Синтез та біологічна активність біс-мефенамідокаліксарену
Aim. To develop the method for the synthesis of the conjugate of diaminocalix[4]arene with 2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid (mefenamic acid) – bis-mefenamidocalixarene, determine its structure and physicochemical properties and assess its anti-exudative activity (AeA).Results and discussion....
Saved in:
| Published in: | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
|---|---|
| Date: | 2019 |
| Volume: | 17 |
| Issue: | 3(67) |
| Pages: | 21-25 |
| ISSN: | 2518-1548 |
| Author Affiliations: |
|
| Keywords: | біс-мефенамідокаліксарен, діамінокалікс4арен, антиексудативна активність, 4-диметоксифеніл-3h-1, мефенамінова кислота, 4-dхіноксалін, бензиламінопурин, ∆3-карен, доксиламін, антиокси дантна активність |
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
National University of Pharmacy
2019
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.175951 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| Download file: |
|
Institution
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry| _version_ | 1874455092818608128 |
|---|---|
| author | Chalenko, N. M. Rodik, R. V. Syrova, G. O. |
| author_facet | Chalenko, N. M. Rodik, R. V. Syrova, G. O. |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "N. M. Chalenko",
"institution": "Харківський національний медичний університет",
"orcid": ""
},
{
"author": "R. V. Rodik",
"institution": "Інститут органічної хімії НАН України",
"orcid": ""
},
{
"author": "G. O. Syrova",
"institution": "Харківський національний медичний університет",
"orcid": ""
}
] |
| author_sort | Chalenko, N. M. |
| baseUrl_str | https://ophcj.nuph.edu.ua/oai |
| collection | OJS |
| container_end_page | 25 |
| container_issue | 3(67) |
| container_start_page | 21 |
| container_title | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| container_volume | 17 |
| datestamp_date | 2026-08-24T18:44:08Z |
| description | Aim. To develop the method for the synthesis of the conjugate of diaminocalix[4]arene with 2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid (mefenamic acid) – bis-mefenamidocalixarene, determine its structure and physicochemical properties and assess its anti-exudative activity (AeA).Results and discussion. The conjugate of diaminocalixarene with mefenamic acid – bis-mefenamidocalixarene was synthesized at one step by the reaction of reactants in equimolar amounts in the presence of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. The structure of the compound obtained was determined by spectral methods. AeA of bis-mefenamidocalixarene was studied in rats using the model of formalin edema. The results of the experimental studies showed that bis-mefenamidocalixarene exhibited the anti-exudative activity, which was equal to the reference drug – sodium diclofenac.Experimental part. The reaction of diaminocalixaren with 2- (2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid (mefenamic acid) led to bis-mefenamidocalixarene with 40 % yield. The screening of AeA was carried out using modern digital plethysmometer (IITC Life Science (USA)).Conclusions. The effective one-stage method for the synthesis of the conjugate of diaminocalix[4]arene with 2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid – bis-mefenamidocalixarene has been developed. Its structure has been proven, and AeA has been studied. AeA is equal to the reference drug. It has been found that bis-mefenamidokalixaren synthesized is a promising compound for further profound studies. |
| doi_str_mv | 10.24959/175951 |
| first_indexed | 2025-07-17T13:00:25Z |
| format | Article |
| fulltext |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2019. – Т. 17, вип. 3 (67)
21
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
УДК 615.276.012.1.015.1 https://doi.org/10.24959/ophcj.19.175951
Н. М. Чаленко1, Р. В. Родік2, Г. О. Сирова1
1 Харківський національний медичний університет, Україна
61022, м. Харків, пр. Науки, 4, E-mail: natysik10091@gmail.com
2 Інститут органічної хімії НАН України, Україна
Синтез та біологічна активність
біс-мефенамідокаліксарену
Мета. Розробити метод отримання кон’югату діамінокалікс[4]арену з 2-(2,3-диметилфеніл)амінобен-
зойною кислотою (мефенаміновою кислотою) – біс-мефенамідокаліксарену, визначити його будову та фі-
зико-хімічні властивості, оцінити його антиексудативну активність.
Результати та обговорення. Кон’югат діамінокаліксарену з мефенаміновою кислотою – біс-мефенамі-
докаліксарен синтезовано в одну стадію взаємодією вихідних сполук в еквімолярних кількостях у при-
сутності 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду. Визначено будову отриманого кон’югату за допомо-
гою спектральних методів аналізу. На моделі формалінового набряку у щурів вивчено антиексудативну
активність біс-мефенамідокаліксарену. Результати експериментальних досліджень показали, що біс-ме-
фенамідокаліксарен виявив антиексудативну активність, яка була на рівні референс-препарату – дикло-
фенаку натрію.
Експериментальна частина. біс-Мефенамідокаліксарен отримували взаємодією діамінокаліксаре-
ну з 2-(2,3-диметилфеніл)амінобензойною кислотою (мефенаміновою кислотою) у присутності 1-етил-3-
(3-диметиламінопропіл)карбодііміду гідрохлориду з виходом 40 %. Скринінг антиексудативної активності
проводи за допомогою цифрового плетизмометра IITC Life Science (США).
