Інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв’язування
Aim. To assess the structural features of substituents and the role of a thiazolium scaffold in mechanisms of acetylcholinesterase inhibition by thiazolium salts.Results and discussion. On the basis of activities of model compounds at pH 6.5 and pH 8.0 and the results of molecular docking the bindin...
Збережено в:
| Дата: | 2019 |
|---|---|
| Автори: | , , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
National University of Pharmacy
2019
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.971 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
Репозитарії
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry| id |
oai:ojs.journals.uran.ua:article-167083 |
|---|---|
| record_format |
ojs |
| institution |
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| collection |
OJS |
| language |
Ukrainian |
| topic |
солі тіазолію ацетилхолінестераза молекулярний докінг УДК 547.789.11 577.152.311 thiazolium salts acetylcholinesterase molecular docking UDC 547.789.11 577.152.311 соли тиазолия ацетилхолинэстераза молекулярный докинг УДК 547.789.11 577.152.311 |
| spellingShingle |
солі тіазолію ацетилхолінестераза молекулярний докінг УДК 547.789.11 577.152.311 thiazolium salts acetylcholinesterase molecular docking UDC 547.789.11 577.152.311 соли тиазолия ацетилхолинэстераза молекулярный докинг УДК 547.789.11 577.152.311 Kobzar, O. L. Ocheretniuk, A. D. Mischenko, I. M. Kozachenko, O. P. Brovarets, V. S. Vovk, A. I. Інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв’язування |
| topic_facet |
солі тіазолію ацетилхолінестераза молекулярний докінг УДК 547.789.11 577.152.311 thiazolium salts acetylcholinesterase molecular docking UDC 547.789.11 577.152.311 соли тиазолия ацетилхолинэстераза молекулярный докинг УДК 547.789.11 577.152.311 |
| format |
Article |
| author |
Kobzar, O. L. Ocheretniuk, A. D. Mischenko, I. M. Kozachenko, O. P. Brovarets, V. S. Vovk, A. I. |
| author_facet |
Kobzar, O. L. Ocheretniuk, A. D. Mischenko, I. M. Kozachenko, O. P. Brovarets, V. S. Vovk, A. I. |
| author_sort |
Kobzar, O. L. |
| title |
Інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв’язування |
| title_short |
Інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв’язування |
| title_full |
Інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв’язування |
| title_fullStr |
Інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв’язування |
| title_full_unstemmed |
Інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв’язування |
| title_sort |
інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв’язування |
| title_alt |
Acetylcholinesterase inhibitors with a thiazolium scaffold: structural features and binding modes Ингибиторы ацетилхолинэстеразы с тиазолиевым скаффолдом: структурные особенности и способы связывания |
| description |
Aim. To assess the structural features of substituents and the role of a thiazolium scaffold in mechanisms of acetylcholinesterase inhibition by thiazolium salts.Results and discussion. On the basis of activities of model compounds at pH 6.5 and pH 8.0 and the results of molecular docking the binding modes of quaternized derivatives of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazole with different substituents in position 3 and 5 were analyzed. The presence of (N)3-benzyl substituent provides the inhibitor fixation in the catalytic anionic site, whereas acyl fragments of substituents in position 5 are situated in the peripheral anionic site. Logarithms of ІС50 values of the thiazolium inhibitors, except for the compounds containing O-acyl carbocyclic groups, linearly depend on the calculated docking energies in case of a thiazolium, ion as well as a neutral tetrahedral intermediate of the thiazolium ring opening.Experimental part. Thiazolium salts were synthesized by the known methods. The activity of acetylcholinesterase was studied by Ellman’s method. Molecular docking to the active site of acetylcholinesterase was performed using an AutoDock 4.2 program.Conclusions. Structural fragments of substituents in positions 3 and 5 of the heterocyclic scaffold provide binding of the inhibitor in the catalytic anionic site and the peripheral anionic site of acetylcholinesterase, respectively. The heterocyclic scaffold can be bound to the enzyme as a thiazolium ion or a neutral tetrahedralintermediate of the ring opening reaction. |
