Використання віртуального скринінгу з метою пошуку потенційних противірусних агентів для лікування коронавірусної хвороби COVID-19
Aim. To provide a brief literature review regarding the structure of the human coronavirus SARS-CoV-2, the mechanism of its replication and the role of viral proteases in this process; to analyze the ability of the known antiviral agents and compounds synthesized de novo in order to bind and inhibit...
Збережено в:
| Дата: | 2020 |
|---|---|
| Автори: | , , , , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
National University of Pharmacy
2020
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.200019 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
Репозитарії
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry| id |
oai:ojs.journals.uran.ua:article-200019 |
|---|---|
| record_format |
ojs |
| institution |
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| collection |
OJS |
| language |
Ukrainian |
| topic |
коронавірусна інфекція SARS-CoV-2 протеаза Mpro 6LU7 молекулярний докінг віртуальний скринінг протикоронавірусна активність [1 2 4]триазоло[4 3-a]піридини 1 4-оксадіазол 3-а]хіназолін-5-они УДК 54.057 547.83 547.792 coronavirus infection SARS-CoV-2 Mpro protease 6LU7 molecular docking virtual screening antiviral activity [1 2 4]triazolo[4 3-a]pyridine 1 4-оxadiazole 3-a]quinazolin-5-ones UDC 54.057 547.83 547.792 коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 протеаза Mpro 6LU7 молекулярный докинг виртуальный скрининг противокоронавирусная активность [1 2 4]триазоло[4 3-a]пиридины 1 4-оксадиазол 3-а]хиназолин-5-оны УДК 54.057 547.83 547.792 |
| spellingShingle |
коронавірусна інфекція SARS-CoV-2 протеаза Mpro 6LU7 молекулярний докінг віртуальний скринінг протикоронавірусна активність [1 2 4]триазоло[4 3-a]піридини 1 4-оксадіазол 3-а]хіназолін-5-они УДК 54.057 547.83 547.792 coronavirus infection SARS-CoV-2 Mpro protease 6LU7 molecular docking virtual screening antiviral activity [1 2 4]triazolo[4 3-a]pyridine 1 4-оxadiazole 3-a]quinazolin-5-ones UDC 54.057 547.83 547.792 коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 протеаза Mpro 6LU7 молекулярный докинг виртуальный скрининг противокоронавирусная активность [1 2 4]триазоло[4 3-a]пиридины 1 4-оксадиазол 3-а]хиназолин-5-оны УДК 54.057 547.83 547.792 Evseeva, Larysa V. Ivanov, Volodymyr V. Karpina, Veronika R. Kovalenko, Svitlana S. Kuznetsov, Ihor E. Langer, Thierry Maes, Louis J.R.M. Kovalenko, Serhii M. Використання віртуального скринінгу з метою пошуку потенційних противірусних агентів для лікування коронавірусної хвороби COVID-19 |
| topic_facet |
коронавірусна інфекція SARS-CoV-2 протеаза Mpro 6LU7 молекулярний докінг віртуальний скринінг протикоронавірусна активність [1 2 4]триазоло[4 3-a]піридини 1 4-оксадіазол 3-а]хіназолін-5-они УДК 54.057 547.83 547.792 coronavirus infection SARS-CoV-2 Mpro protease 6LU7 molecular docking virtual screening antiviral activity [1 2 4]triazolo[4 3-a]pyridine 1 4-оxadiazole 3-a]quinazolin-5-ones UDC 54.057 547.83 547.792 коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 протеаза Mpro 6LU7 молекулярный докинг виртуальный скрининг противокоронавирусная активность [1 2 4]триазоло[4 3-a]пиридины 1 4-оксадиазол 3-а]хиназолин-5-оны УДК 54.057 547.83 547.792 |
| format |
Article |
| author |
Evseeva, Larysa V. Ivanov, Volodymyr V. Karpina, Veronika R. Kovalenko, Svitlana S. Kuznetsov, Ihor E. Langer, Thierry Maes, Louis J.R.M. Kovalenko, Serhii M. |
| author_facet |
Evseeva, Larysa V. Ivanov, Volodymyr V. Karpina, Veronika R. Kovalenko, Svitlana S. Kuznetsov, Ihor E. Langer, Thierry Maes, Louis J.R.M. Kovalenko, Serhii M. |
| author_sort |
Evseeva, Larysa V. |
| title |
Використання віртуального скринінгу з метою пошуку потенційних противірусних агентів для лікування коронавірусної хвороби COVID-19 |
| title_short |
Використання віртуального скринінгу з метою пошуку потенційних противірусних агентів для лікування коронавірусної хвороби COVID-19 |
| title_full |
Використання віртуального скринінгу з метою пошуку потенційних противірусних агентів для лікування коронавірусної хвороби COVID-19 |