Висновки. Розроблено ефективний одностадійний метод синтезу біс-мефенамідокаліксарену. Доведено
його будову та вивчено антиексудативну активність, яка виявилася на рівні референс-препарату. Показано,
що синтезований біс-мефенамідокаліксарен є перспективним для подальших поглиблених досліджень.
Ключові слова: каліксарени; кон’югати; діамінокалікс[4]арен; біс-мефенамідокаліксарен;
мефенамінова кислота; нестероїдні протизапальні засоби; антиексудативна активність
N. M. Chalenko1, R. V. Rodik2, G. O. Syrova1
1 Kharkiv National Medical University, Ukraine
2 Institute of Organic Chemistry of the NAS of Ukraine, Ukraine
Synthesis and the biological activity of bis-mefenamidocalixarene
Aim. To develop the method for the synthesis of the conjugate of diaminocalix[4]arene with 2-(2,3-dimethyl-
phenyl)aminobenzoic acid (mefenamic acid) – bis-mefenamidocalixarene, determine its structure and physico-
chemical properties and assess its anti-exudative activity (AeA).
Results and discussion. The conjugate of diaminocalixarene with mefenamic acid – bis-mefenamidocalix-
arene was synthesized at one step by the reaction of reactants in equimolar amounts in the presence of 1-ethyl-
3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. The structure of the compound obtained was determined by spectral
methods. AeA of bis-mefenamidocalixarene was studied in rats using the model of formalin edema. The results
of the experimental studies showed that bis-mefenamidocalixarene exhibited the anti-exudative activity, which
was equal to the reference drug – sodium diclofenac.
Experimental part. The reaction of diaminocalixaren with 2- (2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid (me-
fenamic acid) led to bis-mefenamidocalixarene with 40 % yield. The screening of AeA was carried out using
modern digital plethysmometer (IITC Life Science (USA)).
Conclusions. The effective one-stage method for the synthesis of the conjugate of diaminocalix[4]arene
with 2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid – bis-mefenamidocalixarene has been developed. Its structure has
been proven, and AeA has been studied. AeA is equal to the reference drug. It has been found that bis-mefena-
midokalixaren synthesized is a promising compound for further profound studies.
Key words: calixarenes; conjugates; diaminocalix[4]arene; bis-mefenamidocalixarene; mefenamic acid;
non-steroidal anti-inflammatory drugs; anti-exudative activity
Н. Н. Чаленко1, Р. В. Родик2, А. О. Сыровая1
1 Харьковский национальный медицинский университет, Украина
2 Институт органической химии НАН Украины, Украина
Синтез и биологическая активность бис-мефенамидокаликсарена
Цель. Разработать метод получения конъюгата диаминокаликс[4]арена с 2-(2,3-диметилфенил)амино-
бензойной кислотой (мефенаминовой кислотой) – бис-мефенамидокаликсарен, определить его строение
и физико-химические свойства, оценить его антиэкссудативную активность.
Результаты и обсуждение. Конъюгат диаминокаликсарена с мефенаминовой кислотой – бис-
мефенамидокаликсарен синтезирован в одну стадию взаимодействием исходных соединений в эквимо-
лярных количествах в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Определено строение
и физико-химические характеристики полученного конъюгата. На модели формалинового отека у крыс
изучена антиэкссудативная активность конъюгата диаминокаликс[4]арена с 2-(2,3-диметилфенил)амино-
бензойной кислотой – бис-мефенамидокаликсарена. Результаты экспериментальных исследований по-
казали, что бис-мефенамидокаликсарен проявляет антиэкссудативную активность на уровне референс-
препарата – диклофенака натрия.
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2019. – Vol. 17, Iss. 3 (67)
22
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
Экспериментальная часть. бис-Мефенамидокаликсарен синтезирован взаимодействием диамино-
каликсарена c 2-(2,3-диметилфенил)аминобензойной кислотой (мефенаминовой кислотой) в присутствии
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида с выходом 40 %. Скрининг антиэкссуда-
тивной активности проводили с помощью цифрового плетизмометра IITC Life Science (США).
Выводы. Разработан эффективный одностадийный метод синтеза бис-мефенамидокаликсарена.
Доказано его строение и изучена антиэкссудативная активность, которая оказалась на уровне референс-
препарата. Установлено, что синтезированный бис-мефенамидокаликсарен является перспективным для
дальнейших углубленных исследований.
Ключевые слова: каликсарены; конъюгаты; диаминокаликс[4]арен; бис-мефенамидокаликсарен;
мефенаминовая кислота; нестероидные противовоспалительные средства; антиэкссудативная
активность
Використання нестероїдних протизапальних
засобів (НПЗЗ) відіграє фундаментальну роль
у контролі запалення та купіруванні больового
синдрому. Ці препарати гальмують синтез проста-
гландинів через інгібування циклооксигенази-2 [1].
