Синтез цис- та транс-3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонових кислот та дослідження їх похідних як лігандів рецептора GPR-40
Aim. To synthesize cis- and trans-isomers of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid and evaluate the biological activity of their derivatives against GPR-40.Results and discussion. Cis- and trans-isomers of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid were synthesized. The derivatives of thi...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
|---|---|
| Datum: | 2020 |
| Jahrgang: | 18 |
| Heft: | 4(72) |
| Сторінки: | 14-22 |
| ISSN: | 2518-1548 |
| Автори та афіліації: |
|
| Ключові слова: | рецептори gpcr, gpr-40, 7&гідроксикумарин, β-циклодекстрин, н2–гістаміновий рецептор. ловних клітин сош, естери 3-гідрокси-1, органічний рецептор 18-краун-ефір-6, 2-метил-2, похідні 4хінолінкарбонової кислоти, сскc2/гастриновий реc цептор |
| Hauptverfasser: | , , , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainisch |
| Veröffentlicht: |
National University of Pharmacy
2020
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.210383 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| Завантажити файл: |
|
Institution
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry| _version_ | 1874455144702148608 |
|---|---|
| author | Feskov, I. O. Kondratov, I. S. Kuchkovska, Yu. O. Naumchyk, V. S. Onopchenko, O. V. Grygorenko, O. O. |
| author_facet | Feskov, I. O. Kondratov, I. S. Kuchkovska, Yu. O. Naumchyk, V. S. Onopchenko, O. V. Grygorenko, O. O. |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "I. O. Feskov",
"institution": "V. P. Kukhar Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine; Enamine Ltd.",
"orcid": ""
},
{
"author": "I. S. Kondratov",
"institution": "V. P. Kukhar Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine; Enamine Ltd.",
"orcid": ""
},
{
"author": "Yu. O. Kuchkovska",
"institution": "Enamine Ltd; Taras Shevchenko National University of Kyiv",
"orcid": "0000-0003-1660-2324"
},
{
"author": "V. S. Naumchyk",
"institution": "Enamine Ltd.",
"orcid": ""
},
{
"author": "O. V. Onopchenko",
"institution": "Enamine Ltd.",
"orcid": ""
},
{
"author": "O. O. Grygorenko",
"institution": "Enamine Ltd.; Taras Shevchenko National University of Kyiv",
"orcid": "0000-0002-6036-5859"
}
] |
| author_orcid_str_mv | 0000-0003-1660-2324 0000-0002-6036-5859 |
| author_sort | Feskov, I. O. |
| baseUrl_str | https://ophcj.nuph.edu.ua/oai |
| collection | OJS |
| container_end_page | 22 |
| container_issue | 4(72) |
| container_start_page | 14 |
| container_title | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| container_volume | 18 |
| datestamp_date | 2026-08-24T17:00:38Z |
| description | Aim. To synthesize cis- and trans-isomers of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid and evaluate the biological activity of their derivatives against GPR-40.Results and discussion. Cis- and trans-isomers of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid were synthesized. The derivatives of this compound were tested as GPR-40 agonists and exhibited the micromolar activity.Experimental part. The methyl ester of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid was obtained as a mixture of cis/trans-isomers in 3 steps starting from a commercially available 3-oxocyclobutanecarboxylic acid. Further transformation of this compound into isomerically pure 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acids was achieved in five steps based on the chromatographic separation of diastereomeric amide derivatives. New GPR-40 ligands were obtained by O-alkylation of a phenolic oxygen atom of the corresponding carboxylic acid methyl ester. The biological activity of the agonists synthesized was studied using a fluorometric bioassay and the engineered Chinese hamster ovary (CHO) stable cell line expressing the human GPR-40.Conclusions. An effective synthetic approach to 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid allowing to isolate two single cis/trans-stereoisomers of this compound has been developed. In order to demonstrate the possibility for the bioisosteric replacement of the ethylene moiety in the structures of free fatty acid receptor (FFAR) agonists by the cyclobutane ring, four new GPR-40 ligands possessing the micromolar activity have been synthesized.Received: 22.08.2020 Revised: 11.10.2020 Accepted: 17.10.2020 |
| doi_str_mv | 10.24959/ophcj.20.210383 |
| first_indexed | 2025-07-17T13:00:55Z |
| format | Article |
| fulltext |
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2020. – Vol. 18, Iss. 4 (72)
14
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
УДК 547.513+577.171.7 https://doi.org/10.24959/ophcj.20.210383
І. О. Феськов1,2, І. С. Кондратов1,2, Ю. О. Кучковська2,3, В. С. Наумчик2,
О. В. Онопченко2, О. О. Григоренко2,3
1 Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В. П. Кухаря НАН України, Україна
02660, м. Київ, вул. Мурманська, 1. E-mail: kondratov@mail.enamine.net
2 ТОВ НВП «Єнамін», Україна
3 Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Україна
Синтез цис- та транс-3-(4-гідроксифеніл)-
циклобутанкарбонових кислот та дослідження
їх похідних як лігандів рецептора GPR-40
Мета. Синтезувати цис- та транс-ізомери 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти та виявити
біологічну активність їх похідних щодо рецептора GPR-40.
