 18,1), 6,69 с (1Hаром), 6,81-6,99 м (3Hаром),
7,08 д (2Hаром, J = 8,2), 7,21 с (1Hаром). Протони групи ОН знаходяться в обміні
з молекулами води дейтеророзчинника.
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2019. – Т. 17, вип. 1 (65)
17
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
вали водою (3 × 10 мл), сушили над безводним
Na2SO4 і випарювали.
Висновки
Розроблено ефективний двостадійний варіант
синтезу біологічно привабливих 3-арил-3-три-
фторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів,
який передбачає послідовне перетворення мети-
лових естерів β-аміно-β-арил-β-трифторометил-
карбонових кислот під дією 2,5-диметокситетра-
гідрофурану на метилові естери β-(N-піроліл)кар-
бонових кислот та їх подальшу внутрішньомоле-
кулярну циклізацію, промотовану бромідом бору.
Конфлікт інтересів: відсутній.
Таблиця 3
Дані спектрів ЯМР 19F та ЯМР 13C сполук 2b-е, 4а-е, 5a-d,f
Сполука ЯМР19F спектр, δ, м.ч. ЯМР13C спектр, δ, м.ч. ( J, Гц)
2а -79,01 40,42 (OMe),51,90 (C-2), 60,72к (C-3, 2JC-F = 26,2), 126,09 к (CF3,
1JC-F = 286,0),
126,71 (Cаром), 128,38 (Cаром), 128,51 (Cаром), 137,32 (Cаром),170,03 (C=O)
2b -79,08
40,35 (OMe), 52,02 (C-2), 60,55 к (C-3, 2JC-F = 31,5), 122,97 (Cаром), 127,15 к (CF3,
1JC-F = 284,6), 128,59 (Cаром), 131,58 (Cаром),
136,38 (Cаром), 169,79 (C=O)
2c -79,63
20,93 (Me), 40,37 (OMe), 51,83 (C-2), 60,49 к (C-3, 2JC-F = 26,1), 126,25к (CF3,
1JC-F = 285,1), 126,53 (Cаром), 129,12 (Cаром), 134,31 (Cаром), 138,28 (Cаром),
170,09 (C=O)
2d -78,86, -62,83
40,35 (OMe), 52,04 (C-2), 60,76 к (C-3, 2JC-F = 29,1), 124,10 к (CF3,1JC-F = 274,1),
125,35 к (Cаром, 3JC-F = 4,0), 125,39 к (CF3, 1JC-F = 285,1), 127,33 (Cаром),
130,75 к (Cаром, 2JC-F = 33,1), 141,26 (Cаром), 169,66 (C=O)
2e -79,34
40,45 (OMe), 51,84 (C-2), 55,17 (C6H4OMe), 60,30к (C-3, 2JC-F = 28,1), 113,69 (Cаром),
126,11 к(CF3, 1JC-F = 285,1), 127,96 (Cаром), 129,13 (Cаром),
159,55 (Cаром), 170,08 (C=O)
4a -71,25
40,53 (OMe), 52,10 (C-2), 68,50 к (C-3, 2JC-F = 27,1), 108,90 (Cаром), 121,63 (Cаром),
125,00 к (CF3, 1JC-F = 289,1), 127,68 (Cаром), 128,32 (Cаром), 129,11 (Cаром),
135,65 (Cаром), 167,61 (C=O)
4b -72,01
40,20 (OMe), 52,23 (C-2), 68,19 к (C-3, 2JC-F = 27,1), 109,22 (Cаром), 121,47 (Cаром),
123,59 (Cаром),124,36 к (CF3, 1JC-F = 289,0), 129,51 (Cаром), 131,51 (Cаром),
134,68 (Cаром), 167,44 (C=O)
4c -71,44
21,05 (Me), 40,43 (OMe), 52,10 (C-2), 68,32 к (C-3, 2JC-F = 28,1), 108,77 (Cаром), 121,58
(Cаром), 125,02 к (CF3, 1JC-F = 290,1), 127,64 (Cаром), 129,00 (Cаром), 132,49 (Cаром),
139,07 (Cаром), 167,72 (C=O)
4d -71,36, -62,97
40,23 (OMe), 52,24 (C-2), 68,18 к (C-3, 2JC-F = 28,1), 109,42 (Cаром), 121,45 (Cаром),
123,65 к (CF3,1JC-F = 273,1), 125,39 к (CF3, 1JC-F = 286,1), 128,32 (Cаром),
131,29 к (Cаром, 2JC-F =33,1), 139,66 (Cаром), 167,30 (C=O)
4е -71,63
40,42 (OMe), 52,11 (C-2), 55,26 (C6H4OMe), 68,11 кв (C-3, 2JC-F = 27,1), 108,79 (Cаром),
113,57 (Cаром), 121,54 (Cаром), 125,02 кв (CF3, 1JC-F = 285,1), 127,18 (Cаром),
129,19 (Cаром), 159,89 (Cаром), 167,75 (C=O)
5a -74,87
51,58 (C-2), 67,84 к (C-3, 2JC-F = 28,9), 109,03 (Cаром), 118,13 (Cаром), 124,06 (Cаром),
125,11 к (CF3, 1JC-F = 284,2), 125,96 (Cаром), 129,27 (Cаром), 129,43 (Cаром),
133,94 (Cаром), 135,96 (Cаром), 184,69 (C=O)
