Синтез, перетворення та біологічна активність похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі
Aim. To reveal the prospects of the search of novel medicinal substances based on the studies of the derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidine with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring using the analysis of the published literature data.Results and discussion. The study has...
Saved in:
| Published in: | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
|---|---|
| Date: | 2020 |
| Volume: | 18 |
| Issue: | 4(72) |
| Pages: | 4-13 |
| ISSN: | 2518-1548 |
| Author Affiliations: |
|
| Keywords: | 3-dпіримідин-7-они, 3-dпіримідин, 4-dпіримідин-4-они та, 2-dпіримідин, 4-5-карбокситіофен-2-іл-пірол-23-карбонові кислоти, 3-dпіримідини, 2-dпіримідини, піримідин, похідні 4хінолінкарбонової кислоти, піримідини |
| Main Authors: | , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
National University of Pharmacy
2020
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.209835 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| Download file: |
|
Institution
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry| _version_ | 1874455144646574080 |
|---|---|
| author | Vlasova, O. D. Vlasov, S. V. Kabachnyy, V. I. Vlasov, V. S. |
| author_facet | Vlasova, O. D. Vlasov, S. V. Kabachnyy, V. I. Vlasov, V. S. |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "O. D. Vlasova",
"institution": "Національний фармацевтичний університет Міністерства охорони здоров’я України",
"orcid": ""
},
{
"author": "S. V. Vlasov",
"institution": "Національний фармацевтичний університет Міністерства охорони здоров’я України",
"orcid": ""
},
{
"author": "V. I. Kabachnyy",
"institution": "Національний фармацевтичний університет Міністерства охорони здоров’я України",
"orcid": ""
},
{
"author": "V. S. Vlasov",
"institution": "Національний фармацевтичний університет Міністерства охорони здоров’я України",
"orcid": ""
}
] |
| author_sort | Vlasova, O. D. |
| baseUrl_str | https://ophcj.nuph.edu.ua/oai |
| collection | OJS |
| container_end_page | 13 |
| container_issue | 4(72) |
| container_start_page | 4 |
| container_title | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| container_volume | 18 |
| datestamp_date | 2026-08-24T17:00:38Z |
| description | Aim. To reveal the prospects of the search of novel medicinal substances based on the studies of the derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidine with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring using the analysis of the published literature data.Results and discussion. The study has shown a wider range of the pharmacological activity of thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid derivatives compared to thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acids, as well as their availability, despite the fact that the number of preparative methods for the synthesis of these substances is rather limited. The most popular method is cyclization of 2-aminothiophene-3-carboxylic acids with ethyl cyanoformate. On the other hand, thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acid derivatives are presented in even fewer studies and are poorly studied; many of them are difficult to be synthesized and practically are not found in the pharmacological patent literature.Conclusions. The literature data analysis has revealed the small number of efficient synthetic methods suitable for preparation of thieno[2,3-d]pyrimidines with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring, as well as their low availability for the pharmacological studies. It is also noteworthy that the derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acids are even less studied than the related compounds of thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid series, and therefore, more attention should be paid to them as the objects for experimental chemistry and pharmacology.Received: 12.08.2020 Revised: 23.09.2020 Accepted: 08.10.2020 |
| doi_str_mv | 10.24959/ophcj.20.209835 |
| first_indexed | 2025-07-17T13:00:55Z |
| format | Article |
| fulltext |
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2020. – Vol. 18, Iss. 4 (72)
4
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
УДК 547.581:547.732:547.853 https://doi.org/10.24959/ophcj.20.209835
О. Д. Власова, С. В. Власов, В. І. Кабачний, В. С. Власов
Національний фармацевтичний університет Міністерства охорони здоров’я України, Україна
61002, м. Харків, Пушкінська, 53. E-mail: sergiy.vlasov@gmail.com
Синтез, перетворення та біологічна активність похідних
тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками
в піримідиновому ядрі
Мета. На основі аналізу літературних даних щодо синтезу похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбок-
сильними замісниками в піримідиновому ядрі виявити перспективні напрямки пошуку нових лікарських
засобів серед цього класу органічних сполук.
Результати та їх обговорення. Дослідження засвідчило більш широкий спектр фармакологічної актив-
ності похідних тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот порівняно з тієно[2,3-d]піримідин-4-карбоновими
кислотами, а також їх більшу доступність, незважаючи на те, що кількість препаративних методів для синтезу
цих речовин достатньо обмежена. Найбільш популярний із методів – циклізація похідних 2-амінотіофен-3-
карбонових кислот етилціаноформіатом. З іншого боку, похідні тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот
представлені в ще меншій кількості робіт і є малодосліджені; більшість цих сполук важкодоступні й у фарма-
кологічній патентній літературі майже не зустрічаються.
Висновки. Літературні дані свідчать про невелику кількість препаративних методів синтезу тієно[2,3-d]-
піримідинів, які містять карбоксильні групи в піримідиновому ядрі, а також їх низьку доступність для фарма-
кологічних досліджень. Причому похідні тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот є менш дослідженими,
ніж споріднені з ними речовини з ряду тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот, і тому заслуговують на
пильну увагу як об’єкти дослідження для експериментальної хімії та фармакології.