Результати та їх обговорення. Було синтезовано цис- та транс-ізомери 3-(4-гідроксифеніл)цикло-
бутанкарбонової кислоти, а також їх похідні, що виявили мікромолярну активність як агоністи рецептора
GPR-40.
Експериментальна частина. Метиловий естер 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти
було одержано у вигляді суміші цис- та транс-ізомерів у три стадії, виходячи з комерційно доступної
3-оксоциклобутанкарбонової кислоти. Подальше перетворення цієї речовини на ізомерно чисті 3-(4-гідро-
ксифеніл)циклобутанкарбонові кислоти було досягнуто у п’ять стадій, що ґрунтувалося на хроматографіч-
ному розділенні діастереомерних амідних похідних. Нові ліганди рецептора GPR-40 одержано шляхом
О-алкілування за фенольним атомом оксигену відповідного метилового естеру кислоти. Біологічну актив-
ність синтезованих агоністів досліджено на стабільній лінії клітин яєчників китайського хом’яка (CHO), яка
експресує людський рецептор GPR-40, за допомогою флуориметричного біотесту.
Висновки. Розроблено ефективний підхід до синтезу 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кис-
лоти, що дозволяє одержати її у вигляді двох індивідуальних цис/транс-стереоізомерів. Для демонстрації
можливості біоізостерної заміни етиленової ланки в структурі агоністів рецепторів вільних жирних кислот
(FFAR) на циклобутанове кільце було також синтезовано чотири нові ліганди GPR-40, що мали мікромо-
лярну активність.
Ключові слова: циклобутан; GPR-40; FFAR; агоніст; цукровий діабет
I. O. Feskov1,2, I. S. Kondratov1,2, Yu. O. Kuchkovska2,3, V. S. Naumchyk2,
O. V. Onopchenko2, O. O. Grygorenko2,3
1 V. P. Kukhar Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of the National Academy of Sciences
of Ukraine, Ukraine
2 Enamine Ltd, Ukraine
3 Taras Shevchenko National University of Kyiv, Ukraine
The synthesis of cis- and trans-3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acids
and the study of their derivatives as GPR-40 receptor ligands
Aim. To synthesize cis- and trans-isomers of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid and evaluate
the biological activity of their derivatives against GPR-40.
Results and discussion. Cis- and trans-isomers of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid were
synthesized. The derivatives of this compound were tested as GPR-40 agonists and exhibited the micromolar
activity.
Experimental part. The methyl ester of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid was obtained as a mix-
ture of cis/trans-isomers in 3 steps starting from a commercially available 3-oxocyclobutanecarboxylic acid.
Further transformation of this compound into isomerically pure 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acids
was achieved in five steps based on the chromatographic separation of diastereomeric amide derivatives. New
GPR-40 ligands were obtained by O-alkylation of a phenolic oxygen atom of the corresponding carboxylic acid
methyl ester. The biological activity of the agonists synthesized was studied using a fluorometric bioassay and
the engineered Chinese hamster ovary (CHO) stable cell line expressing the human GPR-40.
Conclusions. An effective synthetic approach to 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid allowing
to isolate two single cis/trans-stereoisomers of this compound has been developed. In order to demonstrate
the possibility for the bioisosteric replacement of the ethylene moiety in the structures of free fatty acid recep-
tor (FFAR) agonists by the cyclobutane ring, four new GPR-40 ligands possessing the micromolar activity have
been synthesized .
