Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів
Aim. To develop an effective method for the synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones as promising objects to be investigated in the context of their antimicrobial activity.Results and discussion. It has been found that ethyl 4-formyl-5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxylates can...
Saved in:
| Published in: | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
|---|---|
| Date: | 2019 |
| Volume: | 17 |
| Issue: | 2(66) |
| Pages: | 11-16 |
| ISSN: | 2518-1548 |
| Author Affiliations: |
|
| Keywords: | 4-d піридазин-1-они, 4-dпіримідин-4-они та, 4-bпіридин-6-они, 1н-піроло3, 5-bпіридин-2-они, піроло2, 2-dпіримідин, 1-феніл-3-4-алкоксифенілпіразол-4карбальдегіди, піроло3, 4-bпірол |
| Main Authors: | , , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
National University of Pharmacy
2019
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.970 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| Download file: |
|
Institution
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry| _version_ | 1874455069981671424 |
|---|---|
| author | Grozav, A. M. Fedoriv, M. Z. Chornous, V. O. Yakovychuk, N. D. Deineka, S. Ye. Kemskyi, S. V. |
| author_facet | Grozav, A. M. Fedoriv, M. Z. Chornous, V. O. Yakovychuk, N. D. Deineka, S. Ye. Kemskyi, S. V. |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "A. M. Grozav",
"institution": "ВДНЗ України «Буковинський державний медичний університет»",
"orcid": ""
},
{
"author": "M. Z. Fedoriv",
"institution": "Івано-Франківський національний медичний університет",
"orcid": ""
},
{
"author": "V. O. Chornous",
"institution": "ВДНЗ України «Буковинський державний медичний університет»",
"orcid": ""
},
{
"author": "N. D. Yakovychuk",
"institution": "ВДНЗ України «Буковинський державний медичний університет»",
"orcid": ""
},
{
"author": "S. Ye. Deineka",
"institution": "ВДНЗ України «Буковинський державний медичний університет»",
"orcid": ""
},
{
"author": "S. V. Kemskyi",
"institution": "Інститут органічної хімії НАН України",
"orcid": ""
}
] |
| author_sort | Grozav, A. M. |
| baseUrl_str | https://ophcj.nuph.edu.ua/oai |
| collection | OJS |
| container_end_page | 16 |
| container_issue | 2(66) |
| container_start_page | 11 |
| container_title | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| container_volume | 17 |
| datestamp_date | 2026-08-24T18:58:21Z |
| description | Aim. To develop an effective method for the synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones as promising objects to be investigated in the context of their antimicrobial activity.Results and discussion. It has been found that ethyl 4-formyl-5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxylates can be used as convenient source substrates for building 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-one systems. MBsC (MFsC) and MBcC (MFcC) of the pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones synthesized were within the rangeof 31.25-125 μg/ml.Experimental part. The two-stage synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones was performed. The chemical composition and the structure of the compounds synthesized were confirmed by chromatography-mass spectra, IR- and NMR 1Н (13С) spectra. The screening of the antimicrobial activity using the micromethod of the double series dilutions in the liquid nutrient medium allowed identifying compounds with a moderate activity.Conclusions. A preparative convenient synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones has been developed. This method assumes the nucleophilic substitution of the chlorine atom in ethyl 4-formyl-5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxilates with an aroxyl fragment followed by the subsequent pyridazinoanelination ofethyl 5-aroxy-4-formyl-1Н-pyrrole-3-carboxylates by hydrazine hydrate. The results of the antimicrobial activity of the substances synthesized substantiate the feasibility of further in-depth studies in this area. |
| doi_str_mv | 10.24959/ophcj.19.970 |
| first_indexed | 2025-07-17T13:00:15Z |
| format | Article |
| fulltext |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2019. – Т. 17, вип. 2 (66)
11
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
УДК 547.745 + 547.562.4 + 547.852 + 615.31 https://doi.org/10.24959/ophcj.19.970
А. М. Грозав1, М. З. Федорів2, В. О. Чорноус1, Н. Д. Яковичук1, С. Є. Дейнека1,
С. В. Кемський3
1 ВДНЗ України «Буковинський державний медичний університет»
58000, м. Чернівці, пл. Театральна, 2. Е-mail: alinagrozav@gmail.com
2 Івано-Франківський національний медичний університет
3 Інститут органічної хімії НАН України
Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-
1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів
Мета роботи – розробка ефективного методу синтезу 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-
1-онів як перспективних об’єктів для дослідження антимікробної активності.
Результати та їх обговорення. Встановлено, що етил 4-форміл-5-хлоро-1Н-пірол-3-карбоксилати
є зручними субстратами для побудови 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онових систем.
При дослідженні антимікробної активності встановлено, що МБсК (МФсК) для синтезованих піроло[3,4-d]
піридазин-1-онів знаходиться в діапазоні концентрацій 31,25-125 мкг/мл.
Експериментальна частина. Здійснено двостадійний синтез 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]
піридазин-1-онів. Склад та будова сполук підтверджені даними хроматомас-спектрів, ІЧ- та ЯМР 1Н (13С)
спектрів. Скринінг антимікробної дії з використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідко-
му поживному середовищі дозволив виявити сполуки із помірною активністю.
Висновки. Розроблено препаративно зручний варіант синтезу 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]
піридазин-1-онів, який передбачає нуклеофільне заміщення атома хлору в етил 4-форміл-5-хлоро-1Н-
пірол-3-карбоксилатах ароксильним фрагментом із подальшим піридазиноанелюванням під дією гідра-
зин-гідрату. Отримані результати антимікробної активності синтезованих речовин обґрунтовують доціль-
ність подальших поглиблених досліджень у цій області.
Ключові слова: поліфункціональні піроли; гідразин-гідрат; піридазиноанелювання; 1Н-піроло[3,4-d]
піридазин-1-они; антибактеріальна та протигрибкова активність
А. М. Grozav1, М. Z. Fedoriv2, V. О. Chornous1, N. D. Yakovychuk1, S. Ye. Deineka1,
S. V. Kemskyi3
1 Bukovinian State Medical University
2 Ivano-Frankivsk National Medical University
3 Institute of Organic Chemistry of the NAS of Ukraine
The synthesis and antimicrobial activity of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]
pyridazine-1-ones
Aim. To develop an effective method for the synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-
1-ones as promising objects to be investigated in the context of their antimicrobial activity.