5b -74,42
51,34 (C-2), 67,51 к (C-3, 2JC-F = 27,1), 109,25 (Cаром), 118,43 (Cаром), 124,20 к (CF3, 1JC-F
= 283,1), 123,80 (Cаром), 127,37 (Cаром), 132,47 (Cаром), 133,87 (Cаром),
135,03 (Cаром),184,69 (C=O)
5c -75,05
20,98 (Me), 51,60 (C-2), 67,70 к (C-3, 2JC-F =29,1), 108,95 (Cаром), 118,02 (Cаром), 124,85
к (CF3, 1JC-F =285,1), 124,04 (Cаром), 125,55 (Cаром), 129,87 (Cаром), 132,94 (Cаром),
133,88 (Cаром), 139,47 (Cаром), 184,84 (C=O)
5d -74,67, 63,59
51,25 (C-2), 67,57 к (C-3, 2JC-F = 31,1), 109,42 (Cаром), 118,62 (Cаром), 124,15 к (CF3,1JC-F
= 272,1), 125,67 к (CF3, 1JC-F = 284,1), 126,25 (Cаром), 126,33 (Cаром),
131,79 к (Cаром, 2JC-F = 33,1), 133,89 (Cаром), 139,87 (Cаром), 183,79 (С=О)
5f -74.80
51,72 (C-2), 67,63 к (C-3, 2JC-F = 30,1), 109,82 (Cаром), 116,12 (Cаром), 118,44 (Cаром),
124,77 к (CF3, 1JC-F = 286,1), 124,79 (Cаром), 127,13 (Cаром), 127,21 (Cаром),
133,59 (Cаром), 156,99 (Cаром), 185,96 (C=O)
Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2019. – Vol. 17, Iss. 1 (65)
18
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
Перелік використаних джерел інформації
1. Smit, L. W. Plant sources of hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids / L. W. Smith, C. C. J. Culvenor // J. Nat. Prod. – 1981. – Vol. 44, Issue 2. – P. 129–152.
https://doi.org/10.1021/np50014a001
2. Belal, A. Pyrrolizines: promising scaffolds for anticancer drugs / A. Belal, El–Gendy Bel–D // Bioorg. Med. Chem. – 2014. – Vol. 22, Issue 1. –
P. 46–53. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2013.11.040
3. Jarosinski, M. A. Synthesis, chemical reactivity, and antitumor evaluation of congeners of carmethizole hydrochloride, an experimental acylated
vinylogous carbinolamine tumor inhibitor / M. A. Jarosinski, P. S. Reddy, W. K. Anderson // J. Med. Chem. – 1993. – Vol. 36, Issue 23. – P. 3618–3627.
https://doi.org/10.1021/jm00075a017
4. DNA–directed alkylating agents. 7. Synthesis, DNA interaction, and antitumor activity of bis(hydroxymethyl)– and bis(carbamate)-substituted pyr-
rolizines and imidazoles / G. J. Atwell, J.–Y. Fan, K. Tan et al. // J. Med. Chem. – 1998. – Issue 41. – P. 4744–4754. https://doi.org/10.1021/jm9803119
5. Arylpyrrolizines as inhibitors of microsomal prostaglandin E2 synthase–1 (mPGES–1) or as dual inhibitors of mPGES–1 and 5–lipoxygenase (5–LOX)
/ A. J. Liedtke, P. R. W. E. F. Keck, F. Lehmannetal et al. // J. Med. Chem. – 2009. – Vol. 52, Issue 15. – P. 4968–4972. https://doi.org/10.1021/jm900481c
6. (6,7–Diaryldihydropyrrolizin–5–yl)acetic acids, a novel class of potent dual inhibitors of both cyclooxygenase and 5–lipoxygenase / S. A. Laufer,
J. Augustin, G. Dannhardtetal et al. // J. Med. Chem. – 1994. – Vol. 37, Issue 12. – P. 1894–1897. https://doi.org/10.1021/jm00038a021
7. Novel substituted and fused pyrrolizine derivatives: synthesis, anti–inflammatory and ulcerogenecity studies / S. E. Abbas, F. M. Awadallah,
N. A. Ibrahim et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2010. – Vol. 45, Issue 12. – P. 482–491. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2009.10.031
8. Barsoum, F. F. Synthesis and molecular modeling studies of anti–inflammatory active 1H–pyrrolizine–5–carboxamides / F. F. Barsoum // Arch.