Ключові слова: тіофен; піримідин; карбонові кислоти
O. D. Vlasova, S. V. Vlasov, V. I. Kabachnyy, V. S. Vlasov
National University of Pharmacy of the Ministry of Health of Ukraine
The synthesis, transformations and biological activity of thieno[2,3-d]pyrimidine
derivatives with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring
Aim. To reveal the prospects of the search of novel medicinal substances based on the studies of the deriva-
tives of thieno[2,3-d]pyrimidine with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring using the analysis
of the published literature data.
Results and discussion. The study has shown a wider range of the pharmacological activity of thieno[2,3-
d]pyrimidine-2-carboxylic acid derivatives compared to thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acids, as well as their
availability, despite the fact that the number of preparative methods for the synthesis of these substances is
rather limited. The most popular method is cyclization of 2-aminothiophene-3-carboxylic acids with ethyl cyano-
formate. On the other hand, thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acid derivatives are presented in even fewer
studies and are poorly studied; many of them are difficult to be synthesized and practically are not found in the pharma-
cological patent literature.
Conclusions. The literature data analysis has revealed the small number of efficient synthetic methods suitable
for preparation of thieno[2,3-d]pyrimidines with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring,
as well as their low availability for the pharmacological studies. It is also noteworthy that the derivatives of
thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acids are even less studied than the related compounds of thieno[2,3-d]-
pyrimidine-2-carboxylic acid series, and therefore, more attention should be paid to them as the objects for ex-
perimental chemistry and pharmacology.
Key words: thiophene; pyrimidine; carboxylic acid
Copyright © 2020, O. D. Vlasova, S. V. Vlasov, V. I. Kabachnyy, V. S. Vlasov
This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0)
Роботи в напрямку синтезу похідних тієно[2,3-d]-
піримідину на основі амінів Гевальда дозволяють
широко варіювати замісники в тіофеновому ядрі,
завдяки чому похідні тієно[2,3-d]піримідину із за-
місниками в положеннях 5 та 6 є активно дослі-
джуваними і відомими протягом багатьох років
[1-12]. Похідні тієно[2,3-d]піримідину з карбоксиль-
ними замісниками в піримідиновому ядрі є значно
менш досліджені. Тому пропонований огляд літе-
ратури присвячено саме таким структурам, що,
на наш погляд, допоможе розвитку хімії в цьому
напрямку.
Результати та їх обговорення
Підходи до синтезу та біологічна активність
похідних тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових
кислот
Перші згадки про синтез похідних тієно[2,3-d]-
піримідин-2-карбонових кислот наведено в па-
тенті 1976 року, який пропонує використовувати
сполуку 1 як засіб для боротьби зі шкідниками
сільськогосподарських рослин (рис. 1) [13].
Цікавий метод запропонували автори більш піз-
нього патенту [14], які використали для синтезу
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2020. – Т. 18, вип. 4 (72)
5
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
цільових продуктів 4-арилтієно[2,3-d]піримідин-
2-карбонових кислот 3 3-ароїл-2-амінотіофени 2
та гліоксилову кислоту. Вихідні речовини циклі-
зували в присутності ацетату амонію, який слугу-
вав донором амоніаку. Вадою цього методу є те,
що домішкою до цільових кислот 3 є продукт де-
карбокислювання. Подальшу модифікацію сполук 3
проводили шляхом естерифікації або перетворю-
вали кислоти 3 на аміди 5 із застосуванням тіо-
нілхлориду для активації карбоксильної групи
(схема 1). Автори пропонували використовувати
синтезовані сполуки як гербіциди, але даних щодо
гербіцидних властивостей цих речовин у патен-
ті не наведено.
Великий прорив у хімії тієно[2,3-d]піримідин-
2-карбонових кислот зроблено наприкінці 80-х ро-
ків ХХ сторіччя, коли було доведено ефективність
каталізованої HCl циклізації 2-амінотіофен-3-кар-
бонітрилів нітрилами різної природи [15]. Серед
низки використаних реагентів автори застосува-
ли етилціаноформіат, який у цій взаємодії дає
суміш сполук 7 та 8. У роботі також запропоно-
вано ефективне розділення суміші продуктів за
рахунок їхньої різної полярності (схема 2).
Циклізацію похідних 2-амінотіофен-3-карбо-
нових кислот етилціаноформіатом автори засто-
совували [16] для синтезу вихідних естерів 10, на
основі яких здійснювали подальше розширення
рядів біологічно активних сполук (схема 3). Автори
патенту ставили собі за мету одержання фарма-
цевтичних композицій, придатних для лікування
захворювань серцево-судинної системи, у тому
числі тромбозів. Ключовою стадією цієї синтетич-
ної схеми стало введення фрагмента Boc-захище-
ного піперидину, що дозволило, після зняття за-
хисної групи, отримати в молекулі 13 доступну
для подальшої функціоналізації вільну вторинну
амінну функцію. Ацилювання піперазинового фраг-
мента сполук 13 автори проводили за допомогою
стандартних поширених методик пептидного син-
тезу, у результаті чого було синтезовано ряди по-
хідних 14. Стійкість амідного фрагмента ациль-
них похідних 14 дозволила селективно омилити
естерну групу в положенні 2 піримідину. Далі кар-
боксильну групу проміжних кислот 15 було мо-
дифіковано в нітрильну, у результаті чого отри-
мано похідні 17.