Results and discussion. It has been found that ethyl 4-formyl-5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxylates can be
used as convenient source substrates for building 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-one sys-
tems. MBsC (MFsC) and MBcC (MFcC) of the pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones synthesized were within the range
of 31.25-125 µg/ml.
Experimental part. The two-stage synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones
was performed. The chemical composition and the structure of the compounds synthesized were confirmed by
chromatography-mass spectra, IR- and NMR 1Н (13С) spectra. The screening of the antimicrobial activity using
the micromethod of the double series dilutions in the liquid nutrient medium allowed identifying compounds with
a moderate activity.
Conclusions. A preparative convenient synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones
has been developed. This method assumes the nucleophilic substitution of the chlorine atom in ethyl 4-formyl-
5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxilates with an aroxyl fragment followed by the subsequent pyridazinoanelination of
ethyl 5-aroxy-4-formyl-1Н-pyrrole-3-carboxylates by hydrazine hydrate. The results of the antimicrobial activity of
the substances synthesized substantiate the feasibility of further in-depth studies in this area.
Key words: polyfunctional pyrroles; hydrazine hydrate; pyridazinoanelination; 1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-
1-one; antimicrobial activity
А. Н. Грозав1, М. З. Федорив2, В. А. Чорноус1, Н. Д. Яковичук1, С. Е. Дейнека1,
С. В. Кемский3
1 ГВУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет»
2 Ивано-Франковский национальный медицинский университет
3 Институт органической химии НАН Украины
Синтез и противомикробное действие 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]
пиридазин-1-онов
Цель работы – разработка эффективного метода синтеза 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]
пиридазин-1-онов как перспективных объектов для исследования противомикробного действия.
Результаты и их обсуждение. Установлено, что этил 4-формил-5-хлор-1Н-пиррол-3-карбоксилаты
могут быть удобными субстратами для построения 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиридазин-1-
оновых систем. При исследовании противомикробной активности установлено, что МБсК (МФсК) для син-
тезированных пирроло[3,4-d]пиридазин-1-онов находятся в диапазоне концентраций 31,25-125 мкг/мл.
Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2019. – Vol. 17, Iss. 2 (66)
12
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
Экспериментальная часть. Осуществлен двухстадийный синтез 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]
пиридазин-1-онов. Состав и строение соединений подтверждены данными хроматомасспектров, ИК- и
ЯМР 1Н (13С) спектров. Скрининг противомикробного действия с использованием микрометода двухкрат-
ных серийных разведений в жидкой питательной среде позволил выявить соединения с умеренной ак-
тивностью.
Выводы. Разработан препаративно удобный вариант синтеза 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]
пиридазин-1-онов, который предусматривает нуклеофильное замещение атома хлора в этил 4-формил-5-
хлор-1Н-пиррол-3-карбоксилатах ароксильным фрагментом с последующим пиридазиноаннелированием
под действием гидразин-гидрата. Полученные результаты противомикробной активности синтезирован-
ных веществ обосновывают целесообразность дальнейших углубленных исследований в этой области.
Ключевые слова: полифункциональные пирролы; гидразин-гидрат; пиридазиноаннелирование;
1Н-пирроло[3,4-d]пиридазин-1-оны; противобактериальное и противогрибковое действие
Піроло[3,4-d]піридазинони належать до біцик-
лічних азотовмісних систем із двома фармакофор-
но привабливими структурними фрагментами.
В силу цього останнім часом значно зросла ува-
га дослідників до такого типу сполук [1-7], хоча
загалом їх синтетичний та фармакологічний по-
тенціал залишається розкритим далеко не в пов-
ній мірі. Разом з тим вже отримані результати ме-
дико-біологічних досліджень дозволяють конста-
тувати виявлення серед них ефективних антимік-
робних I [1], протиракових I-II [1-6] та аналгетич-
них агентів III [7] (схема 1).
Для конструювання більшості описаних у лі-
тературі піроло[3,4-d]піридазинонових сполук,
як правило, використовують циклоконденсацію
піролів, які містять у положеннях 3 та 4 карбо-
нільні функції, із гідразинами [8]. Аналіз струк-
тур біологічно активних піроло[3,4-d]піридази-
нонів I-III засвідчує, що в більшості випадків для
їх синтезу застосовувались відносно доступні пі-
рольні субстрати з метильними групами в поло-
женнях 2 та 5 циклу, що в певній мірі ускладнює
можливості подальшої спрямованої функціоналі-
зації піролопіридазинового скафолда і відповід-
но звужує коло перспективних для біоскринінгу
об’єктів.
Нещодавно [9] ми синтезували низку поліфунк-
ціональних піролів із трьома електрофільними
центрами 1a-d, які можуть бути ефективними струк-
турними блоками в процесі лінійної екзофункціо-
налізації як за рахунок нуклеофільного заміщен-
ня атома хлору, так і циклофункціоналізації за
участю формільної та естерної груп. Практична
реалізація такого завдання передбачала можли-
вість використання сполук 1a-d в синтезі піроло
[3,4-d]піридазинонів, додатково функціоналізова-
них у пірольному ядрі фармакофорними угрупо-
ваннями як речовин із потенційною антимікроб-
ною дією. В ролі таких фармакофорів видавалось
доцільним використати фенольні фрагменти, ос-
кільки низка похідних фенолів (ферезолу, резор-
цину, фенілсаліцилату) належить до широковжи-
ваних антимікробних лікарських засобів [10]. Саме
тому наявність ароксильних замісників у струк-
турі цільових сполук може чинити суттєвий вплив
на силу та характер їх антимікробної активності.
Експериментальним шляхом встановлено, що
заміщення атома хлору на ароксильну групу в етил
4-форміл-5-хлоро-1Н-пірол-3-карбоксилатах 1a-d
відбувається в досить жорстких умовах при 3-го-
динному кип’ятінні останніх з фенолами 2a-d в
ДМФА в присутності безводного калію карбонату
і приводить з виходами 80-89 % до відповідних
5-арокси-4-форміл-1Н-пірол-3-карбоксилатів 3a-j.