Завдяки своїй значній протизапальній, аналге-
тичній і жарознижувальній активності НПЗЗ ши-
роко застосовують у багатьох галузях сучасної ме-
дицини. Але розвиток небажаних ефектів (пери-
феричні набряки, гастро-, гепато-, ото-, нефроток-
сичність, гіперчутливість, шкірні прояви, невро-
логічні симптоми) ускладнює їх використання [2–6].
Каліксарени є тривимірними нанорозмірни-
ми макроциклічними сполуками, що складають-
ся з фенольних кілець, зв’язаних метиленовими
спейсерами або гетероатомами. Вони мають дос-
татньо великі внутрішньомолекулярні порожни-
ни та гідроксильні групи, які утворюють цикліч-
ні водневі зв’язки на нижньому вінці макроциклу.
Особливості структури каліксаренів та їх власти-
вості, такі як здатність до молекулярного розпіз-
навання та самоорганізації визначили їх як об’єкт
супрамолекулярної хімії [7]. Каліксарени знахо-
дять широке застосування в біохімічних і біоме-
дичних дослідженнях [8–10]. З даних літератур-
них джерел відомо, що макроциклічна платфор-
ма каліксаренів широко застосовується для конст-
руювання лікарських препаратів різноманітної
фармакологічної дії, а також як системи доставки
лікарських препаратів (drug delivery) [8]. Проте
на теперішній час немає прикладів використан-
ня каліксаренів для конструювання та доставки
препаратів з протизапальною дією. Тому метою
роботи був синтез кон’югату діамінокалікс[4]аре-
ну з відомим НПЗЗ – мефенаміновою кислотою –
та вивчення антиексудативної активності (АеА)
отриманого кон’югату.
Кон’югат діамінокаліксарену з мефенамінової
кислотою – діамідокаліксарен 2 синтезували в од-
ну стадію взаємодією вихідних сполук у еквімо-
лярних кількостях у присутності 1-етил-3-(3-ди-
метиламінопропіл)карбодііміду (EDC). При цьому
in situ отримують аддукт EDC та мефенамінової
кислоти, який далі реагує з діамінокаліксареном
1 з утворенням цільового продукту (схема). Після
промивання водою і випаровування органічної
фази біс-мефенамідокаліксарен 2 утворюється
практично в чистому вигляді.
Спектри ЯМР на ядрах 1H та 13С повністю під-
твердили будову отриманого каліксарену. Наяв-
ні всі сигнали ароматичних протонів мефенамід-
них груп відповідного типу (дублет або триплет)
з константами спін-спінової взаємодії ≈ 7 Гц. Калікс-
аренова основа приймає конформацію «сплоще-
ний конус», про що свідчить різниця хімічних зсу-
вів між дублетами АВ-спін-спінової системи мети-
ленових груп макроциклу, яка дорівнює 0,95 м.ч.
Екранування трет-бутильних залишків арома-
Схема
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2019. – Т. 17, вип. 3 (67)
23
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
тичними фрагментами мефенамідних груп не від-
бувається, що свідчить про значні відстані між
ними та відкритість мефенамідних фрагментів
до міжмолекулярних взаємодій з пептидами.
Проведено квантово-хімічні розрахунки опти-
мальної геометрії синтезованого каліксарену 2
та виконано конформаційний пошук за допомо-
гою методів молекулярної механіки в програмі
HyperChem 8. Пошук найбільш енергетично ви-
гідної конформації верхнього вінця макроциклу
задавали шляхом покрокового повороту мефен-
амідних замісників навколо амідного зв’язку. Після
кожного повороту в програмі розраховували опти-
мальну геометрію, а конформацію з найменшою
енергією подано на рис. Слід зауважити, що роз-
рахунки проводились у вакуумі, тому результа-
ти дещо відрізняються від експериментальних
даних для розчину дослідженого каліксарену.
Згідно з розрахунками діамідокаліксарен 2 зна-
ходиться в конформації «сплощений конус», що
підтверджується значеннями діедральних кутів
між дистальними ароматичними кільцями макро-
циклу. Ці кути дорівнюють 49,96° для трет-бу-
тильованих кілець та 68,33° для функціоналізо-
ваних кілець. Амідні фрагменти є дещо виверну-
тими від площини, тому спряження між відповід-
ними ароматичними системами не відбувається.
Цікаво, що в молекулі реалізуються два типи внут-
рішньомолекулярних водневих зв’язків. Такі зв’яз-
ки утворюються на нижньому вінці макроциклу
(характерні відстані О–О дорівнюють 2,65–2,70 Å)
та між карбонілами амідних груп і протонами бі-
ля вторинних атомів азоту (відстані N–O дорів-
нюють 2,45 та 2,58 Å). Також спостерігаються СН-π
взаємодії, які не підтверджуються у розчинах; так
наявні близькі контакти (2,68 Å) між атомами
гідрогену трет-бутильної групи і диметильова-
ним бензольним кільцем мефенамідного залиш-
ку та між включеним у порожнину диметильова-
ним бензольним кільцем і протонами іншої трет-
бутильної групи (2,78 Å). В той же час метильні
групи, що знаходяться всередині порожнини, в СН-π
взаємодіях з фенольними кільцями макроциклу
участі не беруть. Таким чином, всередині клітин
або на їх мембранах можуть реалізовуватись по-
дібні до вищеописаних взаємодій з глікопротеї-
нами, що і зумовлює активність даного калікс-
арену. Крім того, амідні зв’язки є достатньо про-
сторово доступними для ферментів пептидаз,
а мефенамінова кислота, яка буде утворюватись, та-
кож може чинити притаманну їй фізіологічну дію.