| title_fullStr |
Використання віртуального скринінгу з метою пошуку потенційних противірусних агентів для лікування коронавірусної хвороби COVID-19 |
| title_full_unstemmed |
Використання віртуального скринінгу з метою пошуку потенційних противірусних агентів для лікування коронавірусної хвороби COVID-19 |
| title_sort |
використання віртуального скринінгу з метою пошуку потенційних противірусних агентів для лікування коронавірусної хвороби covid-19 |
| title_alt |
The virtual screening application for searching potential antiviral agents to treat COVID-19 disease Использование виртуального скрининга с целью поиска потенциальных противовирусных агентов для лечения коронавирусной болезни COVID-19 |
| description |
Aim. To provide a brief literature review regarding the structure of the human coronavirus SARS-CoV-2, the mechanism of its replication and the role of viral proteases in this process; to analyze the ability of the known antiviral agents and compounds synthesized de novo in order to bind and inhibit the coronavirus main protease using computer simulation tools.Results and discussion. COVID-19 coronavirus has become a worldwide challenge in recent months. Taking into account the rapid spread and severity of COVID-19 among a significant part of the population there is an urgent need to develop effective medicines and appropriate treatment protocols, which, unfortunately, are not yet available. Currently, the search for molecules with an acceptable toxicity profile that are able to inhibit and/or stop coronavirus SARS-CoV-2 replication in the human body is very relevant. In this study, the virtual screening and molecular docking of both antiviral agents known and new compounds synthesized have been performed based on the structure of the main protease Mpro of SARS-CoV-2. The regularities identified during our study can be useful for searching and developing new antiviral drugs to control COVID-19 and other coronavirus infections. The analysis of the results of calculations of physicochemical characteristics of antiviral agents, as well as the determination of their binding sites with the main viral protease Mpro gives an optimistic assessment of the possibility to develop new drugs based on the structures of the known antiviral drugs or their modified analogs.Experimental part. Based on recent studies of the crystal structure of the virus main protease Mpro in the complex with various inhibitors (Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, the structure code – 6LU7) the virtual screening and molecular docking of 100 known antiviral agents and 50 novel compounds synthesized were performed. The screening data for the in vitro antimalarial activity of the compounds synthesized were presented. The following binding and physicochemical parameters of the ligand–protein interaction for all virus main protease potential inhibitors were calculated: binding affinity score (BAS), binding energy, lipophilicity (clogP) and topological polar surface area (TPSA). The protein and ligand structures were studied using Jmol, PyMol, and Avogadro graphics software packages. The virtual screening and molecular docking, as well as the analysis of the results were performed using a LigandScout 4.4 software package. Data on the antimalarial activity of 50 compounds synthesized were obtained from the Laboratory of Microbiology, Parasitology and Hygiene of theUniversity ofAntwerp (Belgium).Conclusions. According to the results of the virtual screening and molecular docking with protein 6LU7 it has been found that a number of the known antiviral drugs have a certain potential for their use as inhibitors of SARS-CoV-2 coronavirus main protease. Remdesivir and ritonavir substances have shown higher activity than the reference compound of the 6LU7 complex. The molecular docking of a series of compounds recently synthesized with the proven in vitro antimalarial activity has revealed that L1 – L6 compounds are promising candidates for further modification and development of new antiviral drugs to control coronavirus infection.Received: 02.04.2020Revised: 23.05.2020Accepted: 29.05.2020 |