| publisher |
National University of Pharmacy |
| publishDate |
2019 |
| url |
https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.971 |
| work_keys_str_mv |
AT kobzarol acetylcholinesteraseinhibitorswithathiazoliumscaffoldstructuralfeaturesandbindingmodes AT ocheretniukad acetylcholinesteraseinhibitorswithathiazoliumscaffoldstructuralfeaturesandbindingmodes AT mischenkoim acetylcholinesteraseinhibitorswithathiazoliumscaffoldstructuralfeaturesandbindingmodes AT kozachenkoop acetylcholinesteraseinhibitorswithathiazoliumscaffoldstructuralfeaturesandbindingmodes AT brovaretsvs acetylcholinesteraseinhibitorswithathiazoliumscaffoldstructuralfeaturesandbindingmodes AT vovkai acetylcholinesteraseinhibitorswithathiazoliumscaffoldstructuralfeaturesandbindingmodes AT kobzarol ingibitoryacetilholinésterazystiazolievymskaffoldomstrukturnyeosobennostiisposobysvâzyvaniâ AT ocheretniukad ingibitoryacetilholinésterazystiazolievymskaffoldomstrukturnyeosobennostiisposobysvâzyvaniâ AT mischenkoim ingibitoryacetilholinésterazystiazolievymskaffoldomstrukturnyeosobennostiisposobysvâzyvaniâ AT kozachenkoop ingibitoryacetilholinésterazystiazolievymskaffoldomstrukturnyeosobennostiisposobysvâzyvaniâ AT brovaretsvs ingibitoryacetilholinésterazystiazolievymskaffoldomstrukturnyeosobennostiisposobysvâzyvaniâ AT vovkai ingibitoryacetilholinésterazystiazolievymskaffoldomstrukturnyeosobennostiisposobysvâzyvaniâ AT kobzarol íngíbítoriacetilholínesteraziztíazolíêvimskafoldomstrukturníosoblivostíísposobizvâzuvannâ AT ocheretniukad íngíbítoriacetilholínesteraziztíazolíêvimskafoldomstrukturníosoblivostíísposobizvâzuvannâ AT mischenkoim íngíbítoriacetilholínesteraziztíazolíêvimskafoldomstrukturníosoblivostíísposobizvâzuvannâ AT kozachenkoop íngíbítoriacetilholínesteraziztíazolíêvimskafoldomstrukturníosoblivostíísposobizvâzuvannâ AT brovaretsvs íngíbítoriacetilholínesteraziztíazolíêvimskafoldomstrukturníosoblivostíísposobizvâzuvannâ AT vovkai íngíbítoriacetilholínesteraziztíazolíêvimskafoldomstrukturníosoblivostíísposobizvâzuvannâ |
| first_indexed |
2024-09-01T18:15:24Z |
| last_indexed |
2024-09-01T18:15:24Z |
| _version_ |
1809018545149837312 |
| spelling |
oai:ojs.journals.uran.ua:article-1670832019-06-19T13:49:43Z Acetylcholinesterase inhibitors with a thiazolium scaffold: structural features and binding modes Ингибиторы ацетилхолинэстеразы с тиазолиевым скаффолдом: структурные особенности и способы связывания Інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв’язування Kobzar, O. L. Ocheretniuk, A. D. Mischenko, I. M. Kozachenko, O. P. Brovarets, V. S. Vovk, A. I. солі тіазолію ацетилхолінестераза молекулярний докінг УДК 547.789.11 577.152.311 thiazolium salts acetylcholinesterase molecular docking UDC 547.789.11 577.152.311 соли тиазолия ацетилхолинэстераза молекулярный докинг УДК 547.789.11 577.152.311 Aim. To assess the structural features of substituents and the role of a thiazolium scaffold in mechanisms of acetylcholinesterase inhibition by thiazolium salts.Results and discussion. On the basis of activities of model compounds at pH 6.5 and pH 8.0 and the results of molecular docking the binding modes of quaternized derivatives of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazole with different substituents in position 3 and 5 were analyzed. The presence of (N)3-benzyl substituent provides the inhibitor fixation in the catalytic anionic site, whereas acyl fragments of substituents in position 5 are situated in the peripheral anionic site. Logarithms of ІС50 values of the thiazolium inhibitors, except for the compounds containing O-acyl carbocyclic groups, linearly depend on the calculated docking energies in case of a thiazolium, ion as well as a neutral tetrahedral intermediate of the thiazolium ring opening.Experimental part. Thiazolium salts were synthesized by the known methods. The activity of acetylcholinesterase was studied by