Key words: cyclobutane; GPR-40; FFAR; agonist; diabetes mellitus
Copyright © 2020, I. O. Feskov, I. S. Kondratov, Yu. O. Kuchkovska, V. S. Naumchyk, O. V. Onopchenko, O. O. Grygorenko
This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0)
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2020. – Т. 18, вип. 4 (72)
15
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
Цукровий діабет другого типу є захворюван-
ням ендокринної системи, за якого спостерігаєть-
ся погіршена секреція інсуліну, резистентність до
інсуліну або їх комбінація [1 – 3]. Таке порушення
спричиняє високий рівень глюкози в крові, а та-
кож порушення метаболізму ліпідів та білків. Відпо-
відно до даних, оприлюднених Міжнародною феде-
рацією діабету (International Diabetes Federation,
IDF), станом на 2019 рік приблизно 1 з 11 осіб ві-
ком від 20 до 79 років хворіє на діабет (загалом
463 мільйонів людей) [4]. При цьому цукровий діа-
бет другого типу відповідає 90 % від кількості усіх
захворювань на діабет в усьому світі.
Хоча наразі доступними є доволі багато анти-
діабетичних засобів, що мають різний механізм
дії, значна їх кількість вирізняється суттєвими по-
бічними ефектами, такими, як гіпоглікемія, роз-
лади шлунково-кишкового тракту, набряки [1].
Тому розробка нових ефективних та безпечних лі-
карських засобів для лікування діабету залиша-
ється актуальною проблемою. Однією з біологіч-
них мішеней, для якої наразі ще немає комерцій-
но доступних медичних препаратів, але яка є об’єк-
том активних досліджень останніх років, є GPR-40,
що належить до класу рецепторів, спряжених
з G-білками (GPCR) [5 – 8]. Цей рецептор є посеред-
ником стимулювального ефекту довголанцюго-
вих вільних жирних кислот (free fatty acids, FFA)
на секрецію інсуліну.
Для відомих лігандів GPR-40 спільною струк-
турною характеристикою є наявність фрагмента
3-фенілпропанової кислоти, ароматичного ядра
та лінкеру, що з’єднує їх (рис. 1). Серед синтетич-
них агоністів GPR-40 сполука 1, що також відома
як ТАК-875, досягла третьої фази клінічних ви-
пробувань. Однак 2013 року дослідження та за-
стосування цього препарату було скасовано через
виявлену гепатотоксичність. Тим не менш, важ-
ливість розробки нових структурних аналогів, що
проявляють наномолярну активність щодо GPR-40
(рис. 1) та мають більш сприятливий фармакокі-
нетичний та фармакодинамічний (ADMET) про-
філь, залишається в центрі уваги вчених, про що
свідчать численні наукові публікації [9 – 19].
Цікавим підходом до оптимізації структури лі-
гандів GPR-40 є введення додаткових конформа-
ційних обмежень у молекулярний каркас сполук.
Наприклад, введення трициклічної спіроцикліч-
ної системи в структуру АМ-5262 (6, ЕС50 = 81 нМ)
дозволило досягти кращого фармакокінетичного
профілю у щурів та вищої селективності дії [19].
Подібним чином застосування ще більш конфор-
маційно жорсткої системи в структурі сполуки 7
дозволило досягти ще вищої активності та селек-
тивності (ЕС50 = 13 нМ) [9].
З огляду на практичне значення конформацій-
них обмежень для досягнення найбільш енерге-
тично вигідної геометрії молекули ліганду, а та-
кож важливість циклобутанових похідних у ме-
дичній хімії [20], нами було запропоновано нову
структурну модифікацію агоністів GPR-40, яку по-
дано на рис. 2. Заміна етиленової ланки на цикло-
бутанове кільце (сполука 8) робить можливим
одержання двох стереоізомерних аналогів з різ-
ним просторовим розташуванням карбоксильної
групи та арильного фрагмента відносно один од-
ного. При цьому збільшення відстані між цими дво-
ма функціональними групами в такому випадку
Рис. 1. GPR-40 агоністи, описані в літературних джерелах
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2020. – Vol. 18, Iss. 4 (72)
16
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
є мінімальним. Отже, метою цієї роботи було
одержати ізомерно чисті 3-(4-гідроксифеніл)ци-
клобутанкарбонові кислоти та продемонструва-
ти можливість їх застосування як будівельних бло-
ків для конструювання нових агоністів GPR-40.