Найактивнішою серед похідних сполук цього
ряду за здатністю інгібувати АТФ-рецептори тром-
боцитів виявилась похідна 14.1. Вона інгібува-
ла вказані рецептори в концентрації, меншій за
10 мкмоль/л (рис. 2).
Відповідно до досліджень [16], застосування
трифлуорометилтриазолопіперазинів 21 дало клас-
тер нових біологічно активних сполук [17], що їх
досліджували на здатність до інгібування агре-
гації тромбоцитів (схема 4). Спершу як напів-
продукти було одержано відповідні кислоти 22.
У подальшому, згідно зі схемою 4, ключові кар-
бонові кислоти 22 застосовували в реакціях син-
тезу амідів 23 із EDCl (THF) або HATu (DMF). У ви-
падку використання як аміну естеру амінокислоти
було проведено м’яке омилення естерної групи
Рис. 1. 4-(Ізопропіламіно)тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонова
кислота
Схема 2. Синтез похідних естерів тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот на основі циклізації 2-амінотіофен-3-карбонітрилів
етилціаноформіатом
Схема 1. Синтез 4-арилтієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот та їх похідних на основі 3-ароїл-2-амінотіофенів
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2020. – Vol. 18, Iss. 4 (72)
6
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
гідроксидом літію з одержанням сполук 24. Також
вільну карбоксильну групу кислот 22 застосову-
вали для формування гетероциклічної системи
1,2,4-оксадіазолу (сполуки 25) за активації окса-
ліл хлоридом. Для введення в положення 2 піри-
мідину фрагмента 1,3,4-оксадіазолу (сполуки 27)
автори запропонували двостадійну схему з попе-
реднім синтезом проміжних несиметричних гідра-
зидів 26.
Найбільшу активність (інгібування агрегації
тромбоцитів) виявили сполуки 23.1 та 25.1, які
мали найнижчі концентрації в експерименті (рис. 3).
У ході досліджень [17] було також виявлено
сполуки, здатні до взаємодії з P2Y12-білковим мемб-
ранним фактором (рецептор), інгібітори якого
є незамінними в терапії пацієнтів із гострим ко-
ронарним синдромом (рис. 4).
Великий кластер біологічно активних сполук
дала модифікація на основі 4-[(4-метокси-3-хлоро-
бензил)аміно]тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових
кислот [18] (схема 5). Базовою вихідною речови-
ною в цьому випадку також є 4-хлоропохідна 29.
Причому високі нуклеофільні властивості бензил-
амінів дозволяють вводити необхідний 4-меток-
си-3-хлоробензиламінний фрагмент у молекулу 30
за незначного нагрівання. Одержані гідролізом
естерів 30 відповідні кислоти 31 виявились до-
статньо активними для використання системи
EDCl-HOBT з метою отримання широких рядів
амідів 32. Завданням авторів цього патенту було
створення препаратів для лікування гіпертензії,
серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця
та асоційованих із ними патологічних станів.
Серед цільових сполук 32 виявлено високоак-
тивні інгібітори фосфодіестерази 5 типу [18] (рис. 5).
Аналогічні дослідження було проведено на ре-
човинах із приконденсованим N-метилпіпериди-
новим фрагментом (схема 6) [19].
У цьому випадку авторський колектив [19] не
зупинився лише на синтезі амідів, а використав
потенціал естерної групи сполук 35 для її модифі-
кації в ацетильну (сполука 44), альдегідну (спо-
лука 41), гідразидну (сполука 39). Наявність цих
груп, своєю чергою, дозволило модифікувати по-
ложення 2 піримідину 1,3,4-оксадіазолом 40,
оксазолом 42, піразолом 46 (схема 7).
Синтезовані сполуки досліджено на здатність
бути інгібіторами фосфодіестерази. Ряд сполук
також виявили себе як вазодилататори (рис. 6).
Цікавим рядом сполук є також репрезентовані
в низці публікацій [20 – 22] речовини, синтезовані
за схемою 8, для яких проводили вивчення імуно-
депресивної активності в дослідженні Mixed Lym-
phocyte Reaction (MLR). Становить інтерес те, як
Рис. 2. Похідна 4-(піперазин-1-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2-
карбонової кислоти 14.1 – інгібітор АТФ-рецепторів тромбоцитів
або
Схема 3. Синтез нових потенційних сполук, придатних для лікування тромбозів
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2020. – Т. 18, вип. 4 (72)
7
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
Схема 4. Синтез біологічно активних похідних на основі 4-[3-(трифлуорометил)-5,6-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразин-7(8H)-іл]-
тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот
� �
Рис. 3. Похідні 7-(тієно[2,3-d]піримідин-4-іл)-3-(трифлуорометил)-5,6,7,8-тетрагідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразину –
інгібітори агрегації тромбоцитів
� � � �
Рис. 4. Похідні 7-(тієно[2,3-d]піримідин-4-іл)-3-(трифлуорометил)-5,6,7,8-тетрагідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразину, здатні до взаємодії
з P2Y12-білковим мембранним фактором
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2020. – Vol. 18, Iss. 4 (72)
8
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
автори в цьому випадку обійшлися без одержання
4-хлоропохідної, оскільки система BOP-DBU дає
можливість використовувати для взаємодії з ак-
тивними вторинними амінами оксо-похідну 48.