| publisher |
National University of Pharmacy |
| publishDate |
2020 |
| url |
https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.200019 |
| work_keys_str_mv |
AT evseevalarysav thevirtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT ivanovvolodymyrv thevirtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT karpinaveronikar thevirtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT kovalenkosvitlanas thevirtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT kuznetsovihore thevirtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT langerthierry thevirtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT maeslouisjrm thevirtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT kovalenkoserhiim thevirtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT evseevalarysav ispolʹzovanievirtualʹnogoskriningascelʹûpoiskapotencialʹnyhprotivovirusnyhagentovdlâlečeniâkoronavirusnojboleznicovid19 AT ivanovvolodymyrv ispolʹzovanievirtualʹnogoskriningascelʹûpoiskapotencialʹnyhprotivovirusnyhagentovdlâlečeniâkoronavirusnojboleznicovid19 AT karpinaveronikar ispolʹzovanievirtualʹnogoskriningascelʹûpoiskapotencialʹnyhprotivovirusnyhagentovdlâlečeniâkoronavirusnojboleznicovid19 AT kovalenkosvitlanas ispolʹzovanievirtualʹnogoskriningascelʹûpoiskapotencialʹnyhprotivovirusnyhagentovdlâlečeniâkoronavirusnojboleznicovid19 AT kuznetsovihore ispolʹzovanievirtualʹnogoskriningascelʹûpoiskapotencialʹnyhprotivovirusnyhagentovdlâlečeniâkoronavirusnojboleznicovid19 AT langerthierry ispolʹzovanievirtualʹnogoskriningascelʹûpoiskapotencialʹnyhprotivovirusnyhagentovdlâlečeniâkoronavirusnojboleznicovid19 AT maeslouisjrm ispolʹzovanievirtualʹnogoskriningascelʹûpoiskapotencialʹnyhprotivovirusnyhagentovdlâlečeniâkoronavirusnojboleznicovid19 AT kovalenkoserhiim ispolʹzovanievirtualʹnogoskriningascelʹûpoiskapotencialʹnyhprotivovirusnyhagentovdlâlečeniâkoronavirusnojboleznicovid19 AT evseevalarysav vikoristannâvírtualʹnogoskrinínguzmetoûpošukupotencíjnihprotivírusnihagentívdlâlíkuvannâkoronavírusnoíhvorobicovid19 AT ivanovvolodymyrv vikoristannâvírtualʹnogoskrinínguzmetoûpošukupotencíjnihprotivírusnihagentívdlâlíkuvannâkoronavírusnoíhvorobicovid19 AT karpinaveronikar vikoristannâvírtualʹnogoskrinínguzmetoûpošukupotencíjnihprotivírusnihagentívdlâlíkuvannâkoronavírusnoíhvorobicovid19 AT kovalenkosvitlanas vikoristannâvírtualʹnogoskrinínguzmetoûpošukupotencíjnihprotivírusnihagentívdlâlíkuvannâkoronavírusnoíhvorobicovid19 AT kuznetsovihore vikoristannâvírtualʹnogoskrinínguzmetoûpošukupotencíjnihprotivírusnihagentívdlâlíkuvannâkoronavírusnoíhvorobicovid19 AT langerthierry vikoristannâvírtualʹnogoskrinínguzmetoûpošukupotencíjnihprotivírusnihagentívdlâlíkuvannâkoronavírusnoíhvorobicovid19 AT maeslouisjrm vikoristannâvírtualʹnogoskrinínguzmetoûpošukupotencíjnihprotivírusnihagentívdlâlíkuvannâkoronavírusnoíhvorobicovid19 AT kovalenkoserhiim vikoristannâvírtualʹnogoskrinínguzmetoûpošukupotencíjnihprotivírusnihagentívdlâlíkuvannâkoronavírusnoíhvorobicovid19 AT evseevalarysav virtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT ivanovvolodymyrv virtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT karpinaveronikar virtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT kovalenkosvitlanas virtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT kuznetsovihore virtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT langerthierry virtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT maeslouisjrm virtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease AT kovalenkoserhiim virtualscreeningapplicationforsearchingpotentialantiviralagentstotreatcovid19disease |
| first_indexed |
2024-09-01T18:15:35Z |
| last_indexed |
2024-09-01T18:15:35Z |
| _version_ |
1809018556592947200 |
| spelling |