Отримані результати є свідченням регіоселектив-
ного перебігу процесу, оскільки в реакційних су-
мішах не виявлено продуктів заміщення у сполу-
ках 1a-d етоксильної групи на ароксильні заміс-
ники. Склад та будова сполук 3a-j підтверджені
даними елементного аналізу, хроматомас-спект-
рів (табл. 1), ІЧ- та ЯМР 1Н (13С) спектрів (табл. 2).
Реакція 5-арокси-4-форміл-1Н-пірол-3-карбокси-
латів 3a-j із гідразин-гідратом гладко перебігає при
кип’ятінні в етанолі і є прикладом ефективного пі-
Схема 1
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2019. – Т. 17, вип. 2 (66)
13
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
ридазиноанелювання, що приводить до цільових
5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d] піридазин-
1-онів 4а-j з виходами 83-90 % (табл. 1) (схема 2).
ІЧ-спектри сполук 4а-j відзначаються смуга-
ми поглинання груп С=О в діапазоні 1665-1671 см-1
та N-H в діапазоні 3329-3342 см-1. У спектрах ЯМР 1Н
наявні типові сигнали протонів Н4 та N-H піри-
дазинового циклу відповідно при 7,37-7,60 м.ч.
та 11,28-11,48 м.ч. (табл. 2).
Антимікробну активність синтезованих речо-
вин оцінювали за величиною мінімальної бакте-
ріостатичної та фунгістатичної (МБсК та МФсК),
а також бактерицидної та фунгіцидної концент-
рацій (МБцК та МФцК) по відношенню до деяких
грампозитивних та грамнегативних бактерій, а
також грибів роду Candida. Проведені мікробіоло-
гічні дослідження дозволяють охарактеризувати
піроло[3,4-d]піридазин-1-они 4а-j як речовини з
помірною антимікробною активністю, МБсК (МФсК)
та МБцК (МФцК) яких знаходяться в діапазоні кон-
центрацій 31,25-125 мкг/мл (табл. 3).
Слід звернути увагу на те, що протигрибкова дія
в порівнянні з антибактеріальною є більш вираже-
ною і проявляється при концентрації 31,25 мкг/мл.
Також цікавим є той факт, що МФсК та МФцк по
відношенню до грибів роду Candida виявились од-
наковими, тобто при концентрації 31,25 мкг/мл
відбувається не тільки зупинка росту тест-шта-
мів грибів, а й повна їх загибель, чого не спосте-
рігається при дії контролю. Провівши аналіз за-
лежності «структура – активність» можна зроби-
ти висновок, що характер замісників в 5, 6 та 7 по-
Таблиця 1
Виходи, температури плавлення, мас-спектри та результати елементного аналізу сполук 3a-j та 4а-j
Сполука Вихід, % Т. пл., оС [M+1]+
Знайдено, %
Формула
Розраховано, %
C H N C H N
3a 89 100-101 288 67,07 6,03 4,76 C16H17BrNO4 66,89 5,96 4,87
3b 80 88-89 318 64,15 5,94 4,33 C17H19NO5 64,34 6,03 4,41
3c 82 91-92 367 52,23 4,48 3,92 C16H16BrNO4 52,48 4,40 3,82
3d 87 83-84 316 68,75 6,62 4,53 C18H21NO4 68,55 6,71 4,44
3e 86 85-86 395 55,01 5,01 3,63 C18H20BrNO4 54,84 5,11 3,55
3f 83 92-93 330 69,52 6,95 4,34 C19H23NO4 69,28 7,04 4,25
3g 85 101-102 344 70,15 7,40 3,99 C20H25NO4 69,95 7,34 4,08
3j 88 110-11 392 73,83 6,55 3,66 C24H25NO4 73,64 6,44 3,58
4a 83 216-217 256 66,03 5,23 16,59 C14H13N3O2 65,87 5,13 16,46
4b 88 180-181 286 62,94 5,22 14,64 C15H15N3O3 63,15 5,30 14,73
4c 90 251-252 335 50,08 3,53 12,76 C14H12BrN3O2 50,32 3,62 12,57
4d 87 240-241 284 68,03 5,96 14,97 C16H17N3O2 67,83 6,05 14,83
4e 88 238-239 363 52,83 4,56 11,77 C16H16BrN3O2 53,05 4,45 11,60
4f 87 188-189 298 68,53 6,53 13,97 C17H19N3O2 68,67 6,44 14,13
4g 85 139-140 312 69,63 6,90 13,67 C18H12N3O2 69,43 6,80 13,49
4j 89 228-229 360 73,33 5,99 11,87 C22H21N3O2 73,52 5,89 11,69
1, R = Me, R1 = Me (a), Pr (b), Bu (c); R = Ph, R1 = Pr (d). 2, Ar = Ph (a), м-МеОC6H4 (b), п-MeC6H4 (с), п-BrC6H4 (d).
3, 4, R = Me, R1 = Me, Ar = Ph (a), R = Me, R1 = Me, Ar = м-МеОC6H4 (b), R = Me, R1 = Me, Ar = п-BrC6H4 (с), R = Me,
R1 = Pr, Ar = Ph (d), R = Me, R1 = Pr, Ar = п-BrC6H4 (e), R = Me, R1 = Bu, Ar = Ph (f), R = Me, R1 = Bu, Ar = п-MeC6H4 (g),
R = Ph, R1 = Pr, Ar = п-MeC6H4 (j)
Схема 2
Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2019. – Vol. 17, Iss. 2 (66)
14
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
Таблиця 2
Дані спектрів ІЧ, ЯМР 1Н та 13С сполук 3a-j та 4а-j
Сп
ол
ук
а ІЧ-спектр,
ν, см-1 ЯМР1Н спектр, δ, м.ч. ( J, Гц)
С=О NH
3a 1672,
1701 –
H1: 1,30 т (3H, СH3, J = 7,2), 2,49 с (3H, CH3), 3,35 с (3H, NCH3), 4,27 к (2H, ОCH2), 6,89 д (2Hаром, J = 8,0),
7,08 т (1Hаром, J = 8,0), 7,32 т (2Hаром, J = 8,0), 10,07 с (1Н, СH=O). С13: 10,9, 14,2, 28,6, 39,5, 59,8, 108,4,
109,1, 115,0, 123,2, 129,8, 132,9, 142,2, 156,7, 164,0, 164,2, 185,2
3b 1670,
1702 –
H1: 1,29 т (3H, CH3, J = 7,2), 2,46 с (3H, CH3), 3,35 с (3H, NCH3), 3,73 с (3H, ОCH3), 4,25 к (2H, ОCH2, J = 7,2),
6,39 д (1Hаром, J = 8,4), 6,50 с (1Hаром), 6,67 д (1Hаром, J = 8,4), 7,21 т (1Hаром, J = 8,4), 10,08 с (1Н, СH=O).