Pharm. – 2010. – Vol. 344, Issue 1. – P. 56–65. https://doi.org/10.1002/ardp.201000166
9. Synthesis of 5–aryl–1, 2–dihydro–1–pyrrolizinones / H. Yu, F. Wang, S. F. Zhang // Chin. Chem. Lett. – 2003. – Vol. 14, Issue 6. P. 565–568.
10. Ritthiwigrom, T. Synthesis of polyhydroxylated pyrrolizidine and indolizidine compounds and their glycosidase inhibitory activities / T. Ritthiwi-
grom, R. J. Nash., S. G. Pyne // Tetrahedron. – 2010. – Vol. 66, Issue 48. – P. 9340–9347. https://doi.org/10.1016/j.tet.2010.10.008
11. Synthesis and preliminary study of psychotropic effect of alkylamino and imino pyrrolo[1,2–a]indoles / S. Rault, J. C. Lancelot, L. Bouyazza et al. //
Eur. J. Med. Chem. – 1991. – Vol. 26, Issue 9. – P. 939–946. DOI: https://doi.org/10.1016/0223-5234(91)90136-b
12. Buechter, D. D. Studies on the pyrrolizidine antitumor agent, clazamycin: interconversion of clazamycins A and B / D. D. Buechter, D. E Thurston //
J. Nat. Prod. – 1987. – Vol. 50, Issue 3. – P. 360–367. https://doi.org/10.1021/np50051a004
13. Fluorine in pharmaceutical industry : fluorine–containing drugs introduced to the market in the last Ddecade (2001–2011) / J. Wang, M. Sánchez–
Roselló, J. L. Aceña et al. // Chem. Rev. – 2014. – Vol. 114, Issue 4. – P. 2432–2506. https://doi.org/10.1021/cr4002879
14. Schierlinger, C. Peptide modification by introduction of α–trifluoromethyl α–amino acids via 4–trifluoromethyl–1,3–oxazolidin–2,5–diones /
C. Schierlinger, K. Burger // Tetrahedron Lett. – 1992. – Vol. 33, Issue 2. – P. 193–194. https://doi.org/10.1016/0040-4039(92)88047-9
15. A novel nucleoside phosphoramidite synthon derived from 1R, 2S–ephedrine / R. P. Iyer, D. Yu, N.–H. Ho et al. // Tetrahedron: Asymmetry. –
1995. – Vol. 6, Issue 5. – P. 1051–1054. DOI: https://doi.org/10.1016/0957-4166(95)00122-6
16. Chandra Sheker Reddy, A. Fluoro organics : facile syntheses of novel 2– or 4–trifluoromethyl–1H–arylo–1,5–diazepines, oxazepines, thiazepines,
2–(1,1,1–trifluoroacetonyl)imidazoles, oxazoles and thiazoles / A. Chandra Sheker Reddy, P. Shanthan Rao, R. Venkataratnam // Tetrahedron. –
1997. – Vol. 53, Issue 16. – P. 5847–5854. https://doi.org/10.1016/s0040-4020(97)00244-5
17. Synthesis of 2–trifluoromethyl–2,3,4,5–tetrahydro–1H–3–benzazepine derivatives / M. Kawase, M. Niwa, M. Nozaki et al. // Heterocycles. –
1998. – Vol. 48, Issue 3. – P. 555–560. https://doi.org/10.3987/com-97-8090
18. Synthesis of dimethyl 1–(trifluoromethyl)–3H–pyrrolizine–2,3–dicarboxylate using phosphorus compounds / M. Kalantari, M. Reza Islami,
Z. Hassani et al. // Arkivoc. – Issue X. – P. 55–62. https://doi.org/10.3998/ark.5550190.0007.a07
19. Semenov, V. V. Oligomerization in the reaction of acetylacetone with organic diisocyanates / V. V. Semenov, N. V. Zolotareva, A. Y. Dolgonosova //
Russ. J. Org. Chem. – 2009. – Vol. 45, Issue 6. – P. 936–938. DOI: https://doi.org/10.1134/s1070428009060232
20. New aromatase inhibitors. Synthesis and biological activity of aryl–substituted pyrrolizine and indolizine derivatives / P. Sonnet, P. Dallemagne,
J. Guillon et al. // Bioorg. Med. Chem. – 2009. – Vol. 8, Issue 5. – P. 945–955. https://doi.org/10.1016/s0968-0896(00)00024-9
21. A new approach to the synthesis of pyrrolizines: a one–pot procedure from 2H–pyrroles / P. F. Belloir, A. Laurent, P. Mison et al. // Synthesis. –
1986. – Issue 08. – P. 683–686. https://doi.org/10.1055/s-1986-31750
22. Synthesis of chiral pyrrolo[1,2–c]thiazoles via intramolecular dipolar cycloaddition of münchnones : an interesting rearrangement to
Ppyrrolo[1,2–c]thiazines / T. M. V. D. Pinho e Melo, M. I. L. Soares, J. A. Paixão et al. // J. Org. Chem. – 2002. – Vol. 67, Issue 12. – P. 4045–4054.