oai:ojs.journals.uran.ua:article-2000192020-06-23T13:26:33Z The virtual screening application for searching potential antiviral agents to treat COVID-19 disease Использование виртуального скрининга с целью поиска потенциальных противовирусных агентов для лечения коронавирусной болезни COVID-19 Використання віртуального скринінгу з метою пошуку потенційних противірусних агентів для лікування коронавірусної хвороби COVID-19 Evseeva, Larysa V. Ivanov, Volodymyr V. Karpina, Veronika R. Kovalenko, Svitlana S. Kuznetsov, Ihor E. Langer, Thierry Maes, Louis J.R.M. Kovalenko, Serhii M. коронавірусна інфекція SARS-CoV-2 протеаза Mpro 6LU7 молекулярний докінг віртуальний скринінг протикоронавірусна активність [1 2 4]триазоло[4 3-a]піридини 1 4-оксадіазол 3-а]хіназолін-5-они УДК 54.057 547.83 547.792 coronavirus infection SARS-CoV-2 Mpro protease 6LU7 molecular docking virtual screening antiviral activity [1 2 4]triazolo[4 3-a]pyridine 1 4-оxadiazole 3-a]quinazolin-5-ones UDC 54.057 547.83 547.792 коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 протеаза Mpro 6LU7 молекулярный докинг виртуальный скрининг противокоронавирусная активность [1 2 4]триазоло[4 3-a]пиридины 1 4-оксадиазол 3-а]хиназолин-5-оны УДК 54.057 547.83 547.792 Aim. To provide a brief literature review regarding the structure of the human coronavirus SARS-CoV-2, the mechanism of its replication and the role of viral proteases in this process; to analyze the ability of the known antiviral agents and compounds synthesized de novo in order to bind and inhibit the coronavirus main protease using computer simulation tools.Results and discussion. COVID-19 coronavirus has become a worldwide challenge in recent months. Taking into account the rapid spread and severity of COVID-19 among a significant part of the population there is an urgent need to develop effective medicines and appropriate treatment protocols, which, unfortunately, are not yet available. Currently, the search for molecules with an acceptable toxicity profile that are able to inhibit and/or stop coronavirus SARS-CoV-2 replication in the human body is very relevant. In this study, the virtual screening and molecular docking of both antiviral agents known and new compounds synthesized have been performed based on the structure of the main protease Mpro of SARS-CoV-2. The regularities identified during our study can be useful for searching and developing new antiviral drugs to control COVID-19 and other coronavirus infections. The analysis of the results of calculations of physicochemical characteristics of antiviral agents, as well as the determination of their binding sites with the main viral protease Mpro gives an optimistic assessment of the possibility to develop new drugs based on the structures of the known antiviral drugs or their modified analogs.Experimental part. Based on recent studies of the crystal structure of the virus main protease Mpro in the complex with various inhibitors (Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, the structure code – 6LU7) the virtual screening and molecular docking of 100 known antiviral agents and 50 novel compounds synthesized were performed. The screening data for the in vitro antimalarial activity of the compounds synthesized were presented. The following binding and physicochemical parameters of the ligand–protein interaction for all virus main protease potential inhibitors were calculated: binding affinity score (BAS), binding energy, lipophilicity (clogP) and topological polar surface area (TPSA). The protein and ligand structures were studied using Jmol, PyMol, and Avogadro graphics software packages. The virtual screening and molecular docking, as well as the analysis of the results were performed using a LigandScout 4.4 software package. Data on the antimalarial activity of 50 compounds synthesized were obtained from the Laboratory of Microbiology, Parasitology and Hygiene of theUniversity ofAntwerp (Belgium).Conclusions. According to the results of the virtual screening and molecular docking with protein 6LU7 it has been found that a number of the known antiviral drugs have a certain potential for their use as inhibitors of SARS-CoV-2 coronavirus main protease. Remdesivir and ritonavir substances