С13: 10,8, 14,4, 28,3, 39,1, 56,5, 59,7, 108,9, 109,4, 114,8, 123,6, 129,2, 131,9, 143,7, 163,5, 164,3, 164,6, 184,8
3c 1671,
1705 –
H1: 1,30 т (3H, СH3, J = 7,2), 2,50 с (3H, CH3), 3,36 с (3H, NCH3), 4,27 к (2H, ОCH2, J = 7,2), 6,88 д (2Hаром,
J = 8,8), 7,51 д (2Hаром, J = 8,8), 10,07 с (1Н, СH=O). С13: 10,9, 14,2, 28,6, 39,5, 59,8, 108,4, 108,9, 132,5,
133,0, 144,7, 156,0, 163,9, 185,3
3d 1668,
1704 –
H1: 0,78 т (3H, СH3, J = 7,2), 1,30 т (3H, CH3, J = 7,6), 1,54 к (2H, CH2, J = 7,2), 2,54 с (3H, CH3), 3,74 т
(2H, NCH2, J =7,2), 4,27 к (2H, ОCH2, J = 7,6), 6,89 д (2Hаром, J = 8,0), 7,09 т (1Hаром, J = 7,6), 7,34 т
(2Hаром, J = 7,6), 10,05 с (1Н, СH=O). С13: 10,5, 10,6, 13,4, 22,4, 43,2, 59,5, 108,4, 108,9, 114,7, 122,9,
129,5, 131,9, 141,8, 156,5, 163,7, 185,0
3e 1666,
1704 –
H1: 0,79 т (3H, СH3, J = 7,2), 1,29 т (3H, CH3, J = 7,2), 1,52 к (2H, CH2, J = 7,2), 2,42 с (3H, CH3), 3,74 т (2H,
NCH2, J =7,2), 4,25 к (2H, ОCH2, J = 7,2), 6,88 д (2Hаром, J = 8,8), 7,49 д (2Hаром, J = 8,8), 10,06 с (1Н, СH=O).
С13: 10,8, 11,3, 14,2, 22,7, 43,5, 59,9, 108,8, 109,0, 114,8, 117,3, 132,3, 132,5, 141,6, 156,6, 163,9, 185,4
3f 1668,
1701 –
H1: 0,77 т (3H, СH3, J = 7,2), 1,06-1,18 м (2H, СH2), 1,29 т (3H, CH3, J = 7,2), 1,49-1,50 м (2H, CH2), 2,54 с
(3H, CH3), 3,77 т (2H, NCH2, J = 7,2), 4,27 к (2H, ОCH2, J = 7,2), 6,89 д (2Hаром, J = 8,0), 7,09 т (1Hаром,
J = 8,0), 7,33 т (2Hаром, J = 8,0), 10,08 с (1Н, СH=O). С13: 11,5, 13,5, 14,0, 19,2, 31,6, 48,1, 60,0, 115,5,
123,4, 129,2, 133,1, 135,4, 141,9, 155,8, 163,9, 164,5, 184,6
3g 1670,
1705 –
H1: 0,86 т (3H, СH3, J = 7,2), 1,19-1,27 м (5H, СH3 + СH2), 1,49 к (2H, CH2, J = 7,2), 2,24 с (3H, CH3), 2,40 с
(3H, CH3), 3,72 т (2H, NCH2, J = 7,2), 4,25 к (2H, ОCH2, J = 6,8), 6,76 д (2Hаром, J = 8,0), 7,12 д (2Hаром,
J = 8,0), 10,06 с (1Н, СH=O). С13: 10,8, 13,3, 14,2, 19,2, 20,1, 31,3, 41,6, 59,8, 108,7, 109,2, 114,7, 130,0,
132,0, 132,1, 142,4, 154,8, 164,0, 185,2
3j 1667,
1701 –
H1: 0,55 т (3H, СH3, J = 7,2), 0,93 т (3H, СH3, J = 7,2), 1,32 к (2H, CH2, J = 7,2), 2,26 с (3H, CH3), 3,58 т
(2H, NCH2, J =7,2), 4,00 к (2H, ОCH2, J = 7,2), 6,89 д (2Hаром, J = 8,4), 7,15 д (2Hаром, J = 8,4), 7,42-7,49
м (5Hаром), 10,08 с (1Н, СH=O). С13: 10,4, 13,3, 19,8, 22,2, 43,9, 59,3, 108,9, 110,2, 114,7, 127,8, 128,6,
129,9, 130,0, 130,4, 131,9, 133,1, 142,7, 154,2, 162,6, 184,6
4a 1663 3340
H1: 2,68 c (3H, СH3), 3,51 с (3H, NCH3), 6,93 д (2Hаром, J = 7,8), 7,11 т (1Hаром, J = 7,8), 7,33 т (2Hаром,
J = 7,8), 7,51 с (1H, HC=N), 11,40 с (1Н, NH). С13: 10,2, 29,0, 102,7, 107,4, 115,7, 123,5, 123,7, 130,6,
130,8, 132,6, 157,4, 158,7
4b 1665 3335
H1: 2,60 c (3H, СH3), 3,49 с (3H, NCH3), 3,74 с (3H, OCH3), 6,50 д (1Hаром, J = 8,0), 6,63 c (1Hаром), 6,74 д
(1Hаром, J = 8,0), 7,26 т (1Hаром, J = 8,0), 7,56 с (1H, HC=N), 11,41 с (1Н, NH). С13: 10,5, 18,5, 50,1, 102,4,
103,0, 107,7, 109,5, 123,8, 129,8, 130,7, 130,9, 132,7, 158,6, 159,2, 160,8
4c 1668 3329 H1: 2,60 c (3H, СH3), 3,49 с (3H, NCH3), 6,87 д (2Hаром, J = 8,8), 7,56 д (2Hаром, J = 8,8), 7,60 с (1H, HC=N),
11,38 с (1Н, NH). С13: 10,2, 29,1, 103,1, 107,6, 115,5, 117,9, 124,7, 130,5, 132,1, 133,8, 158,9, 159,4
4d 1670 3334
H1: 0,81 т (3H, СH3, J = 7,6), 1,62 к (2H, СH2, J = 7,6), 2,63 c (3H, СH3), 3,89 т (2H, NCH2, J = 7,6), 7,04 д
(2Hаром, J = 8,0), 7,17 т (1Hаром, J = 8,0), 7,41 т (2Hаром, J = 8,0), 7,51 с (1H, HC=N), 11,36 с (1Н, NH). С13:
10,4, 10,9, 22,8, 44,2, 102,8, 107,9, 116,1, 123,1, 124,1, 130,3, 130,9, 156,9, 158,1, 159,2
4e 1668 3340
H1: 0,79 т (3H, СH3, J = 7,6), 1,60 к (2H, СH2, J = 7,6), 2,62 c (3H, СH3), 3,88 т (2H, NCH2, J = 7,6), 7,01 д