На основі естерів 49 було синтезовано кислоту 50
та амід 51.
Сполуки, наведені в статті [20], не проявили
себе як імунодепресанти. Представлені в патен-
Схема 5. Конструювання біологічно активних похідних на основі перетворень 4-[(4-метокси-3-хлоробензил)аміно]-
5-метилтієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот
50 50 50
50 50 50 50
Рис. 5. Похідні 4-[(4-метокси-3-хлоробензил)аміно]-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот – високоактивні інгібітори
фосфодіестерази 5 типу
Схема 6. Синтез амідів 4-[(3-хлоро-4-метоксибензил)аміно]-7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4’,3’:4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-
карбонової кислоти
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2020. – Т. 18, вип. 4 (72)
9
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
ті [21] аналоги також не виявили ні імунодепре-
сивної, ні протиракової активності [22].
Підходи до синтезу та біологічна активність
похідних тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових
кислот
Цікавою роботою, яка пропонує метод, що доз-
воляє одержувати похідні тієно[2,3-d]піримідин-
2,4-дикарбонових кислот, є стаття [23]. Цільові
естери 54 утворюються шляхом взаємодії 2-аміно-
тіофен-3-карбонових кислот 52 із триетил-1,3,5-три-
азин-2,4,6-трикарбоксилатом (53) (схема 9). Автори
запропонували механізм цієї взаємодії, який пе-
редбачає попереднє декарбоксилювання сполук 52
з утворенням дієнофілу А. Останній реагує з діє-
ном 53 в умовах оберненої за електронними ви-
могами реакції Дільса-Альдера з генеруванням
проміжного аддукту В, який у подальшому пере-
творюється на кінцевий естер 54.
Далі під час гідролізу одержаний продукт 54.1
піддавався декарбоксилюванню з утворенням спо-
луки 55 (схема 10).
Важливою роботою в плані синтезу похідних
тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот свого
часу стала стаття [24]. У ній побудову певним чи-
ном заміщеного гетероциклу 58 здійснювали на
основі синтетичної послідовності із піримідину 56.
Схема 7. Застосування синтетичного потенціалу карбоксильної групи 4-[(3-хлоро-4-метоксибензил)аміно]-7-метил-5,6,7,8-
тетрагідропіридо[4’,3’:4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонової кислоти для синтезу біологічно активних сполук
50
50
50
50
50
Рис. 6. Похідні 4-[(3-хлоро-4-метоксибензил)аміно]-7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4’,3’:4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонової
кислоти – високоактивні інгібітори фосфодіестерази та вазодилататори
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2020. – Vol. 18, Iss. 4 (72)
10
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
Останній перетворювали на етоксикарбонілме-
тилтіо у похідну 57, яку далі циклізували під дією
натрію етилату в цільову сполуку 58 (схема 11).
Подальшу модифікацію проводили за аміно-
та етоксикарбонільними групами, причому етокси-
карбонільна група піримідину, на думку авторів,
у реакціях з амінами є більш реакційноздатна, ніж
аналогічна група тіофену (схема 12).
У роботах [25, 26] автори пропонують синтез ети-
лового естеру тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових
Схема 8. Синтез потенційних імунодепресантів із фрагментом 4-[4-(феноксіацетил)піперазин-1-іл]тієно[2,3-d]піримідин-
2-карбонової кислоти
Схема 9. Синтез тієно[2,3-d]піримідин-2,4-дикарбонових кислот на основі 2-амінотофен-3-карбонових кислот
і 1,3,5-триазин-2,4,6-трикарбоксилату
Схема 10. Синтез 5,6,7,8-терагідро[1]бензотієно[2,3-d]піримідину
на основі діетил-5,6,7,8-тетрагідро[1]бензотієно[2,3-d]піримідин-
2,4-дикарбокислату
Схема 11. Синтез діетил-2,5-діамінотієно[2,3-d]піримідин-4,6-дикарбоксилатів
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2020. – Т. 18, вип. 4 (72)
11
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
кислот шляхом взаємодії 2-нітротіофену (63) із
етилізоціаноацетатом за каталізу основою (DBU).
Відновлення проміжного N-оксиду здійснювали
класичним методом за допомогою трихлориду фос-
фору у хлороформі, що дало змогу одержати най-
простішу незаміщену похідну тієно[2,3-d]піримі-
дин-4-карбонової кислоти 65 (схема 13).