https://doi.org/10.1021/jo010807p
23. Yavari, I. Efficient synthesis of 5,6,7–trisubstituted 1H–pyrrolizines / I. Yavari, M. Adib // Tetrahedron. – 2001. – Vol. 57, Issue 27. – P. 5873–5878.
https://doi.org/10.1016/s0040-4020(01)00525-7
24. Tasgin, D. I. Ring annulation versus alkylation of pyrrole with α–phosphoryl–α,β–unsaturated ketones / D. I. Tasgin, C. Unaleroglu // Tetrahe-
dron. –2016. – Vol. 72, Issue 39. – P. 5934–5942. https://doi.org/10.1016/j.tet.2016.08.045
25. Synthesis of pyrrolizin–3–ones by flash vacuum pyrolysis of pyrrol–2–ylmethylidene Meldrum’s acid derivatives and 3–(pyrrol–2–yl)propenoic
ester / E. S. Campbell, C. M. Comer, A. P. Derbyshire et al. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. – 1997. – Vol. 1, Issue 15. – P. 2195–2202. https://doi.
org/10.1039/a701749i
26. An efficient synthetic route for pyrrolizinone synthesis through functionalized C–Alkylpyrroles / C. Unaleroglu, D. I. Tasgin, S. Aytac et al. //
Synthesis. – 2009. – Issue 19. – P. 3243–3250. https://doi.org/10.1055/s-0029-1216951
27. Tasgin, D. I. Michael addition of N–heteroaromatics to vinylphosphonates and synthesis of phosphoryl pyrrolizones by cyclization of Michael
adducts / D. I. Tasgin, C. Unaleroglu // Synthesis. – 2013. – Issue 02. – P. 193–198. https://doi.org/10.1055/s-0032-1317894
28. Tandem radical–electrophilic annulations to pyrrole / J. H. Byers, A. De Witt, C. G. Nasveschuk et al. // Tetrahedron Lett. – 2004. – Vol. 45, Issue 35. –
P. 6587–6590. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2004.07.037
29. Unaleroglu, C. Gadolinium triflate catalyzed alkylation of pyrroles : efficient synthesis of 3–oxo–2,3–dihydro–1H–pyrrolizine derivatives / C. Unaleroglu,
A. Yazici // Tetrahedron. – 2007. – Vol. 63, Issue 25. – P. 5608–5613. https://doi.org/10.1016/j.tet.2007.04.018
30. Clauson–Kaas, N. PreparationofCis– and trans 2,5–dimethoxy–2–(acetamidomethyl)–2,5–dihydrofuran, of cis– and trans 2,5–dimethoxy–2–
(acetamidomethyl)–tetrahydrofuran and of 1–phenyl–2–(acetamidomethyl)–pyrrole / N. Clauson–Kaas, Z. Tyle // Acta Chem. Scand. – 1952. –
Vol. 6. – P. 667–670. https://doi.org/10.3891/acta.chem.scand.06-0667
31. The Preparation of pyrroles from furans / N. Clauson–Kaas N. Elming et al. // ActaChem. Scand. – 1952. – Vol. 6. – P. 867–874. https://doi.
org/10.3891/acta.chem.scand.06-0867
32. Cинтез 3–амино–3–фенил–4,4,4–трифтормасляной кислоты (β–трифторометил–β–фенил–β–аланина) / М. Е. Колычева, И. И. Герус,
Ю. Л. Ягупольский, В. П. Кухарь // Журн. орг. химии. – 1991. – Т. 27, Вып. 1. – C. 117–121.
33. Jefford, C. W. Short, enantiospecific syntheses of indolizidines 209 B and 209 D, and piclavine A from diethyl–L–glutamate / C. W. Jefford, K. Sien-
kiewicz, S. R. Thornton // Helv. Chim. Acta. – 1995. – Vol. 78, Issue 6. – P. 1511–1524. https://doi.org/10.1002/hlca.19950780610
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2019. – Т. 17, вип. 1 (65)
19
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
References
1. Smith, L. W., Culvenor, C. C. J. (1981). Plant sources of hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids. Journal of Natural Products, 44 (2), 129–152. https://
doi.org/10.1021/np50014a001
2. Belal, A., El–Gendy Bel–D. (2014). Pyrrolizines : promising scaffolds for anticancer drugs. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 22 (1), 46–53.
https://doi.org/10.1016/j.bmc.2013.11.040
3. Jarosinski, M. A., Reddy, P. S., Anderson, W. K. (1993). Synthesis, chemical reactivity, and antitumor evaluation of congeners of carmethizole hydro-
chloride, an experimental acylated vinylogous carbinolamine tumor inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry, 36 (23), 3618–3627. https://doi.