(2Hаром, J = 8,8), 7,52 с (1H, HC=N), 7,56 д (2Hаром, J = 8,8), 11,41 с (1Н, NH). С13: 10,1, 10,9, 22,8, 44,2,
103,0, 107,9, 115,6, 118,2, 123,5, 130,7, 132,3, 154,0, 159,0, 159,2
4f 1671 3342
H1: 0,81 т (3H, СH3, J = 7,2), 1,24 к (2H, СH2, J = 7,2), 1,54-1,59 м (2H, СH2), 2,63 c (3H, СH3), 3,91 т (2H, NCH2,
J = 7,2), 7,03 д (2Hаром, J = 8,8), 7,18 т (1Hаром, J = 8,0), 7,39 т (2Hаром, J = 8,0), 7,44 с (1H, HC=N), 11,34 с
(1Н, NH). С13: 10,4, 13,3, 19,2, 31,4, 42,3, 102,9, 107,9, 116,0, 123,0, 124,0, 130,2, 130,9, 132,9, 157,4, 159,2
4g 1665 3336
H1: 0,82 т (3H, СH3, J = 7,6), 1,23 т (2H, СH2, J = 7,6), 1,60 к (2H, СH2, J = 7,6), 2,50 c (3H, СH3), 2,64 c (3H, СH3),
3,91 т (2H, NCH2, J = 7,6), 6,92 д (2Hаром, J = 8,4), 7,18 д (2Hаром, J = 8,4), 7,37 с (1H, HC=N), 11,28 с (1Н, NH).
С13: 10,5, 13,6, 19,8, 20,9, 31,0, 44,7, 102,4, 107,5, 116,8, 122,8, 123,3, 129,7, 130,4, 133,5, 157,8, 159,9
4j 1667 3339
H1: 0,60 т (3H, СH3, J = 7,6), 1,47 к (2H, СH2, J = 7,6), 2,29 c (3H, СH3), 3,92 т (2H, NCH2, J = 7,6), 7,05 д
(2Hаром, J = 8,4), 7,23 д (2Hаром, J = 8,4), 7,45 с (1H, HC=N), 7,47-7,54 м (5Hаром), 11,48 с (1Н, NH).
С13: 10,7, 20,2, 20,8, 44,9, 103,2, 108,9, 116,5, 125,4, 127,9, 128,3, 129,7, 130,6, 130,7, 131,0, 133,6,
135,4, 155,6, 157,9, 158,0
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2019. – Т. 17, вип. 2 (66)
15
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
ложеннях піроло[3,4-d]піридазинового циклу в
цілому не впливає та величину та характер анти-
мікробної активності останніх.
Експериментальна хімічна частина
ІЧ-спектри сполук у таблетках або в пластинах
KBr записані на приладі Bruker Vertes 70. Спектри
ЯМР 1Н одержані на спектрометрі Varian VXR-400
(399,97 МГц) в імпульсному Фур’є-режимі у роз-
чинах CDCl3, спектри 13С отримані на спектроме-
трі Varian VXR-400 (125,74 МГц) в імпульсному
Фур’є-режимі у розчинах CDCl3, внутрішній стан-
дарт – ТМС. Хроматомасспектри одержані на при-
ладі Agilent LC/MSD SL; колонка Zorbax SB-C18,
4,6 × 15 мм, 1,8 мкм (PN 82(c)75-932); розчинник
ДМСО, іонізація електророзпиленням при атмо-
сферному тиску. Елементний аналіз здійснений на
приладі PerkinElmer CHN Analyzer серії 2400 в ана-
літичній лабораторії Інституту органічної хімії
НАН України. Температури плавлення визначені
на столику Кофлера і не відкореговані.
Eтил 1-алкіл-2-метил(феніл)-5-арокси-4-
хлоро-1H-пірол-3-карбоксилати 3а-j. До розчи-
ну 10 ммоль піролу 1a-d в 10 мл ДМФА додавали
10 ммоль відповідного фенолу 2a-d і 2,07 г (15 ммоль)
сухого К2СО3. Реакційну суміш кип’ятили впродовж
3 год, охолоджували до кімнатної температури та
виливали на 10 г льоду. Утворений осад відфіль-
тровували, сушили і кристалізували з 70 %-го вод-
ного етанолу.
6-Алкіл-7-метил(феніл)-5-арокси-2,6-дигідро-
1H-піроло[3,4-d]піридазин-1-они 4а-j. До роз-
чину 5 ммоль 5-ароксипіролу 3a-j в 10 мл етано-
лу додавали 0,53 г (10 ммоль) 60 %-го розчину
гідразин-гідрату. Реакційну суміш кип’ятили впро-
довж 2 год, охолоджували до кімнатної темпера-
тури, утворений осад відфільтровували і сушили.
Експериментальна мікробіологічна частина
Дослідження протигрибкової та антибактеріаль-
ної дії та дії синтезованих сполук проводили з ви-
користанням мікрометоду дворазових серійних
розведень у рідкому поживному середовищі [11].
Визначали мінімальні бактеріостатичні чи фунгі-
статичні (МБсК, МФсК) концентрації та мінімаль-
ні бактерицидні чи фунгіцидні (МБцК, МФцК) кон-
центрації синтезованих піроло[3,4-d]піридазин-
1-они 4а-j щодо референс-штамів бактерій (S. аu-
reus 2592, E. coli 25922, B. cereus ATCC 10702) та
грибів (C. albiсans АТСС 885/653 та C. krusei ATCC 6258).