У патенті [27] автори пропонують одержувати
естери тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кис-
лот 70 на основі відповідних нітрилів 69. Остан-
ні, своєю чергою, синтезують шляхом взаємодії
доступних 4-хлоропохідних 68 з KCN у присутнос-
ті метилсульфінату натрію (схема 14). Естерифі-
кацію нітрилу проводили в етанолі у присутнос-
ті HCl.
Далі естери 70 використали для синтезу низ-
ки біологічно активних сполук згідно зі схемою 15.
Це дослідження було спрямовано на конструюван-
ня нових фармацевтичних препаратів для ліку-
вання шизофренії, синдрому ламкої Х-хромосоми,
аутизму, тривожності, а також на створення спо-
лук, здатних до взаємодії з ГАМК-рецепторами.
Цікавою є також модифікація естерної групи
сполуки 70 шляхом відновлення її натрію боро-
гідридом з одержанням відповідного спирту 73.
У подальшому зі спирту було отримано хлоропо-
хідну 74 та мезильну похідну 75. Останню засто-
сували для введення амінної функції з одержан-
ням сполук 76. Сполуки 76 виявились позитив-
ними алостеричними модуляторами ГАМКв-рецеп-
торів та підтвердили свою активність у тестах
in vivo (Y-лабіринт) (рис. 7).
Останньою роботою в напрямку конструюван-
ня тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот ста-
ла праця [28], яка пропонує використання реак-
ції карбонілювання вихідних хлоридів 77, ката-
лізованої комплексами паладію (схема 16).
У статті запропоновано синтез кислот 78 із мі-
німальним очищенням проміжних естерів, одер-
жаних після реакції карбонілювання. Амідування
Схема 12. Модифікація діетил-2,5-діамінотієно[2,3-d]піримідин-4,6-дикарбоксилатів
Схема 13. Синтез етилового естеру тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонової кислоти на основі 2-нітротіофену
або
Схема 14. Синтез етилового естеру 6-циклогексилтієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот на основі відповідних нітрилів
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2020. – Vol. 18, Iss. 4 (72)
12
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
кислот 78 із використанням 1,1’-карбонілдііміда-
золу дало змогу синтезувати аміди 79. Деякі зі син-
тезованих сполук проявили протимікробну актив-
ність в експериментах in vitro (рис. 8). З’ясовано,
що сполуки, наведені в дослідженні, пригнічува-
ли зростання таких небезпечних штамів мікро-
організмів, як P vulgaris і P. aeruginosa.
Висновки
Аналіз даних літератури щодо методів синтезу
та фармакологічної активності похідних тієно-
[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками
в піримідиновому ядрі показав невелику кількість
препаративних синтетичних методів їх одержання.
Для синтезу тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових
кислот найбільш поширеним підходом є циклі-
зація похідних 2-амінотіофен-3-карбонових кис-
лот етилціаноформіатом, що дозволило провес-
ти масштабні дослідження подібних сполук на
наявність антиагрегантної, гіпотензивної, імуно-
депресивної та інших видів фармакологічної ак-
тивності. Своєю чергою, похідні тієно[2,3-d]піри-
мідин-4-карбонових кислот є менш досліджені й,
попри розмаїття опублікованих методів їх одер-
жання, не такі доступні, мабуть, через недоскона-
лість більшості синтетичних методів, а тому саме
ці речовини заслуговують на пильну увагу як об’єк-
ти дослідження для експериментальної хімії та
фармакології.
Конфлікт інтересів: відсутній.
MeCN
Схема 15. Використання етилового естеру 6-циклогексилтієно[2,3-d]піримідин карбонової кислоти в синтезі біологічно активних сполук
�M�M
Рис. 7. Похідні 6-циклогексилтієно[2,3-d]піримідин-4-карбонової кислоти – позитивні алостеричні модулятори ГАМКВ-рецепторів
3) HCl
Схема 16. Синтез тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот на основі реакції карбонілювання, каталізованого комплексами паладію
Рис. 8. Аміди тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот із протимікробною активністю
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2020. – Т. 18, вип. 4 (72)
13
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
References
1. Hafez, H.; Al-Duaij, O.; El-Gazzar, A. Design, Synthesis and Pharmacological Evaluation of New Nonsteroidal Anti-Inflammatory Derived from
3-Aminobenzothieno[2,3-d]pyrimidines. International Journal of Organic Chemistry 2013, 3 (2), 110–118. https://doi.org/10.4236/ijoc.2013.32012.
2. Vlasov, S. V.; Chernykh, V. P. Synthesis, antiinflammatory and antimicrobial activity of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methyl-4-(alkylthio)thieno[2,3-
d]pyrimidines. News of Pharmacy 2016, 3, 9–16. https://doi.org/10.24959/nphj.16.2112.
3. Vlasov, S. V.; Chernykh, V. P. Synthesis and antimicrobial activity of 3-benzyl-5-methyl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-
6-сarboxylic acid amides. ScienceRise: Pharmaceutical Science 2016, 1 (1), 4–9. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2016.72700.
4. Vlasov, S. V.; Chernykh, V. P.; Osolodchenko, T. P. Synthesis and the antimicrobial activity of ethyl 3-alkyl-2-(alkylthio)-5-methyl-4-oxo-3,4-
dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate derivatives. News of Pharmacy 2015, 3, 3–8. https://doi.org/10.24959/nphj.15.2070.