Результати досліджень АеА подано в таблиці.
Вихідний діамінокаліксарен у дозах 1 мг/кг,
10 мг/кг, 100 мг/кг не виявляє АеА (табл.) на від-
міну від дослідженої нами мефенамінової кисло-
ти, яка демонструє у щурів АеА на рівні 40,6 %
в дозі 100 мг/кг (або 414 мкмоль/кг). В той же
час кон’югат діамінокаліксарену з біофорними
Таблиця
Антиексудативна активність біс-мефенамідокаліксарену 2 з біофорними фрагментами
2-(2,3-диметилфеніл)амінобензойної кислоти (мефенамінової кислоти) (n = 6)
Дослід Об’єм лапи
початковий, мл
Об’єм лапи через
4 години після
моделювання набряку, мл
Пригнічення
набряку, %
Контроль 0,58 ± 0,01 0,76 ± 0,03 0
Діамінокаліксарен 1 (1 мг/кг) 0,56 ± 0,02 0,78 ± 0,02** 0
Діамінокаліксарен 1 (10 мг/кг) 0,55 ± 0,02 0,77 ± 0,02 0
Діамінокаліксарен 1 (100 мг/кг) 0,57 ± 0,01 0,78 ± 0,02 0
Біс-мефенамідокаліксарен 2 (100 мг/кг, 91 мкмоль/кг) 0,56 ± 0,08 0,67 ± 0,07* 44,4
Мефенамінова кислота (100 мг/кг, 414 мкмоль/кг) 0,59 ± 0,03 0,70 ± 0,03 40,6
Диклофенак натрію (8 мг/кг) 0,57 ± 0,03 0,67 ± 0,05* 44,0
Примітка: * – відхилення достовірності щодо контрольної патології, р < 0,01; ** – відхилення достовірності щодо D-Na, p < 0,05
Рис. Енергетично-мінімізована структура
бісмефенамідокаліксарену 2 після конформаційного пошуку
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2019. – Vol. 17, Iss. 3 (67)
24
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
фрагментами мефенамінової кислоти − біс-мефе-
намідокаліксарен 2 показав АеА на рівні рефе-
ренс-препарату, він зменшував набряк на 44,4 %
в дозі 100 мг/кг (або 91 мкмоль/кг). Тобто в мо-
лярному співвідношенні він приблизно в 4,5 ра-
зи більш активний, ніж мефенамінова кислота
(див. табл.).
Експериментальна частина
Методика синтезу біс-мефенамідокалікса-
рену 2. До розчину діамінокаліксарену 1 [11]
(0,57 ммоль, 370 мг) у сухому дихлорометані 20 мл
додавали розчин 2-(2,3-диметилфеніл)амінобен-
зойної кислоти (1,16 ммоль, 280 мг) в сухому ди-
хлорометані 10 мл. До утвореного розчину дода-
вали по краплях розчин EDC (1-етил-3(3-диметил-
амінопропіл)карбодіімід гідрохлорид, 1,42 ммоль,
220 мг) у сухому дихлорометані 20 мл. Через 10 хви-
лин після закінчення додавання EDC до реакцій-
ного розчину додавали 100 мл води та перемішу-
вали впродовж 30 хвилин. Отриману суміш фільт-
рували, розділяли шари, органічний шар випаро-
вували. Рожевий твердий залишок розчиняли в ета-
нолі (8 мл) та висаджували водою (1 мл), осад ви-
сушували при 110 °С впродовж 2 годин. Світло-
рожевий порошок, m = 250 мг, вихід – 40 %, Т. пл. –
176–177 °С.