Розчини досліджуваних сполук для мікромето-
ду серійних розведень готували у концентрації
1000 мкг/мл з використанням як розчинника
диметилсульфоксиду (ДМСО).
Висновки
Розроблено препаративно зручний варіант син-
тезу 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]пірида-
зин-1-онів, який ґрунтується на нуклеофільному
заміщенні атома хлору в етил 4-форміл-5-хлоро-
1Н-пірол-3-карбоксилатах ароксильним фрагмен-
том із подальшим піридазиноанелюванням утво-
рених етил 5-арокси-4-форміл-1Н-пірол-3-карбокси-
латів під дією гідразин-гідрату. Результати дослі-
дження антимікробної активності обґрунтовують
доцільність подальших поглиблених досліджень
у цій області.
Конфлікт інтересів: відсутній.
Таблиця 3
Антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів 4а-j
Сполука
Staphylococcus
aureus
25923
Esсherichia coli
25922
Bacillus cereus
ATCC 10702
Candida krusei
ATCC 6258
Candida albicans
АТСС 885/653
БКсК
(мкг/мл)
БКцК
(мкг/мл)
БКсК
(мкг/мл)
БКцК
(мкг/мл)
БКсК
(мкг/мл)
БКцК
(мкг/мл)
БКсК
(мкг/мл)
БКцК
(мкг/мл)
БФсК
(мкг/мл)
БФцК
(мкг/мл)
4a 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5 31,25 31,25 31,25 31,25
4b 62,5 125 62,5 62,5 62,5 62,5 31,25 31,25 31,25 31,25
4c 62,5 125 62,5 62,5 62,5 62,5 31,25 31,25 31,25 31,25
4d 62,5 125 62,5 62,5 62,5 62,5 31,25 31,25 31,25 31,25
4e 62,5 125 62,5 62,5 62,5 62,5 31,25 31,25 31,25 31,25
4f 62,5 125 62,5 62,5 62,5 62,5 31,25 31,25 31,25 31,25
4j 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5 62,5 31,25 31,25 31,25 31,25
4g 62,5 125 62,5 62,5 62,5 62,5 31,25 31,25 31,25 31,25
Контроль 7,81 7,81 3,906 3,906 7,81 7,81 7,81 7,81 15,62 62,5
Примітка: * – при визначенні протигрибкової активності як контроль використовували препарат «Біфоназол», розчин для зовнішнього
застосування 1 % по 15 мл у флаконах виробництва «Tropon GmbH»; «Bayer AG» та «Bayer HealthСare AG», Іспанія/Німеччина;
при визначенні антибактеріальної активності як контроль використовували препарат «Доксициклін» виробництва ПАТ НВЦ
«Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».
Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2019. – Vol. 17, Iss. 2 (66)
16
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
Перелік використаних джерел інформації
1. Malinka, W. Synthesis of some pyrrol o[3,4–d]pyridazinones and their preliminaryanticancer, antimycobacterial and CNS screening / W. Malinka //
Pharmazie. – 2001. – Vol. 56, Issue 5. – P. 384–389.
2. Malinka, W. New derivatives of pyrrolo[3,4–d]pyridazinone and their anticancer effects / W. Malinka, A. Redzicka, O. Lozach // Il farmaco. –
2004. – Vol. 59 (6). – P. 457–462. https://doi.org/10.1016/j.farmac.2004.03.002
3. Development of pyridazinone chemotypes targeting the PDEd prenyl binding site / S. Murarka, P. Martin–Gago, C. Schultz–Fademrecht et al. //
Chem. Eur. J. – 2017. – Vol. 23. – P. 6083–6093. https://doi.org/10.1002/chem.201603222
4. Methylpyrrole inhibitors of BET bromodomains / L. A. Hasvold, G. S. Sheppard, L. Wang et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2017. – Vol. 27. –
P. 2225–2233. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.02.057
5. Synthesis and biological evaluation of pyrrolopyridazine derivatives as novel HER–2 tyrosine kinase inhibitors / T. P. Cho, F. Jun., H. Li et al. //
Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2009. – Vol. 19. – P. 6437–6440. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2009.09.038
6. Synthesis and biological evaluation of 6–aryl–6H–pyrrolo[3,4–d]pyridazine derivatives : high–affinity ligands to the α2 subunit of voltage gated cal-
ciumchannels / B. A. Stearns, N. Anker, J. M. Arruda et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2004. – Vol. 14. – P. 1295–1298. https://doi.org/10.1016/j.
bmcl.2003.12.036
7. Derivatives of pyrrolo[3,4–d]pyridazinone, a new class of analgesic agents / W. Malinka, A. Redzicka, M. Jastrzebska-Wiesek et al. // Eur. J. Med.
Chem. – 2011. – Vol. 46. – P. 4992–4999. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2011.08.006
8. Synthesis of 5–aryl–2–oxopyrrole derivatives as synthons for highly substituted pyrroles / B. Metten, M. Kostermans, G. V. Baelen et al. // Tetra-
hedron. – 2006. – Vol. 62. – P. 6018–6028. https://doi.org/10.1016/j.tet.2006.04.005
9. Synthesis of thieno[2,3–b]pyrrole-2(4)–carboxylic and 2,4–dicarboxylic acids / A. N. Grozav, M. Z. Fedoriv, V. A. Chornous et al. // Chem. Het.
Comp. – 2019. – Vol. 55 (4). – P. 293–299.
10. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. – М. : Новая волна, 2012. – C. 949–950.
11. Аntifungal activity of 5–(2–nitrovinyl) imidazoles and their derivatives against the causative agents of vulvovaginal candidiasis / N. D. Yakovychuk,
S. Y. Deyneka, A. M. Grozav et al. // Regulatory Mechanisms in Biosystems. – 2018. – Vol. 9 (3). – P. 369–373. https://doi.org/10.15421/021854
References
1. Malinka, W. (2001). Synthesis of some pyrrol o[3,4–d]pyridazinones and their preliminaryanticancer, antimycobacterial and CNS screening.
Pharmazie, 56 (5), 384–389.