Для одержання проміжного метилового естеру
3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кис-
лоти (12) було застосовано тристадійну синтетич-
ну послідовність з використанням як вихідної
сполуки 3-оксоциклобутанкарбонової кислоти (9)
(схема 1). Після приєднання in situ згенеровано-
го ариллітієвого реагенту до вихідного кетону 9
з утворенням гідроксикислоти 10 (вихід 87 %) бу-
ло проведено естерефікацію карбоксильної гру-
пи у 10 за допомогою МеI (вихід 88 %). Подаль-
ше дебензилювання 11 в атмосфері водню при-
звело до одержання сполуки 12 у вигляді суміші
цис- та транс-ізомерів, які не можна розділити
хроматографічно (вихід 77 %).
Наступним завданням було одержати два чис-
тих стереоізомери речовини 12 для подальших
перетворень. Для цього речовину 12 було переве-
дено у сполуку 14 послідовним О-бензилюванням
та гідролізом метилового естеру (вихід 95 % за дві
стадії). Ключовим етапом розділення було одер-
жання двох діастереомерних амідів 15 із кисло-
ти 14 та (R)-1-фенілетиламіну (схема 2). Після хро-
матографічного розділення цис-15 та транс-15
дві стереоізомерно чисті сполуки було далі пе-
ретворено на цис-12 та транс-12 відповідно.
Тристадійна послідовність, застосована до про-
міжних сполук 15, охоплювала дебензилювання,
гідроліз аміду 16 та естерифікацію 17.
У результаті було одержано дві похідні цикло-
бутанкарбонової кислоти, що є потенційними бу-
дівельними блоками для перевірки можливості
біоізостерної заміни ланки -СН2СН2- у 3-фенілпро-
пановій кислоті на циклобутанове кільце. З метою
демонстрації можливого застосування запропо-
нованої структурної модифікації для одержан-
ня нових агоністів GPR-40 нами було проведено
О-алкілування цис- та транс-ізомерів 12 (схема 3).
Подальший гідроліз метилового естеру було про-
ведено без додаткового очищення проміжного
продукту, що дозволило одержати цис-/транс-18
та цис-/транс-19 з виходом до 69 %.
Біологічну активність сполук цис-/транс-18
та цис-/транс-19 далі було вивчено флуоримет-
рично на культурі клітин яєчників китайського
хом’яка (CHO), що експресують GPR-40, за допо-
могою біотесту FLIPR (fluorometric imaging plate
CO2H
RO RO
CO2H
8
Попередні роботи
Біоізостерна
заміна
Поточна робота
Рис. 2. Дизайн нових циклобутанвмісних агоністів GPR-40
Схема 1. Синтез проміжного гідроксиестеру 12 (суміш діастереомерів)
CO2Me
OH OBn
N
H
O Ph
Me
CO2Me
OBn
12
CO2H
OBn
13 14 транс-15, 14%
OBn
N
H
O Ph
Me
цис-15, 64%
+
OBn
N
H
O Ph
Me
цис- або
транс-15
OH
N
H
O Ph
Me
цис- або
транс-16
CO2H
OH
цис- або
транс-17
CO2Me
OH
цис- або
транс-12
BnBr
K2CO3
ацетон
98%
97%
NaOH
( )-1-ФенілетиламінR
CDI
CH2Cl2
Розділення стереоізомерів
H2 (30 бар)
5% Pd/C
93-94%
3 M H2SO4
1,4-діоксан
88-95%
SOCl2
MeOH
83-89%
* * * *
Схема 2. Одержання діастереомерно чистих цис- та транс-ізомерів гідроксиестеру 12 (суміш діастереомерів)
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2020. – Т. 18, вип. 4 (72)
17
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
reader) (рис. 3). Виявлено, що досліджувані спо-
луки демонстрували мікромолярну активність
(EC50), що підтверджує можливість застосування
циклобутанового фрагмента як біоізостеру ети-
ленового містка. Хоча синтезовані нами ліганди
мали нижчу ефективність, ніж інші відомі на сьо-
годні агоністи GPR-40, подальша модифікація не
лише етиленової ланки у «голові» ліганду, а й аро-
матичної частини у його «хвості» може потенційно
призвести до підвищення біологічної активності
та більш сприятливих значень фізико-хімічних па-
раметрів відповідних похідних. Також варто за-
значити, що різниця в активності цис- та транс-
ізомерів 18 та 19 є незначною, а отже, для подаль-
ших досліджень можна використовувати суміш
обох стереоізомерів без розділення.