org/10.1021/jm00075a017
4. Atwell, G. J., Fan, J.–Y., Tan, K. & Denny, W. (1998). DNA–directed alkylating agents. 7. Synthesis, DNA interaction, and antitumor activity of
bis(hydroxymethyl)– and bis(carbamate)–substituted pyrrolizines and imidazoles. Journal of Medicinal Chemistry, 41, 4744–4754. https://doi.
org/10.1021/jm9803119
5. Liedtke, A. J., Keck, P. R. W. E. F., Lehmann, F, Koeberle, A., Werz, O., Laufer, S. A. (2009). Arylpyrrolizines as inhibitors of microsomal prostaglandin
E2 synthase–1 (mPGES–1) or as dual inhibitors of mPGES–1 and 5–lipoxygenase (5-LOX). Journal of Medicinal Chemistry, 52 (15), 4968–4972.
https://doi.org/10.1021/jm900481c
6. Laufer, S. A., Augustin, J., Dannhardt, G, Kiefer, W. (1994). (6,7–Diaryldihydropyrrolizin–5–yl)acetic acids, a novel class of potent dual inhibitors
of both cyclooxygenase and 5-lipoxygenase. Journal of Medicinal Chemistry, 37 (12), 1894–1897. https://doi.org/10.1021/jm00038a021
7. Abbas, S. E., Awadallah, F. M., Ibrahim, Gouda, A. M. (2010). Novel substituted and fused pyrrolizine derivatives : synthesis, anti–inflammatory
and ulcerogenecity studies. European Journal of Medicinal Chemistry, 45 (2), 482–491. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2009.10.031
8. Barsoum, F. F. (2011). Synthesis and molecular modeling studies of anti–inflammatory active 1H–pyrrolizine–5–carboxamides. Archiv der
Pharmazie, 344 (1), 56–65. https://doi.org/10.1002/ardp.201000166
9. Yu, H., Wang, F., Zhang, S. F. (2003). Synthesis of 5–aryl–1,2–dihydro–1–pyrrolizinones. Chinese Chemical Letters, 14 (6), 565–568.
10. Ritthiwigrom, T., Nash, R. J. & Pyne, S. G. (2010). Synthesis of polyhydroxylated pyrrolizidine and indolizidine compounds and their glycosidase
inhibitory activities. Tetrahedron, 66 (48), 9340–9347. https://doi.org/10.1016/j.tet.2010.10.008
11. Rault, S., Lancelot, J. C., Bouyazza, L., Robba, M., Quermonne, M. A., Nammathao, B., Louchahi-Raoul, J. & Marcy, R. (1991). Synthesis and prelimi-
nary study of psychotropic effect of alkylamino and iminopyrrolo[1,2–a]indoles. European Journal of Medicinal Chemistry, 26, 939–946. https://
doi.org/10.1016/0223-5234(91)90136-b
12. Buechter, D. D., Thurston, D. E. (1987). Studies on the pyrrolizidine antitumor agent, clazamycin: interconversion of clazamycins A and B. Journal
of Natural Products, 50 (3), 360–367. https://doi.org/10.1021/np50051a004
13. Wang, J., Sánchez-Roselló, M., Aceña, J. L., del Pozo, C., Sorochinsky, A. E., Fustero, S., … Liu, H. (2013). Fluorine in Pharmaceutical Industry : Fluorine–Con-
taining Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001–2011). Chemical Reviews, 114 (4), 2432–2506. https://doi.org/10.1021/cr4002879
14. Schierlinger, C., Burger, K. (1992). Peptide modification by introduction of α-trifluoromethyl α–amino acids via 4–trifluoromethyl–1,3–oxazoli-
din–2,5–diones. Tetrahedron Letters, 33 (2), 193–194. https://doi.org/10.1016/0040-4039(92)88047-9
15. Iyer, R. P., Yu, D., Ho, N.–H., Tan, W., & Agrawal, S. (1995). A novel nucleoside phosphoramidite synthon derived from 1R, 2S–ephedrine. Tetrahe-
dron: Asymmetry, 6 (5), 1051–1054. https://doi.org/10.1016/0957-4166(95)00122-6
16. Chandra Sheker Reddy, A., Shanthan Rao, P.,Venkataratnam, R. (1997). Fluoro organics : facile syntheses of novel 2– or 4–trifluoromethyl–1H–
arylo–1,5–diazepines, oxazepines, thiazepines, 2–(1,1,1–trifluoroacetonyl)imidazoles, oxazoles and thiazoles. Tetrahedron, 53 (16), 5847–5854.
https://doi.org/10.1016/s0040-4020(97)00244-5
17. Kawase, M., Niwa, M., Nozaki, M. & Motonashi, N. (1998). Synthesis of 2–trifluoromethyl–2,3,4,5–tetrahydro–1H–3–benzazepine derivatives.