5. Verma, A. K.; Martin, A.; Kant, R.; Kumari, R.; Sharma, B. B.; Gupta V. K. Synthesis, Characterization, Antimicrobial and Anti-Inflammatory activi-
ties of novel N-(Sugar Pyranosyl) Thienopyrimidine 4-Amine derivatives. Journal of Pharmacy Research 2014, 8 (11), 1677–1681.
6. Vlasov, S. V.; Kovalenko, S. M.; Chernykh, V. P. Antimicrobial activity of ethyl 4-[2-arylidenohydrazino]-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-car-
boxylates. Pharmaceutical review 2014, 4, 8–12. https://doi.org/10.11603/2312-0967.2014.4.3441.
7. Vlasov, S. V.; Kovalenko, S. M.; Chernykh, V. P.; Krolenko, K. Yu. Synthesis of 5-methyl-4-thio-6-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidines and
their antimicrobial activity study. J. Chem. Pharm. Res. 2014, 6 (6), 22–27.
8. Vlasov, S. V.; Kovalenko, S. M.; Fedosov, A. I.; Chernykh, V. P. The synthesis of novel 3-substituted 1-alkyl-5-methyl-6-(3-aryl-1,2,4-oxadiazole-
5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and their antimicrobial activity. Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry 2011, 9 (3),
51–55.
9. Vlasov, S. V.; Zaremba, O. V.; Kovalenko, S. M.; Fedosov, A. I.; Chernykh, V. P. Synthesis of 5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives
modified in position 6 with 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole and their biological activity. Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry 2011, 9 (4),
24–30.
10. Brookings, D. C.; Ford, D. J.; Ghawalkar, A. R.; Herman, J.; Huang, Q.; Kulisa, C. L.; Louat, T.; Neuss, J. C.; Reuberson, J. T.; Vanderhoydonck, B. Thera-
peutically Active Fused Pyrimidine Derivatives. U.S. Patent 2014309222, Oct 16, 2014.
11. Michaelides, M. R.; McClellan, W. J.; Frey, R. R.; Curtin, M. L.; Steinman, D. H.; Dai, Y.; Holms, J. H. Inhibitors of protein kinases. U.S. Patent
2007135387, June 14, 2007.
12. McClellan, W. J.; Dai, Y.; Abad-Zapatero, C.; Albert, D. H.; Bouska, J. J.; Glaser, K. B.; Magoc, T. J.; Marcotte, P. A.; Osterling, D. J.; Stewart, K. D.; Davidsen,
S. K.; Michaelides, M. R. Discovery of potent and selective thienopyrimidine inhibitors of Aurora kinases. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21 (18),
5620–5624. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.06.041.
13. Cox, J. M.; Marsden, J. H. E.; Burrell, R. A.; Elmore, N.; Shephard, M. C. Thienopyrimidines. German patent DE 2654090, June 23, 1977.
14. Ota, C.; Kumata, S.; Kawaguchi, S. Novel herbicides, usage thereof, novel thienopyrimidine derivatives, intermediates of the same, and process for
production thereof. European patent EP1544202, June 22, 2005.
15. Shishoo, C. J.; Devani, M. B.; Bhadti, V. S.; Jain, K. S.; Ananthan, S. Reaction of nitriles under acidic conditions. Part VI. Synthesis of condensed 4-chlo-
ro- and 4-aminopyrimidines from ortho-aminonitriles. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27 (2), 119–126. https://doi.org/10.1002/jhet.5570270201.
16. Levy, D. E.; Smyth, M. S.; Scarborough, R. M. Piperazine and homopiperazine compounds. U.S. Patent 2003153556, Aug 14, 2003.
17. Lee, C. S.; Lee, T. H.; Yoon, S. K.; Choi, J. S.; Jang, Y. J.; Kim, S. W.; Chang, H. K.; Park, M. J.; Kim, T. H.; Ahn, Y. H.; Park, H. D.; Park, H. J.; Lim, D. C.; Lee, J. Y.;
Lee, S. H.; Park, W. S.; Oh, Y. S. Fused heterocyclic compound. U.S. Patent 2011166121, July 07, 2011.
18. Umeda, N.; Takada, M.; Ikeyama, S.; Ichikawa, K. Thienopyrimidine compounds and their salts and process for preparation of both. European
patent EP1329454, July 23, 2003.
19. Yamada, H.; Umeda, N.; Uchida, S.; Shiinoki, Y.; Horikoshi, H.; Mochizuki, N. Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the prepara-
tion of the same. U.S. Patent 6,482,948, Nov 19, 2002.
20. Jang, M.-Y.; Jonghe, S. D.; Belle, K. V.; Louat, T.; Waer, M.; Herdewijn, P. Synthesis, immunosuppressive activity and structure–activity relation-
ship study of a new series of 4-N-piperazinyl-thieno[2,3-d]pyrimidine analogues. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20 (3), 844–847. https://doi.
org/10.1016/j.bmcl.2009.12.098.