Спектри 1H та 13С ЯМР реєстрували за допо-
могою спектрометра Varian VXR-400 (399,98 та
100,61 МГц відповідно), температури плавлення
були визначені на столику Кофлера і не відкоре-
говані.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,12 (18Н, с, t-Bu),
1,27 (6Н, т, J = 7,3 Гц, О–СН2–СН2–СН3), 2,11 (4Н, м,
О–СН2–СН2–СН3), 2,20 та 2,32 (6Н+6Н, с+с, о- та
м-CH3–Ph–N), 3,40 (4Н, д, J = 12,8 Гц, ArCH2eqAr),
3,98 (4Н, т, J = 6,4 Гц, О–СН2–СН2–СН3), 4,35 (4Н, д,
J = 12,8 Гц, ArCH2axAr), 6,73 (2Н, т, J = 7,3 Гц, 5Н-2,3-
dimethyl-Ph-N), 6,92 (2Н, д, J = 8,2 Гц, 3Н-2-amino-
PhCONH), 6,96 (2Н, д, J = 7,3 Гц, 6Н-2,3-dimethyl-Ph-N),
7,01 (4Н, с, t-Bu–ArН), 7,07 (2Н, т, J = 7.8 Гц, 4Н-2-
amino-PhCONH), 7,15 (2Н, д, J = 7,8 Гц, 4Н-2,3-
methyl-Ph-N), 7,22 (2Н, т, J = 8,2 Гц, 5Н-2-amino-
PhCONH), 7,25 (4Н, с, NH–ArН), 7,79 (2Н, д, J = 7,8 Гц,
6Н-2-amino-PhCONH), 7,61 (2Н, с, ОН), 8,36 (2Н, с,
Ph–NН–Ph), 9,06 (2Н, с, NH–С=О).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): 10,80; 13,95; 20,66;
23,40; 31,34; 31,83; 34,22; 78,37; 114,96; 116,82;
117,59; 121,19; 121,63; 125,77; 125,86; 127,29; 129,05;
129,22; 131,10; 132,30; 132,87; 138,03; 139,45; 147,34;
147,51; 150,23; 150,27; 167,71.
Для вивчення АеА було проведено досліджен-
ня, завданням якого була порівняльна оцінка АеА
синтезованого нами біс-мефенамідокаліксарену
(100 мг/кг) з мефенаміновою кислотою (100 мг/кг)
та референс-препаратом –диклофенаком натрію
(8 мг/кг) (D-Na) [11–13].
Дослідження було проведено на білих щурах-
самцях масою 180–200 г. Набряк моделювали за до-
помогою субплантарного введення у задню пра-
ву лапу 0,1 мл 2 % розчину формаліну. Об’єм ла-
пи вимірювали за допомогою цифрового плетизмо-
метра до введення препаратів та на фоні макси-
мального набряку через 4 години після моделю-
ючої ін’єкції формаліну [11–14] у мл. Ступінь приг-
нічення запалення розраховували за формулою:
%,100�
�
к
ок
V
VV
% пригнічення запалення =
де: Vк – об’єм лапи у контрольному досліді мінус
вихідний об’єм цієї лапи до набряку; мл; V0 – об’єм
лапи, яка набрякла в досліді, мінус вихідний об’єм
цієї лапи, мл.
Щурів утримували в умовах віварію згідно з пра-
вилами гуманного ставлення до лабораторних тва-
рин. Дослідження проводили із дотриманням прин-
ципів Директиви 210/63/EU Європейського пар-
ламенту і Ради ЄС «Про захист тварин, які вико-
ристовуються з науковою метою» (Брюссель, 2010)
та «Загальних етичних принципів експериментів
на тваринах» (Київ, 2001), Закону України «Про за-
хист тварин від жорстокого поводження» № 3477-IV
від 21.02.2006 р. зі змінами та Наказу МОНмолодь-
спорту України «Про затвердження Порядку про-
ведення науковими установами дослідів, експе-
риментів на тваринах» № 249 від 01.03.2012 р.
Статистичну обробку отриманих результатів
проводили методами варіаційної статистики з ви-
користанням t-критерію Стьюдента за допомогою
комп’ютерних програм STATISTIСА 7.0, StatPlus
2009 та MS Excel 2007.
Висновки
Вперше синтезовано кон’югат діамінокалікс
[4]арену з біофорними фрагментами відомого
НПЗЗ – мефенамінової кислоти. Біс-мефенамідо-
каліксарен проявляє АеА – пригнічує набряк на
44,4 %, що є на рівні референс-препарату (44,0 %)
та вище, ніж для мефенамінової кислоти (40,6 %).
Порівняння питомої АеА діамідокаліксарену 1 та
вихідної кислоти свідчить про значну перевагу
сполуки 2.
Таким чином, ми вважаємо, що використання
каліксаренової платформи для проведення ціле-
спрямованого синтезу та фармакологічного скри-
нінгу є перспективним при створенні нових ефек-
тивних НПЗЗ.
Конфлікт інтересів: відсутній.
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2019. – Т. 17, вип. 3 (67)
25
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
Перелік використаних джерел інформації
1. Нестероїдні протизапальні препарати у XXI сторіччі : користь / ризик / О. П. Вікторов, Т. Ю. Дмітрієва, О. С. Базика, С. І. Дзяк // Укр.
ревматол. журн. – 2005. – № 2 (20). – С. 3–7.
2. Гладких, Ф. В. Превентивно-лечебные стратегии фармакокорекции гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспали-
тельными препаратами / Ф. В. Гладких // Обзоры по клин. фармакологии и лекарств. терапии. – 2017. – Т. 15, № 4. – С. 14–23.