Heterocycles, 48 (3), 555–560. https://doi.org/10.3987/com-97-8090
18. Kalantari, M., Reza Islami, M., Hassani, Z. & Saidi, K. (2006). Synthesis of dimethyl 1–(trifluoromethyl)–3–pyrrolizine–2,3–dicarboxylate using
phosphorus compounds. Arkivoc, X, 55–62. https://doi.org/10.3998/ark.5550190.0007.a07
19. Semenov, V. V, Zolotareva, N. V, Dolgonosova, A. Y. (2009). Oligomerization in the reaction of acetylacetone with organic diisocyanates. Russian
Journal of Organic Chemistry, 45 (6), 936–938. https://doi.org/10.1134/s1070428009060232
20. Sonnet, P., Dallemagne, P., Guillon, J., Enguehard, C., Stiebing, S., Tanguy, J., … Séralini, G.–E. (2000). New aromatase inhibitors. Synthesis and
biological activity of aryl–substituted pyrrolizine and indolizine derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8 (5), 945–955. https://doi.
org/10.1016/s0968-0896(00)00024-9
21. Belloir, P. F., Laurent, A., Mison, P., Lesniak, S., & Bartnik, R. (1986). A New Approach to the Synthesis of Pyrrolizines: A One–pot Procedure from
2H–Pyrroles. Synthesis, 1986 (08), 683–686. https://doi.org/10.1055/s-1986-31750
22. Pinho e Melo, T. M. V. D., Soares, M. I. L., Paixão, J. A., Beja, A. M., Silva, M. R., Alte da Veiga, L., & Pessoa, J. C. (2002). Synthesis of Chiral Pyrrolo[1,2–
c]thiazoles via Intramolecular Dipolar Cycloaddition of Münchnones : An Interesting Rearrangement to Pyrrolo[1,2–c]thiazines. The Journal of
Organic Chemistry, 67 (12), 4045–4054. https://doi.org/10.1021/jo010807p
23. Yavari, I., Adib, M. (2001). Efficient synthesis of 5,6,7–trisubstituted 1H–pyrrolizines. Tetrahedron, 57 (27), 5873–5878. https://doi.org/10.1016/
s0040-4020(01)00525-7
24. Tasgin, D. I., Unaleroglu, C. (2016). Ring annulation versus alkylation of pyrrole with α–phosphoryl–α,β–unsaturated ketones. Tetrahedron, 72 (39),
5934–5942. https://doi.org/10.1016/j.tet.2016.08.045
25. Campbell, S. E., Comer, M. C., Derbyshire, P. A., Despinoy, X. L. M., McNab, H., Morrison, R., … Thornley, C. (1997). Synthesis of pyrrolizin–3–ones
by flash vacuum pyrolysis of pyrrol–2–ylmethylidene Meldrum’s acid derivatives and 3– (pyrrol–2–yl)propenoic esters. Journal of the Chemical
Society, Perkin Transactions 1, (15), 2195–2202. https://doi.org/10.1039/a701749i
26. Unaleroglu, C., Tasgin, D., Aytac, S., & Temelli, B. (2009). An Efficient Synthetic Route for Pyrrolizinone Synthesis through Functionalized C–
Alkylpyrroles. Synthesis, 2009 (19), 3243–3250. https://doi.org/10.1055/s-0029-1216951
27. Tasgin, D. I., Unaleroglu, C. (2013). Michael addition of N–heteroaromatics to vinylphosphonates and synthesis of phosphoryl pyrrolizones by
cyclization of Michael adducts. Synthesis, 45 (02), 193–198. https://doi.org/10.1055/s-0032-1317894
28. Byers, J. H., DeWitt, A., Nasveschuk, C. G., & Swigor, J. E. (2004). Tandem radical–electrophilic annulations to pyrrole. Tetrahedron Letters, 45 (35),
6587–6590. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2004.07.037
29. Unaleroglu, C., Yazici, A. (2007). Gadolinium triflate catalyzed alkylation of pyrroles : efficient synthesis of 3–oxo–2,3–dihydro–1H–pyrrolizine
derivatives. Tetrahedron, 63 (25), 5608–5613. https://doi.org/10.1016/j.tet.2007.04.018
30. Clauson–Kaas, N., Tyle, Z., Rottenberg, M., Stenhagen, E., & Östling, S. (1952). Preparation of Cis– and Trans 2,5–Dimethoxy–2–(acetamidome-
thyl)–2,5–dihydrofuran, of Cis– and Trans 2,5–Dimethoxy–2–(acetamidomethyl)–tetrahydrofuran and of 1–Phenyl–2–(acetamidomethyl)–pyr-
role. Acta Chemica Scandinavica, 6, 667–670. https://doi.org/10.3891/acta.chem.scand.06-0667
31. Elming, N., Clauson–Kaas, N., Rottenberg, M., Stenhagen, E., & Östling, S. (1952). The Preparation of Pyrroles from Furans. Acta Chemica Scandi-
navica, 6, 867–874. https://doi.org/10.3891/acta.chem.scand.06-0867
32. Kolicheva, M. E., Gerus, I. I., Yagupolskiy, Yu. L. & Kuchar, V. P. (1991). Zhurnal organicheskoy chimii, 27 (1), 117–121.