21. Louat, T. A. M.; Herman, J. F.; Lin, Y.; Waer, M. J. A.; Vanderhoydonck, B.; Jang, M.-Y.; Gao, L.-J.; De Jonghe, S.; Herdewijn, P. Thiazolopyrimidine
modulators as immunosuppressive agents. U.S. Patent 2012046278, Feb 23, 2012.
22. Herman, J. F.; Louat, T. A. M. Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles. U.S. Patent 2014088088, Mar 27, 2014.
23. Dang, Q.; Carruli, E.; Tian, F.; Dang, F. W.; Gibson, T.; Li, W.; Bai, H.; Chung, M.; Hecker, S. J. A tandem decarboxylation and inverse electron-de-
mand Diels–Alder reaction of amino-thiophenecarboxylic acids with 1,3,5-triazines. Tetrahedron Lett. 2009, 50 (24), 2874–2876. https://doi.
org/10.1016/j.tetlet.2009.03.180.
24. Ried, W.; Beller, G. Reaktionen von Chlorpyrimidinen, I Synthese von Thieno[2,3-d]pyrimidinen und Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinen. Liebigs Ann.
Chem. 1988, 1988 (7), 633–642. https://doi.org/10.1002/jlac.198819880704.
25. Ono, N.; Hironaga, H.; Ono, K.; Kaneko, S.; Murashima, T.; Ueda, T.; Tsukamura, C.; Ogawa, T. A new synthesis of pyrroles and porphyrins fused with
aromatic rings. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 5, 417–423. https://doi.org/10.1039/P19960000417.
26. Murashima, T.; Fujita, K.-i.; Ono, K.; Ogawa, T.; Uno, H.; Ono, N. A new facet of the reaction of nitro heteroaromatic compounds with ethyl isocy-
anoacetate. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 12, 1403–1407. https://doi.org/10.1039/P19960001403.
27. Goto T.; Kondo Y.; Takuwa T.; Honjo E.; Hamaguchi W.; Hoshii H.; Shiraishi N. Sulfur-containing bicyclic compound. U.S. Patent 2015111876, Apr
23, 2015.
28. Vlasova, O. D.; Krolenko, K. Y.; Nechayev, M. A.; Shynkarenko, P. E.; Kabachnyy, V. I.; Vlasov, S. V. Efficient method for the synthesis of novel
substituted thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acids, their derivatization, and antimicrobial activity. Chem. Heterocycl. Comp. 2019, 55 (2),
184–188. https://doi.org/10.1007/s10593-019-02437-1.
Received: 12. 08. 2020
Revised: 23. 09. 2020
Accepted: 08. 10. 2020
Роботу виконано в рамках плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету за темою
«Органічний синтез та аналіз БАР, розробка лікарських засобів на основі синтетичних субстанцій» (№ держреєстрації: 01144000943;
період досліджень 2019 – 2024 роки)
|
| id | oai:ojs.journals.uran.ua:article-209835 |
| institution | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| issn | 2518-1548 |
| keywords_txt_mv | 3-dпіримідин-7-они, 3-dпіримідин, 4-dпіримідин-4-они та, 2-dпіримідин, 4-5-карбокситіофен-2-іл-пірол-23-карбонові кислоти, 3-dпіримідини, 2-dпіримідини, піримідин, похідні 4хінолінкарбонової кислоти, піримідини |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2026-08-25T01:02:08Z |
| publishDate | 2020 |
| publisher | National University of Pharmacy |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | ophcjnupheduua/aa/6100a57c292793592d880b8b5178faaa.pdf |
| spelling | oai:ojs.journals.uran.ua:article-2098352026-08-24T17:00:38Z The synthesis, transformations and biological activity of thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring Синтез, перетворення та біологічна активність похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі Vlasova, O. D. Vlasov, S. V. Kabachnyy, V. I. Vlasov, V. S. тіофен піримідин карбонові кислоти УДК 547.581 547.732 547.853 thiophene pyrimidine carboxylic acid UDC 547.581 547.732 547.853 Aim. To reveal the prospects of the search of novel medicinal substances based on the studies of the derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidine with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring using the analysis of the published literature data.Results and discussion. The study has shown a wider range of the pharmacological activity of thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid derivatives compared to thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acids, as well as their availability, despite the fact that the number of preparative methods for the synthesis of these substances is rather limited. The most popular method is cyclization of 2-aminothiophene-3-carboxylic acids with ethyl cyanoformate. On the other hand, thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acid derivatives are presented in even fewer studies and are poorly studied; many of them are difficult to be synthesized and practically are not found in the pharmacological patent literature.Conclusions. The literature data analysis has revealed the small number of efficient synthetic methods suitable for preparation of thieno[2,3-d]pyrimidines with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring, as well as their low availability for the pharmacological studies. It is also noteworthy that the derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acids are even less studied than the related compounds of thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid series, and therefore, more attention should be paid to them as the objects for experimental chemistry and pharmacology.Received: 12.08.2020 Revised: 23.09.2020 Accepted: 08.10.2020 Мета. На основі аналізу літературних даних щодо синтезу похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі виявити перспективні напрямки пошуку нових лікарських засобів серед цього класу органічних сполук.