2. Malinka, W., Redzicka, A., Lozach, O. (2004). New derivatives of pyrrolo[3,4–d]pyridazinone and their anticancer effects. Il farmaco, 59 (6),
457–462. https://doi.org/10.1016/j.farmac.2004.03.002
3. Murarka, S., Martín–Gago, P., Schultz–Fademrecht, C., Al Saabi, A., Baumann, M., Fansa, E. K., … Waldmann, H. (2016). Development of Pyri-
dazinone Chemotypes Targeting the PDEδ Prenyl Binding Site. Chemistry – A European Journal, 23 (25), 6083–6093. https://doi.org/10.1002/
chem.201603222
4. Hasvold, L. A., Sheppard, G. S., Wang, L., Fidanze, S. D., Liu, D., Pratt, J. K., … McDaniel, K. F. (2017). Methylpyrrole inhibitors of BET bromodomains.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 27 (10), 2225–2233. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.02.057
5. Tang, P. C., Feng, J., Huang, L., Xu, Z., Cheng, L., Zhang, X., … Hu, B. (2009). Synthesis and biological evaluation of pyrrolopyridazine derivatives as novel
HER–2 tyrosine kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19 (22), 6437–6440. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2009.09.038
6. Stearns, B. A., Anker, N., Arruda, J. M., Campbell, B. T., Chen, C., Cramer, M., … Munoz, B. (2004). Synthesis and biological evaluation of 6–aryl–
6H–pyrrolo[3,4–d]pyridazine derivatives : high-affinity ligands to the α 2 δ subunit of voltage gated calcium channels. Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, 14 (5), 1295–1298. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2003.12.036
7. Malinka, W., Redzicka, A., Jastrzębska – Więsek, M., Filipek, B., Dybała, M., Karczmarzyk, Z., … Kalicki, P. (2011). Derivatives of pyrrolo[3,4–d]pyridazinone,
a new class of analgesic agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (10), 4992–4999. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2011.08.006
8. Metten, B., Kostermans, M., Baelen, G. V., Smet, M., Dehaen, W. (2006). Synthesis of 5–aryl–2–oxopyrrole derivatives as synthons for highly sub-
stituted pyrroles. Tetrahedron, 62, 6018-6028. https://doi.org/10.1016/j.tet.2006.04.005
9. Grozav, A. N., Fedoriv, M. Z., Chornous, V. A., Palamar, A. A., Bratenko, M. K., Vovk, M. V. (2019). Synthesis of thieno[2,3–b]pyrrole–2(4)–carboxylic
and 2,4–dicarboxylic acids. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 55 (4), 293–299.
10. Mashkovskiy, M. D. (2012). Lekarstvennyie sredstva. Moscow : Novaya volna, 949–950.
11. Yakovychuk, N. D., Deyneka, S. Y., Grozav, A. M., Humenna, A. V., Popovych, V. B., & Djuiriak, V. S. (2018). Аntifungal activity of 5–(2–nitrovinyl)
imidazoles and their derivatives against the causative agents of vulvovaginal candidiasis. Regulatory Mechanisms in Biosystems, 9 (3), 369–373.
https://doi.org/10.15421/021854
Надійшла до редакції 27.03.2019 р.
|
| id | oai:ojs.journals.uran.ua:article-169033 |
| institution | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| issn | 2518-1548 |
| keywords_txt_mv | 4-d піридазин-1-они, 4-dпіримідин-4-они та, 4-bпіридин-6-они, 1н-піроло3, 5-bпіридин-2-они, піроло2, 2-dпіримідин, 1-феніл-3-4-алкоксифенілпіразол-4карбальдегіди, піроло3, 4-bпірол |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2026-08-25T01:00:57Z |
| publishDate | 2019 |
| publisher | National University of Pharmacy |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | ophcjnupheduua/a2/ee33b9857a5b2b3e925537f64fc7e8a2.pdf |
| spelling | oai:ojs.journals.uran.ua:article-1690332026-08-24T18:58:21Z The synthesis and antimicrobial activity of 5-aroxy-2,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-d] pyridazine-1-ones Синтез и противомикробное действие 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d] пиридазин-1-онов Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів Grozav, A. M. Fedoriv, M. Z. Chornous, V. O. Yakovychuk, N. D. Deineka, S. Ye. Kemskyi, S. V. полифункциональные пирролы гидразин-гидрат пиридазиноаннелирование 1Н-пирроло[3 4-d]пиридазин-1-оны противобактериальное и противогрибковое действие УДК 547.745 547.562.4 547.852 615.31 polyfunctional pyrroles hydrazine hydrate pyridazinoanelination 1H-pyrrolo[3 4-d]pyridazine-1-one antimicrobial activity UDC 547.745 547.562.4 547.852 615.31 поліфункціональні піроли гідразин-гідрат піридазиноанелювання 1Н-піроло[3 4-d] піридазин-1-они антибактеріальна та протигрибкова активність УДК 547.745 547.562.4 547.852 615.31 Aim. To develop an effective method for the synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones as promising objects to be investigated in the context of their antimicrobial activity.Results and discussion. It has been found that ethyl 4-formyl-5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxylates can be used as convenient source substrates for building 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-one systems. MBsC (MFsC) and MBcC (MFcC) of the pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones synthesized were within the rangeof 31.25-125 μg/ml.Experimental part. The two-stage synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones was performed. The chemical composition and the structure of the compounds synthesized were confirmed by chromatography-mass spectra, IR- and NMR 1Н (13С) spectra. The screening of the antimicrobial activity using the micromethod of the double series dilutions in the liquid nutrient medium allowed identifying compounds with a moderate activity.Conclusions. A preparative convenient synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones has been developed. This method assumes the nucleophilic substitution of the chlorine atom in ethyl 4-formyl-5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxilates with an aroxyl fragment followed by the subsequent pyridazinoanelination ofethyl 5-aroxy-4-formyl-1Н-pyrrole-3-carboxylates by hydrazine hydrate. The results of the antimicrobial activity of the substances synthesized substantiate the feasibility of further in-depth studies in this area. Цель работы – разработка эффективного метода синтеза 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d] пиридазин-1-онов как перспективных объектов для исследования противомикробного действия.Результаты и их обсуждение. Установлено, что этил 4-формил-5-хлор-1Н-пиррол-3-карбоксилаты могут быть удобными субстратами для построения 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиридазин-1-оновых систем. При исследовании противомикробной активности установлено, что МБсК (МФсК) для синтезированных пирроло[3,4-d]пиридазин-1-онов находятся в диапазоне концентраций 31,25-125 мкг/мл.