33. Jefford, C. W., Sienkiewicz, K., Thornton, S. R. (1995). Short, enantiospecific syntheses of indolizidines 209 B and 209 D, and piclavine a from
diethyl–L–Glutamate. Helvetica Chimica Acta, 78 (6), 1511–1524. https://doi.org/10.1002/hlca.19950780610
Надійшла до редакції 21.01.2019 p.
|
| id | oai:ojs.journals.uran.ua:article-158068 |
| institution | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| issn | 2518-1548 |
| keywords_txt_mv | |
| language | English |
| last_indexed | 2026-08-25T01:00:35Z |
| publishDate | 2019 |
| publisher | National University of Pharmacy |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | ophcjnupheduua/4f/b710bb7860cf066d81b9f3c5d3a6554f.pdf |
| spelling | oai:ojs.journals.uran.ua:article-1580682026-08-24T19:19:54Z The synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizin-1-ones Синтез 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів Melnykov, S. V. Tkachuk, V. M. Grozav, A. M. Gillaizeau, I. Sukach, V. A. 3-amino-3-aryl-4 4 4-trifluorobutanoic acid esters 2 5-dimethoxytetrahydrofuran 3-aryl-3-trifluoromethyl-2 3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones boron tribromide cyclocondensation 547.466 547.745 547.754 эфиры 3-амино-3-арил-4 4 4-трифторбутановой кислоты 2 5-диметокситетрагидрофуран 3-арил-3-трифторметил-2 3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны бромид бора циклоконденсация 547.466 547.745 547.754 естери 3-аміно-3-арил-4 4 4-трифторо-3-арилбутанової кислоти 2 5-диметокситетрагідрофуран 3-арил-3-трифторометил-2 3-дигідро-1Н-піролізин-1-они бромід бору циклоконденсація 547.466 547.745 547.754 Aim. To develop the efficient method for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones as promising scaffolds in design of bioactive compounds.Results and discussion. It has been shown that condensation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran is a convenient synthetic approach to 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters converted to 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones by the intramolecular Friedel-Crafts reaction.Experimental part. By the interaction of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuranin acetic acid at 70 оC 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters were obtained and subsequently cyclized into 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones upon treatment with boron tribromide in dichloromethane at room temperature. The structures of the compounds synthesized were confirmed by LCMS, IR and NMR (1H, 13C, 19F) spectroscopic methods.Conclusions. An efficient two step protocol for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones has been developed. It includes transformation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters into the corresponding 3-(1H-pyrrol-1-yl) derivatives and their further intramolecular cyclization. Цель работы – разработка эффективного метода синтеза 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов как перспективных скаффолдов для дизайна биоактивных веществ.Результаты и их обсуждение. Показано, что конденсация метиловых эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты с 2,5-диметокситетрагидрофураном является удобным синтетическим подходом к метиловым эфирам 4,4,4-трифтор-3-арил-3-(1Н-пиррол-1-ил)бутановой кислоты, которые по схеме внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса превращены в 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны.Экспериментальная часть. Взаимодействием метиловых эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты с 2,5-диметокситетрагидрофураном в уксусной кислоте при 70 оС получены метиловые эфиры 4,4,4-трифтор-3-арил-3-(1Н-пиррол-1-ил)бутановой кислоты, которые при действии бромида бора в дихлорметане при комнатной температуре циклизуются в 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны. Структура всех синтезированных соединений доказана методами хроматомасс-спектрометрии и ИК-, ЯМР (1Н, 13С, 19F)спектроскопии.Выводы. Разработан эффективный двустадийный вариант синтеза 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов, который включает превращение эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты в соответствующие 3-(1Н-пиррол-1-ил)производные и их дальнейшую селективную внутримолекулярную циклизацию в присутствии избытка бромида бора. Мета роботи – розробка ефективного методу синтезу 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів як перспективних скафолдів для дизайну біоактивних сполук.Результати та їх обговорення. Показано, що конденсація метилових естерів 3-аміно-3-арил-4,4,4-трифторобутанової кислоти з 2,5-диметокситетрагідрофураном є зручним синтетичним підходом до синтезу метилових естерів 4,4,4-трифторо-3-арил-3-(1Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти, які за схемою внутрішньомолекулярної реакції Фріделя-Крафтса перетворені на 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они.