Результати та їх обговорення. Дослідження засвідчило більш широкий спектр фармакологічної активності похідних тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот порівняно з тієно[2,3-d]піримідин-4-карбоновими кислотами, а також їх більшу доступність, незважаючи на те, що кількість препаративних методів для синтезу цих речовин достатньо обмежена. Найбільш популярний із методів – циклізація похідних 2-амінотіофен-3-карбонових кислот етилціаноформіатом. З іншого боку, похідні тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот представлені в ще меншій кількості робіт і є малодосліджені; більшість цих сполук важкодоступні й у фармакологічній патентній літературі майже не зустрічаються.Висновки. Літературні дані свідчать про невелику кількість препаративних методів синтезу тієно[2,3-d]піримідинів, які містять карбоксильні групи в піримідиновому ядрі, а також їх низьку доступність для фармакологічних досліджень. Причому похідні тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот є менш дослідженими, ніж споріднені з ними речовини з ряду тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот, і тому заслуговують на пильну увагу як об’єкти дослідження для експериментальної хімії та фармакології.Received: 12.08.2020 Revised: 23.09.2020 Accepted: 08.10.2020 National University of Pharmacy 2020-12-01 Article Article application/pdf https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.209835 10.24959/ophcj.20.209835 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Vol. 18 No. 4(72) (2020); 4-13 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 18 № 4(72) (2020); 4-13 Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 18 № 4(72) (2020); 4-13 2518-1548 2308-8303 uk https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.209835/217756 Copyright (c) 2020 O. D. Vlasova, S. V. Vlasov, V. I. Kabachnyy, V. S. Vlasov https://creativecommons.org/licenses/by/4.0 |
| spellingShingle | тіофен піримідин карбонові кислоти УДК 547.581 547.732 547.853 Vlasova, O. D. Vlasov, S. V. Kabachnyy, V. I. Vlasov, V. S. Синтез, перетворення та біологічна активність похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі |
| title | Синтез, перетворення та біологічна активність похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі |
| title_alt | The synthesis, transformations and biological activity of thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring |
| title_full | Синтез, перетворення та біологічна активність похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі |
| title_fullStr | Синтез, перетворення та біологічна активність похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі |
| title_full_unstemmed | Синтез, перетворення та біологічна активність похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі |
| title_short | Синтез, перетворення та біологічна активність похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі |
| title_sort | синтез, перетворення та біологічна активність похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі |
| topic | тіофен піримідин карбонові кислоти УДК 547.581 547.732 547.853 |
| topic_facet | тіофен піримідин карбонові кислоти УДК 547.581 547.732 547.853 thiophene pyrimidine carboxylic acid UDC 547.581 547.732 547.853 |
| url | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.209835 |
| work_keys_str_mv | AT vlasovaod thesynthesistransformationsandbiologicalactivityofthieno23dpyrimidinederivativeswiththecarboxylicgroupsasthesubstituentsinthepyrimidinering AT vlasovsv thesynthesistransformationsandbiologicalactivityofthieno23dpyrimidinederivativeswiththecarboxylicgroupsasthesubstituentsinthepyrimidinering AT kabachnyyvi thesynthesistransformationsandbiologicalactivityofthieno23dpyrimidinederivativeswiththecarboxylicgroupsasthesubstituentsinthepyrimidinering AT vlasovvs thesynthesistransformationsandbiologicalactivityofthieno23dpyrimidinederivativeswiththecarboxylicgroupsasthesubstituentsinthepyrimidinering AT vlasovaod sintezperetvorennâtabíologíčnaaktivnístʹpohídnihtíêno23dpírimídinuzkarboksilʹnimizamísnikamivpírimídinovomuâdrí AT vlasovsv sintezperetvorennâtabíologíčnaaktivnístʹpohídnihtíêno23dpírimídinuzkarboksilʹnimizamísnikamivpírimídinovomuâdrí AT kabachnyyvi sintezperetvorennâtabíologíčnaaktivnístʹpohídnihtíêno23dpírimídinuzkarboksilʹnimizamísnikamivpírimídinovomuâdrí AT vlasovvs sintezperetvorennâtabíologíčnaaktivnístʹpohídnihtíêno23dpírimídinuzkarboksilʹnimizamísnikamivpírimídinovomuâdrí AT vlasovaod synthesistransformationsandbiologicalactivityofthieno23dpyrimidinederivativeswiththecarboxylicgroupsasthesubstituentsinthepyrimidinering AT vlasovsv synthesistransformationsandbiologicalactivityofthieno23dpyrimidinederivativeswiththecarboxylicgroupsasthesubstituentsinthepyrimidinering AT kabachnyyvi synthesistransformationsandbiologicalactivityofthieno23dpyrimidinederivativeswiththecarboxylicgroupsasthesubstituentsinthepyrimidinering AT vlasovvs synthesistransformationsandbiologicalactivityofthieno23dpyrimidinederivativeswiththecarboxylicgroupsasthesubstituentsinthepyrimidinering |