have shown higher activity than the reference compound of the 6LU7 complex. The molecular docking of a series of compounds recently synthesized with the proven in vitro antimalarial activity has revealed that L1 – L6 compounds are promising candidates for further modification and development of new antiviral drugs to control coronavirus infection.Received: 02.04.2020Revised: 23.05.2020Accepted: 29.05.2020 Цель. Представить краткий обзор литературных данных о строении коронавируса человека SARS-CoV-2, механизме его репродукции и роли вирусных протеаз в этом процессе. С помощью инструментов компьютерного моделирования проанализировать способность известных противовирусных агентов и de novo синтезированных соединений связывать и подавлять главную протеазу коронавируса.Результаты и их обсуждение. Коронавирусная болезнь COVID-19 за последние месяцы стала вызовом для всего мира. Учитывая быстрое распространение и тяжелое течение COVID-19 у значительной части населения, существует насущная необходимость в эффективных лекарственных средствах и соответствующих протоколах лечения, которых, к сожалению, пока нет. В настоящее время поиск молекул с приемлемым профилем токсичности, способных подавлять и/или прекращать репродукцию коронавируса SARS-CoV-2 в организме человека, является весьма актуальным. В представленной работе на основе данных о строении главной протеазы Mpro SARS-CoV-2 был проведен виртуальный скрининг и молекулярный докинг как известных противовирусных агентов, так и новых синтезированных соединений. Выявленные в ходе исследования закономерности могут быть полезными для поиска и разработки новых противовирусных лекарственных средств для борьбы с заболеванием COVID-19 и другими коронавирусными инфекционными болезнями. Анализ результатов расчетов физико-химических характеристик противовирусных агентов и определение сайтов их связывания с главной вирусной протеазой Mpro позволяет дать оптимистичную оценку возможности создания новых лекарственных средств на основе известных противовирусных лекарственных средств или их модифицированных аналогов.Экспериментальная часть. На основе анализа новейших исследований кристаллической структуры главной протеазы вируса Mpro в комплексе с различными ингибиторами (Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, код структуры – 6LU7) проведен виртуальный скрининг и молекулярный докинг 100 известных противовирусных агентов и 50 новых синтезированных соединений. Приведены данные скрининга in vitro антималярийной активности синтезированных соединений. Для всех потенциальных ингибиторов главной протеазы вируса рассчитаны параметры связывания и физико-химические параметры взаимодействия «лиганд–белок»: показатель сродства (BAS), энергия связывания, липофильность (clogP) и топологический индекс площади поверхности полярных групп молекулы лиганда (TPSA ). Изучение структуры белка и лиганда проводили с помощью графических программных пакетов Jmol, PyMol и Avogadro. Виртуальный скрининг и молекулярный докинг, а также анализ полученных результатов проводили с помощью программного комплекса LigandScout 4.4. Данные по антималярийной активности 50 синтезированных соединений были получены в Лаборатории микробиологии, паразитологии и гигиены Антверпенского университета (Бельгия).Выводы. По результатам виртуального скрининга и молекулярного докинга с белком 6LU7 было установлено, что ряд известных противовирусных лекарственных средств имеет определенную перспективу использования в качестве ингибиторов главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2, а такие субстанции как ремдесивир и ритонавир характеризуются более высокой активностью, чем референтное соединение из комплекса 6LU7. Молекулярный докинг ряда новых, недавно синтезированных соединений с доказанной in vitro антималярийной активностью показал, что соединения L1 – L6 могут стать перспективными кандидатами для дальнейшей модификации и разработки новых противовирусных лекарственных средств для борьбы с коронавирусной инфекцией.Received: 02.04.2020Revised: 23.05.2020Accepted: 29.05.2020 Мета. Надати скорочений огляд літературних даних стосовно будови коронавірусу людини SARS-CoV-2, механізму його репродукції та ролі вірусних протеаз у цьому процесі. За допомогою інструментів комп’ютерного моделювання проаналізувати здатність відомих противірусних агентів та de novo синтезованих сполук зв’язувати та пригнічувати головну протеазу коронавірусу.