Експериментальна частина. Взаємодією метилових естерів 3-аміно-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової кислоти із 2,5-диметокситетрагідрофураном в оцтовій кислоті при 70 оС отримані метилові естери 4,4,4-трифторо-3-арил-3-(1Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти, які при дії броміду бору в дихлорометані при кімнатній температурі циклізуються в 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они. Структура всіх синтезованих сполук доведена методами хроматомас-спектрометрії та ІЧ-, ЯМР (1Н, 13С, 19F)спектроскопії.Висновки. Розроблено ефективний двостадійний варіант синтезу 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів, який включає перетворення метилових естерів 3-аміно-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової кислоти на відповідні 3-(1Н-пірол-1-іл)похідні та їх подальшу селективну внутрішньомолекулярну циклізацію в присутності надлишку броміду бору. National University of Pharmacy 2019-03-13 Article Article application/pdf https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.961 10.24959/ophcj.19.961 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Vol. 17 No. 1(65) (2019); 13-19 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 17 № 1(65) (2019); 13-19 Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 17 № 1(65) (2019); 13-19 2518-1548 2308-8303 uk https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.961/159128 Copyright (c) 2019 S. V. Melnykov, V. M. Tkachuk, A. M. Grozav, I. Gillaizeau, V. A. Sukach https://creativecommons.org/licenses/by/4.0 |
| spellingShingle | естери 3-аміно-3-арил-4 4 4-трифторо-3-арилбутанової кислоти 2 5-диметокситетрагідрофуран 3-арил-3-трифторометил-2 3-дигідро-1Н-піролізин-1-они бромід бору циклоконденсація 547.466 547.745 547.754 Melnykov, S. V. Tkachuk, V. M. Grozav, A. M. Gillaizeau, I. Sukach, V. A. Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів |
| title | Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів |
| title_alt | The synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizin-1-ones Синтез 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов |
| title_full | Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів |
| title_fullStr | Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів |
| title_full_unstemmed | Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів |
| title_short | Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів |
| title_sort | синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1н-піролізин-1-онів |
| topic | естери 3-аміно-3-арил-4 4 4-трифторо-3-арилбутанової кислоти 2 5-диметокситетрагідрофуран 3-арил-3-трифторометил-2 3-дигідро-1Н-піролізин-1-они бромід бору циклоконденсація 547.466 547.745 547.754 |
| topic_facet | 3-amino-3-aryl-4 4 4-trifluorobutanoic acid esters 2 5-dimethoxytetrahydrofuran 3-aryl-3-trifluoromethyl-2 3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones boron tribromide cyclocondensation 547.466 547.745 547.754 эфиры 3-амино-3-арил-4 4 4-трифторбутановой кислоты 2 5-диметокситетрагидрофуран 3-арил-3-трифторметил-2 3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны бромид бора циклоконденсация 547.466 547.745 547.754 естери 3-аміно-3-арил-4 4 4-трифторо-3-арилбутанової кислоти 2 5-диметокситетрагідрофуран 3-арил-3-трифторометил-2 3-дигідро-1Н-піролізин-1-они бромід бору циклоконденсація 547.466 547.745 547.754 |
| url | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.961 |
| work_keys_str_mv | AT melnykovsv thesynthesisof3aryl3trifluoromethyl23dihydro1hpyrrolizin1ones AT tkachukvm thesynthesisof3aryl3trifluoromethyl23dihydro1hpyrrolizin1ones AT grozavam thesynthesisof3aryl3trifluoromethyl23dihydro1hpyrrolizin1ones AT gillaizeaui thesynthesisof3aryl3trifluoromethyl23dihydro1hpyrrolizin1ones AT sukachva thesynthesisof3aryl3trifluoromethyl23dihydro1hpyrrolizin1ones AT melnykovsv sintez3aril3triftormetil23digidro1npirrolizin1onov AT tkachukvm sintez3aril3triftormetil23digidro1npirrolizin1onov AT grozavam sintez3aril3triftormetil23digidro1npirrolizin1onov AT gillaizeaui sintez3aril3triftormetil23digidro1npirrolizin1onov AT sukachva sintez3aril3triftormetil23digidro1npirrolizin1onov AT melnykovsv sintez3aril3triftorometil23digídro1npírolízin1onív AT tkachukvm sintez3aril3triftorometil23digídro1npírolízin1onív AT grozavam sintez3aril3triftorometil23digídro1npírolízin1onív AT gillaizeaui sintez3aril3triftorometil23digídro1npírolízin1onív AT sukachva sintez3aril3triftorometil23digídro1npírolízin1onív AT melnykovsv synthesisof3aryl3trifluoromethyl23dihydro1hpyrrolizin1ones AT tkachukvm synthesisof3aryl3trifluoromethyl23dihydro1hpyrrolizin1ones AT grozavam synthesisof3aryl3trifluoromethyl23dihydro1hpyrrolizin1ones AT gillaizeaui synthesisof3aryl3trifluoromethyl23dihydro1hpyrrolizin1ones AT sukachva synthesisof3aryl3trifluoromethyl23dihydro1hpyrrolizin1ones |