Ellman’s method. Molecular docking to the active site of acetylcholinesterase was performed using an AutoDock 4.2 program.Conclusions. Structural fragments of substituents in positions 3 and 5 of the heterocyclic scaffold provide binding of the inhibitor in the catalytic anionic site and the peripheral anionic site of acetylcholinesterase, respectively. The heterocyclic scaffold can be bound to the enzyme as a thiazolium ion or a neutral tetrahedralintermediate of the ring opening reaction. Целью работы была оценка структурных особенностей заместителей и роли тиазолиевого скаффолда в механизмах ингибирования ацетилхолинэстеразы солями тиазолия.Результаты и их обсуждение. На основании активности при рН 6,5 и рН 8,0 и согласно результатов молекулярного докинга проанализированы способы связывания ацетилхолинэстеразой кватернизированных производных 5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазола с различными заместителями в положениях 3 и 5. Наличие (N)3-бензильного заместителя обеспечивает лучшее закрепление ингибитора в каталитическом анионном сайте, тогда как ацильные фрагменты заместителей в положении 5 располагаются в области периферического анионного сайта. Логарифмы значений ІС50, за исключением соединений с О-ацильными карбоциклическими группами, линейно зависят от рассчитанных энергий докинга как в случае тиазолиевого иона, так и в случае нейтрального тетраэдрического интермедиата раскрытия тиазолиевого цикла.Экспериментальная часть. Соли тиазолия синтезированы известными методами. Активность ацетилхолинэстеразы определяли по методу Эллмана. Молекулярный докинг в область активного центра ацетилхолинэстеразы выполнен с использованием программы AutoDock 4.2.Выводы. Структурные фрагменты заместителей в положениях 3 и 5 гетероциклического скаффолда обеспечивают связывание ингибитора в области каталитического и периферического сайтов ацетилхолинэстеразы, соответственно. Гетероциклический скаффолд может быть связан в форме тиазолиевого иона илив форме нейтрального тетраэдрического интермедиата раскрытия тиазолиевого цикла. Метою роботи була оцінка структурних особливостей замісників і ролі тіазолієвого скафолду у механізмах інгібування ацетилхолінестерази солями тіазолію.Результати та їх обговорення. На основі активності при рН 6,5 і рН 8,0 та за результатами молекулярного докінгу проаналізовані способи зв’язування ацетилхолінестеразою кватернізованих похідних 5-(2-гідроксіетил)-4-метилтіазолу з різними замісниками в положеннях 3 і 5. Наявність N(3)-бензильного замісника забезпечує найкраще закріплення інгібітора в каталітичному аніонному сайті, тоді як ацильні фрагменти замісників у положенні 5 розташовуються в області периферичного аніонного сайту. Логарифми значень ІС50, за виключенням сполук з О-ацильними карбоциклічними групами, лінійно залежать від розрахованих енергій докінгу як у випадку тіазолієвого іону, так і у разі нейтрального тетраедричного інтермедіату розкриття тіазолієвого циклу.Експериментальна частина. Солі тіазолію синтезовані відомими методами. Активність ацетилхолінестерази визначали за методом Елмана. Молекулярний докінг у область активного центру ацетилхолінестерази здійснено з використанням програми AutoDock 4.2.Висновки. Структурні фрагменти замісників у положеннях 3 і 5 гетероциклічного скафолду забезпечують зв’язування інгібітора в області каталітичного і периферичного аніонних сайтів ацетилхолінестерази, відповідно. Гетероциклічний скафолд може бути зв’язаний у формі тіазолієвого іона або у формі нейтраль-ного тетраедричного інтермедіату розкриття тіазолієвого циклу. National University of Pharmacy 2019-06-14 Article Article application/pdf https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.971 10.24959/ophcj.19.971 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Vol. 17 No. 2(66) (2019); 26-32 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 17 № 2(66) (2019); 26-32 Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 17 № 2(66) (2019); 26-32 2518-1548 2308-8303 uk https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.971/170518 Copyright (c) 2019 National University of Pharmacy https://creativecommons.org/licenses/by/4.0 |