3. Головач, И. Ю. Инновационный НПВП с гастропротекторными свойствами в ревматологической практике / И. Ю. Головач // Укр. рев-
матол. журн. – 2016. – № 1 (63). – С. 48–51.
4. Головач, И. Ю. Стратегические решения в отношении безопасности и возможности длительной терапии нестероидными противовос-
палительными препаратами при остеоартрозе / И. Ю. Головач // Травма. – 2017. – Т. 18, № 4. – С. 27–33. https://doi.org/10.22141/1608-
1706.4.18.2017.109341
5. Демецкая, А. Нежелательные лекарственные реакции : НПВП / А. Демецкая // Фармацевт практик. – 2017. – № 2. – С. 28–29.
6. Дзяк, Г. В. Нестероидные противовоспалительные препараты / Г. В. Дзяк, А. П. Викторов, Е. И. Гришина. – К. : Морион, 1999. – 112 с.
7. Gutsche, C. D. Calixarenes : An Introduction / C. D. Gutsche. – Cambridge : Royal Society of Chemistry, 2008. – 276 p.
8. Rodik, R. V. Calixarenes in Biotechnology and Bio-Medical Researches / R. V. Rodik, V. I. Boyko, V. I. Kalchenko // Front. Med. Chem. – 2016. – Vol. 8. –
P. 206–301. https://doi.org/10.2174/9781681081755116080008
9. Nimse, S. B. Biological applications of functionalized calixarenes / S. B. Nimse, T. Kim // Chem. Soc. Rev. – 2013. – Vol. 42, Issue 1. – P. 366–386.
https://doi.org/10.1039/c2cs35233h
10. Da Silva, E. Biopharmaceutical applications of calixarenes / E. Da Silva, A. N. Lazar, A. W. Coleman // J. Drug. Sci. Tech. – 2004. – Vol. 14,
Issue 1. – P. 3–20. https://doi.org/10.1016/s1773-2247(04)50001-1
11. Calix[4]arenesulfonylamidines. Synthesis, structure and influence on Mg2+, ATP-dependent calcium pumps / R. V. Rodik, V. I. Boyko, O. B. Dany-
lyuk et al. // Tetrahedron Lett. – 2005. – Vol. 46, Issue 43. – P. 7459–7462. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2005.07.069
12. Рыболовлев, Ю. Р. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности / Ю. Р. Рыболовлев, Р. С. Рыбо-
ловлев // Доклады АН СССР. – 1979. – № 6. – С. 1513–1516.
13. Доклінічні дослідження лікарських засобів : метод. рек. / за редакцією О. В. Стефанова. – К., 2001. – 527 с.
14. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. I ч. / под ред. А. Н. Миронова, Н. Д. Бунятян, А. Н. Ва-
сильева и др. − М. : Гриф и К, 2012. – 944 с.
15. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. У. Хабриева. – 2-е
изд., перераб. и доп. – М. : Медицина, 2005. − 832 с.
References
1. Viktorov, O. P., Dmitriieva, T. Yu., Bazyka, O. S., Dziak, S. I. (2005). Ukrainskyi revmatolohichnyi zhurnal, 2 (20), 3–7.
2. Gladkih, F. V. (2017). Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii, 15(4), 14–23.
3. Holovach, I. Yu. (2016). Ukrainskyi revmatolohichnyi zhurnal, 1 (63), 48–51.
4. Golovach, I. (2017). Strategic decisions for safe and potential long-term therapy of osteoarthritis with NSAIDs. Trauma, 18 (4), 27–34. https://
doi.org/10.22141/1608-1706.4.18.2017.109341
5. Demeckaja, A. (2017). Farmacevt praktik, 2, 28–29.
6. Dzjak, G. V., Viktorov, A. P., Grishina, E. I. (1999). Nesteroidnye protivovospalitel’nye preparaty. Kyiv : Morion, 112.
7. Gutsche, C. D. (2008). Calixarenes : An Introduction. Royal Society of Chemistry Cambridge, 276.
8. Rodik, R. V., Boyko, V. I., Kalchenko, V. I. (2016). Calixarenes in Biotechnology and Bio-Medical Research. Frontiers in Medicinal Chemistry, 8,
206–301. https://doi.org/10.2174/9781681081755116080008
9. Nimse, S. B., Kim, T. (2013). Biological applications of functionalized calixarenes. Chem. Soc. Rev., 42 (1), 366–386. https://doi.org/10.1039/
c2cs35233h
10. Da Silva, E., Lazar, A. N., Coleman, A. W. (2004). Biopharmaceutical applications of calixarenes. Journal of Drug Delivery Science and Technology,
14 (1), 3–20. https://doi.org/10.1016/s1773-2247(04)50001-1
11. Rodik, R., Boiko, V., Danylyuk, O., Suwinska, K., Tsymbal, I., Slinchenko, N., … Kalchenko, V. (2005). Calix[4]arenesulfonylamidines. Synthesis, structure
and influence on Mg2+, ATP-dependent calcium pumps. Tetrahedron Letters, 46 (43), 7459–7462. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2005.07.069
12. Rybolovlev, Ju. R., Rybolovlev, R. S. (1979). Doklady AN SSSR, 6, 1513–1516.
13. Stefanov, O. V. (2001). Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv: metodychni rekomendatsii. Kyiv, 527.
14. Mironova, A. N., Bunjatjan, N. D., Vasil’eva, A. N. (Eds.). (2012). Rukovodstvo po provedeniju doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv.