Результати та їх обговорення. Коронавірусна хвороба COVID-19 за останні місяці стала викликом для всього світу. З огляду на швидке поширення та важкий перебіг COVID-19 у значної частини населення існує нагальна потреба в ефективних лікарських засобах і відповідних протоколах лікування, які, на жаль, поки що відсутні. На теперішній час пошук молекул з прийнятним профілем токсичності, здатних пригнічувати та/або припиняти репродукцію коронавірусу SARS-CoV-2 в організмі людини, є вельми актуальним. У представленій роботі на основі даних про будову головної протеази Mpro SARS-CoV-2 було проведено віртуальний скринінг та молекулярний докінг як відомих противірусних агентів, так і нових синтезованих сполук. Виявлені в ході дослідження закономірності можуть бути корисними для пошуку та розробки нових противірусних лікарських засобів для боротьби з захворюванням COVID-19 та іншими коронавірусними інфекційними хворобами. Аналіз результатів розрахунків фізико-хімічних характеристик противірусних агентів та визначення сайтів їх зв’язування з головною вірусною протеазою Mpro дозволяє дати оптимістичну оцінку можливості створення нових лікарських засобів на основі відомих противірусних лікарських засобів або їх модифікованих аналогів.Експериментальна частина. На основі аналізу новітніх досліджень кристалічної структури головної протеази вірусу Mpro у комплексі з різними інгібіторами (Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, код структури – 6LU7) проведено віртуальний скринінг та молекулярний докінг 100 відомих противірусних агентів та 50 нових синтезованих сполук. Наведено дані скринінгу in vitro антималярійної активності синтезованих сполук. Для всіх потенційних інгібіторів головної протеази вірусу було розраховано параметри зв’язування та фізико-хімічні параметри взаємодії «ліганд–білок»: показник спорідненості (BAS), енергію зв’язування, ліпофільність (clogP) та топологічний індекс площі поверхні полярних груп молекули ліганду (TPSA). Вивчення структури білка та ліганду проводили за допомогою графічних програмних пакетів Jmol, PyMol та Avogadro. Віртуальний скринінг та молекулярний докінг, а також аналіз отриманих результатів проводили за допомогою програмного комплексу LigandScout 4.4. Дані щодо антималярійної активності 50 синтезованих сполук були отримані в Лабораторії мікробіології, паразитології та гігієни Антверпенського університету (Бельгія).Висновки. За результатами віртуального скринінгу та молекулярного докінгу з білком 6LU7 було встановлено, що низка відомих противірусних лікарських засобів має певну перспективу використання як інгібіторів головної протеази коронавірусу SARS-CoV-2, а такі субстанції, як ремдесивір та ритонавір характеризуються більш високою активністю, ніж референтна сполука з комплексу 6LU7. Молекулярний докінг ряду нових, нещодавно синтезованих сполук з доведеною in vitro антималярійною активністю показав, що сполуки L1 – L6 можуть стати перспективними кандидатами для подальшої модифікації та розробки нових противірусних лікарських засобів для боротьби з коронавірусною інфекцією.Received: 02.04.2020Revised: 23.05.2020Accepted: 29.05.2020 National University of Pharmacy 2020-06-18 Article Article application/pdf https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.200019 10.24959/ophcj.20.200019 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Vol. 18 No. 2(70) (2020); 3-15 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 18 № 2(70) (2020); 3-15 Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 18 № 2(70) (2020); 3-15 2518-1548 2308-8303 uk https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.200019/206089 Copyright (c) 2020 National University of Pharmacy https://creativecommons.org/licenses/by/4.0 |