Экспериментальная часть. Осуществлен двухстадийный синтез 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d] пиридазин-1-онов. Состав и строение соединений подтверждены данными хроматомасспектров, ИК- и ЯМР 1Н (13С) спектров. Скрининг противомикробного действия с использованием микрометода двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде позволил выявить соединения с умеренной активностью.Выводы. Разработан препаративно удобный вариант синтеза 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиридазин-1-онов, который предусматривает нуклеофильное замещение атома хлора в этил 4-формил-5-хлор-1Н-пиррол-3-карбоксилатах ароксильным фрагментом с последующим пиридазиноаннелированием под действием гидразин-гидрата. Полученные результаты противомикробной активности синтезированных веществ обосновывают целесообразность дальнейших углубленных исследований в этой области. Мета роботи – розробка ефективного методу синтезу 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів як перспективних об’єктів для дослідження антимікробної активності.Результати та їх обговорення. Встановлено, що етил 4-форміл-5-хлоро-1Н-пірол-3-карбоксилати є зручними субстратами для побудови 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онових систем. При дослідженні антимікробної активності встановлено, що МБсК (МФсК) для синтезованих піроло[3,4-d] піридазин-1-онів знаходиться в діапазоні концентрацій 31,25-125 мкг/мл.Експериментальна частина. Здійснено двостадійний синтез 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d] піридазин-1-онів. Склад та будова сполук підтверджені даними хроматомас-спектрів, ІЧ- та ЯМР 1Н (13С) спектрів. Скринінг антимікробної дії з використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідкому поживному середовищі дозволив виявити сполуки із помірною активністю.Висновки. Розроблено препаративно зручний варіант синтезу 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d] піридазин-1-онів, який передбачає нуклеофільне заміщення атома хлору в етил 4-форміл-5-хлоро-1Н-пірол-3-карбоксилатах ароксильним фрагментом із подальшим піридазиноанелюванням під дією гідразин-гідрату. Отримані результати антимікробної активності синтезованих речовин обґрунтовують доцільність подальших поглиблених досліджень у цій області. National University of Pharmacy 2019-06-14 Article Article application/pdf https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.970 10.24959/ophcj.19.970 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Vol. 17 No. 2(66) (2019); 11-16 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 17 № 2(66) (2019); 11-16 Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 17 № 2(66) (2019); 11-16 2518-1548 2308-8303 uk https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.970/170515 Copyright (c) 2019 A. M. Grozav, M. Z. Fedoriv, V. O. Chornous, N. D. Yakovychuk, S. Ye. Deineka, S. V. Kemskyi https://creativecommons.org/licenses/by/4.0 |
| spellingShingle | поліфункціональні піроли гідразин-гідрат піридазиноанелювання 1Н-піроло[3 4-d] піридазин-1-они антибактеріальна та протигрибкова активність УДК 547.745 547.562.4 547.852 615.31 Grozav, A. M. Fedoriv, M. Z. Chornous, V. O. Yakovychuk, N. D. Deineka, S. Ye. Kemskyi, S. V. Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів |
| title | Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів |
| title_alt | The synthesis and antimicrobial activity of 5-aroxy-2,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-d] pyridazine-1-ones Синтез и противомикробное действие 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d] пиридазин-1-онов |
| title_full | Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів |
| title_fullStr | Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів |
| title_full_unstemmed | Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів |
| title_short | Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів |
| title_sort | синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів |
| topic | поліфункціональні піроли гідразин-гідрат піридазиноанелювання 1Н-піроло[3 4-d] піридазин-1-они антибактеріальна та протигрибкова активність УДК 547.745 547.562.4 547.852 615.31 |
| topic_facet | полифункциональные пирролы гидразин-гидрат пиридазиноаннелирование 1Н-пирроло[3 4-d]пиридазин-1-оны противобактериальное и противогрибковое действие УДК 547.745 547.562.4 547.852 615.31 polyfunctional pyrroles hydrazine hydrate pyridazinoanelination 1H-pyrrolo[3 4-d]pyridazine-1-one antimicrobial activity UDC 547.745 547.562.4 547.852 615.31 поліфункціональні піроли гідразин-гідрат піридазиноанелювання 1Н-піроло[3 4-d] піридазин-1-они антибактеріальна та протигрибкова активність УДК 547.745 547.562.4 547.852 615.31 |
| url | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.970 |
| work_keys_str_mv | AT grozavam thesynthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT fedorivmz thesynthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT chornousvo thesynthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT yakovychuknd thesynthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT deinekasye thesynthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT kemskyisv thesynthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT grozavam sinteziprotivomikrobnoedejstvie5aroksi26digidro1npirrolo34dpiridazin1onov AT fedorivmz sinteziprotivomikrobnoedejstvie5aroksi26digidro1npirrolo34dpiridazin1onov AT chornousvo sinteziprotivomikrobnoedejstvie5aroksi26digidro1npirrolo34dpiridazin1onov AT yakovychuknd sinteziprotivomikrobnoedejstvie5aroksi26digidro1npirrolo34dpiridazin1onov AT deinekasye sinteziprotivomikrobnoedejstvie5aroksi26digidro1npirrolo34dpiridazin1onov AT kemskyisv sinteziprotivomikrobnoedejstvie5aroksi26digidro1npirrolo34dpiridazin1onov AT grozavam sinteztaantimíkrobnaaktivnístʹ5aroksi26digídro1npírolo34dpíridazin1onív AT fedorivmz sinteztaantimíkrobnaaktivnístʹ5aroksi26digídro1npírolo34dpíridazin1onív AT chornousvo sinteztaantimíkrobnaaktivnístʹ5aroksi26digídro1npírolo34dpíridazin1onív AT yakovychuknd sinteztaantimíkrobnaaktivnístʹ5aroksi26digídro1npírolo34dpíridazin1onív AT deinekasye sinteztaantimíkrobnaaktivnístʹ5aroksi26digídro1npírolo34dpíridazin1onív AT kemskyisv sinteztaantimíkrobnaaktivnístʹ5aroksi26digídro1npírolo34dpíridazin1onív AT grozavam synthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT fedorivmz synthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT chornousvo synthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT yakovychuknd synthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT deinekasye synthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones AT kemskyisv synthesisandantimicrobialactivityof5aroxy26dihydro1hpyrrolo34dpyridazine1ones |