Chast’ pervaja. Moscow : Grif i K, 944.
15. Habrieva, U. (Ed.). (2005). Rukovodstvo po jeksperimental’nomu (doklinicheskomu) izucheniju novyh farmakologicheskih veshhestv. Moscow :
Medicina, 832.
Надійшла до редакції 15.08.2019 р.
|
| id | oai:ojs.journals.uran.ua:article-175951 |
| institution | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| issn | 2518-1548 |
| keywords_txt_mv | біс-мефенамідокаліксарен, діамінокалікс4арен, антиексудативна активність, 4-диметоксифеніл-3h-1, мефенамінова кислота, 4-dхіноксалін, бензиламінопурин, ∆3-карен, доксиламін, антиокси дантна активність |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2026-08-25T01:01:19Z |
| publishDate | 2019 |
| publisher | National University of Pharmacy |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | ophcjnupheduua/96/c6b9820b869e1495a4e7c33c46f05596.pdf |
| spelling | oai:ojs.journals.uran.ua:article-1759512026-08-24T18:44:08Z Synthesis and the biological activity of bis-mefenamidocalixarene Синтез и биологическая активность бис-мефенамидокаликсарена Синтез та біологічна активність біс-мефенамідокаліксарену Chalenko, N. M. Rodik, R. V. Syrova, G. O. каликсарены конъюгаты диаминокаликс[4]арен бис-мефенамидокаликсарен мефенаминовая кислота нестероидные противовоспалительные средства антиэкссудативная активность УДК 615.276.012.1.015.1 calixarenes conjugates diaminocalix[4]arene bis-mefenamidocalixarene mefenamic acid non-steroidal anti-inflammatory drugs anti-exudative activity UDC 615.276.012.1.015.1 каліксарени кон’югати діамінокалікс[4]арен біс-мефенамідокаліксарен мефенамінова кислота нестероїдні протизапальні засоби антиексудативна активність УДК 615.276.012.1.015.1 Aim. To develop the method for the synthesis of the conjugate of diaminocalix[4]arene with 2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid (mefenamic acid) – bis-mefenamidocalixarene, determine its structure and physicochemical properties and assess its anti-exudative activity (AeA).Results and discussion. The conjugate of diaminocalixarene with mefenamic acid – bis-mefenamidocalixarene was synthesized at one step by the reaction of reactants in equimolar amounts in the presence of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. The structure of the compound obtained was determined by spectral methods. AeA of bis-mefenamidocalixarene was studied in rats using the model of formalin edema. The results of the experimental studies showed that bis-mefenamidocalixarene exhibited the anti-exudative activity, which was equal to the reference drug – sodium diclofenac.Experimental part. The reaction of diaminocalixaren with 2- (2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid (mefenamic acid) led to bis-mefenamidocalixarene with 40 % yield. The screening of AeA was carried out using modern digital plethysmometer (IITC Life Science (USA)).Conclusions. The effective one-stage method for the synthesis of the conjugate of diaminocalix[4]arene with 2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid – bis-mefenamidocalixarene has been developed. Its structure has been proven, and AeA has been studied. AeA is equal to the reference drug. It has been found that bis-mefenamidokalixaren synthesized is a promising compound for further profound studies. Цель. Разработать метод получения конъюгата диаминокаликс[4]арена с 2-(2,3-диметилфенил)аминобензойной кислотой (мефенаминовой кислотой) – бис-мефенамидокаликсарен, определить его строение и физико-химические свойства, оценить его антиэкссудативную активность.Результаты и обсуждение. Конъюгат диаминокаликсарена с мефенаминовой кислотой – бис-мефенамидокаликсарен синтезирован в одну стадию взаимодействием исходных соединений в эквимолярных количествах в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Определено строение и физико-химические характеристики полученного конъюгата. На модели формалинового отека у крыс изучена антиэкссудативная активность конъюгата диаминокаликс[4]арена с 2-(2,3-диметилфенил)аминобензойной кислотой – бис-мефенамидокаликсарена. Результаты экспериментальных исследований показали, что бис-мефенамидокаликсарен проявляет антиэкссудативную активность на уровне референс-препарата – диклофенака натрия.Экспериментальная часть. бис-Мефенамидокаликсарен синтезирован взаимодействием диаминокаликсарена c 2-(2,3-диметилфенил)аминобензойной кислотой (мефенаминовой кислотой) в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида с выходом 40 %. Скрининг антиэкссудативной активности проводили с помощью цифрового плетизмометра IITC Life Science (США).Выводы. Разработан эффективный одностадийный метод синтеза бис-мефенамидокаликсарена. Доказано его строение и изучена антиэкссудативная активность, которая оказалась на уровне референс-препарата. Установлено, что синтезированный бис-мефенамидокаликсарен является перспективным для дальнейших углубленных исследований. Мета. Розробити метод отримання кон’югату діамінокалікс[4]арену з 2-(2,3-диметилфеніл)амінобензойною кислотою (мефенаміновою кислотою) – біс-мефенамідокаліксарену, визначити його будову та фізико-хімічні властивості, оцінити його антиексудативну активність.Результати та обговорення. Кон’югат діамінокаліксарену з мефенаміновою кислотою – біс-мефенамідокаліксарен синтезовано в одну стадію взаємодією вихідних сполук в еквімолярних кількостях у присутності 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду. Визначено будову отриманого кон’югату за допомогою спектральних методів аналізу. На моделі формалінового набряку у щурів вивчено антиексудативну активність біс-мефенамідокаліксарену. Результати експериментальних досліджень показали, що біс-мефенамідокаліксарен виявив антиексудативну активність, яка була на рівні референс-препарату – диклофенаку натрію.Експериментальна частина. біс-Мефенамідокаліксарен отримували взаємодією діамінокаліксарену з 2-(2,3-диметилфеніл)амінобензойною кислотою (мефенаміновою кислотою) у присутності 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду гідрохлориду з виходом 40 %. Скринінг антиексудативної активності проводи за допомогою цифрового плетизмометра IITC Life Science (США).Висновки. Розроблено ефективний одностадійний метод синтезу біс-мефенамідокаліксарену. Доведено його будову та вивчено антиексудативну активність, яка виявилася на рівні референс-препарату. Показано, що синтезований біс-мефенамідокаліксарен є перспективним для подальших поглиблених досліджень. National University of Pharmacy 2019-08-20 Article Article application/pdf https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.175951 10.24959/175951 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Vol. 17 No. 3(67) (2019); 21-25 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 17 № 3(67) (2019); 21-25 Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 17 № 3(67) (2019); 21-25 2518-1548 2308-8303 uk https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.175951/177691 Copyright (c) 2019 N. M. Chalenko, R. V. Rodik, G. O. Syrova https://creativecommons.org/licenses/by/4.0 |
| spellingShingle | каліксарени кон’югати діамінокалікс[4]арен біс-мефенамідокаліксарен мефенамінова кислота нестероїдні протизапальні засоби антиексудативна активність УДК 615.276.012.1.015.1 Chalenko, N. M. Rodik, R. V. Syrova, G. O. Синтез та біологічна активність біс-мефенамідокаліксарену |
| title | Синтез та біологічна активність біс-мефенамідокаліксарену |
| title_alt | Synthesis and the biological activity of bis-mefenamidocalixarene Синтез и биологическая активность бис-мефенамидокаликсарена |
| title_full | Синтез та біологічна активність біс-мефенамідокаліксарену |
| title_fullStr | Синтез та біологічна активність біс-мефенамідокаліксарену |
| title_full_unstemmed | Синтез та біологічна активність біс-мефенамідокаліксарену |
| title_short | Синтез та біологічна активність біс-мефенамідокаліксарену |
| title_sort | синтез та біологічна активність біс-мефенамідокаліксарену |
| topic | каліксарени кон’югати діамінокалікс[4]арен біс-мефенамідокаліксарен мефенамінова кислота нестероїдні протизапальні засоби антиексудативна активність УДК 615.276.012.1.015.1 |
| topic_facet | каликсарены конъюгаты диаминокаликс[4]арен бис-мефенамидокаликсарен мефенаминовая кислота нестероидные противовоспалительные средства антиэкссудативная активность УДК 615.276.012.1.015.1 calixarenes conjugates diaminocalix[4]arene bis-mefenamidocalixarene mefenamic acid non-steroidal anti-inflammatory drugs anti-exudative activity UDC 615.276.012.1.015.1 каліксарени кон’югати діамінокалікс[4]арен біс-мефенамідокаліксарен мефенамінова кислота нестероїдні протизапальні засоби антиексудативна активність УДК 615.276.012.1.015.1 |
| url | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.19.175951 |
| work_keys_str_mv | AT chalenkonm synthesisandthebiologicalactivityofbismefenamidocalixarene AT rodikrv synthesisandthebiologicalactivityofbismefenamidocalixarene AT syrovago synthesisandthebiologicalactivityofbismefenamidocalixarene AT chalenkonm sintezibiologičeskaâaktivnostʹbismefenamidokaliksarena AT rodikrv sintezibiologičeskaâaktivnostʹbismefenamidokaliksarena AT syrovago sintezibiologičeskaâaktivnostʹbismefenamidokaliksarena AT chalenkonm sinteztabíologíčnaaktivnístʹbísmefenamídokalíksarenu AT rodikrv sinteztabíologíčnaaktivnístʹbísmefenamídokalíksarenu AT syrovago sinteztabíologíčnaaktivnístʹbísmefenamídokalíksarenu |