Висновки
У результаті виконання дослідження було роз-
роблено ефективний підхід до синтезу 3-(4-гід-
роксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти, що
дозволяє одержати її у вигляді двох індивідуаль-
них цис- та транс-стереоізомерів. Для демонстра-
ції можливості біоізостерної заміни етиленової
ланки в структурі агоністів рецепторів вільних
жирних кислот (FFAR) на циклобутанове кільце
додатково було синтезовано чотири нові ліган-
ди рецептора GPR-40, що проявили мікромоляр-
ну активність як його агоністи.
Експериментальна частина
Хімічна частина
Розчинники було очищено за допомогою стан-
дартних методів. У дослідженні використано ви-
хідні речовини виробництва Acros, Merck, Fluka
та НВП «Єнамін». Температури плавлення було
виміряно за допомогою автоматизованого приладу
MPA100 OptiMelt. Cпектри 1H та 13С ЯМР одержано
на спектрометрах Varian Unity Plus 400 (400 МГц
для 1H ЯМР, 101 МГц для 13C ЯМР) і Bruker 170
Avance 500 (500 МГц для 1H ЯМР, 126 МГц для
13C ЯМР) за 25 °C, хімічний зсув визначено в м.ч.,
константа спін-спінової взаємодії в Гц, мультиплет-
ність визначено як: с – синглет, д – дублет, т – три-
плет, к – квартет, дд – дублет дублетів, м – мульти-
плет, уш. – уширений сигнал. Тетраметилсилан було
використано як внутрішній стандарт. Хімічні зсуви
СН, СН2 та СН3 груп у 13С ЯМР-спектрах було співвід-
CO2Me
HO
цис- або
транс-12
цис- або
транс-19
b) NaOH, MeOH-H2O
CO2H
O
цис- або
транс-18
O
N
Cl
CO2H
O
O
N
N
Cl
O
N
Cl
Cl
O
N
N
Cl
Cl
Cs2CO3, ДМФА
Cs2CO3, ДМФА
a)
a)
b) NaOH, MeOH-H2O
53 69%–
18 33%–
20
21
Схема 3. Синтез GPR-40 агоністів цис/транс-18 та цис/транс-19
цис-19
EC50 = 9 00 M, �
CO2H
O
цис-18
EC50 = 10 9 M, �
O
N
Cl
CO2H
O
O
N
N
Cl
транс-19
EC50 = 9 86 M, �
CO2H
O
транс-18
EC50 = 7 18 M, �
O
N
Cl
CO2H
O
O
N
N
Cl
Рис. 3. Агоністична активність синтезованих сполук 18 та 19
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2020. – Vol. 18, Iss. 4 (72)
18
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
несено за допомогою APT (Attached Proton Test)
експерименту. Колонкову хроматографію засто-
совували з силікагелем 60 (Merck, розмір части-
нок 0,040 – 0,063 мм). Чистоту сполук контролю-
вали за допомогою ТШХ (silica gel 60 F254, Merck).
Мас-спектри було записано на приладі Agilent 1100
LCMSD SL (хімічна іонізація (CI)).
Для синтезованих сполук 12 – 19 виходи, тем-
ператури плавлення, дані мас-спектрів (табл. 1),
1Н ЯМР-спектрів (табл. 2) та 13С ЯМР-спектрів
(табл. 3) наведено у відповідних таблицях.
Метиловий естер 3-(4-гідроксифеніл)цикло-
бутанкарбонової кислоти (12). До розчину 1-(бен-
зилокси)-4-бромобензену (154,0 г; 585 ммоль) у ТГФ
(1,5 л) додали н-BuLi (2,5 М у гексані, 234 мл,
585 ммоль) під атмосферою аргону за –78 °С.
Після перемішування реакційної суміші за цих
умов упродовж 1 години по краплям додали роз-
чин 3-оксоциклобутан-1-карбонової кислоти (9)
(33,0 г; 289 ммоль) у ТГФ (300 мл) за –78 °С.
Реакційній суміші дали досягти кімнатної тем-
ператури, вилили у водний розчин NaHSO4 та
екстрагували продукт EtOAc. Органічний шар
висушили над Na2SO4 та випарували за низького
тиску. Речовину 10 очистили шляхом перекрис-
талізації з хлороформу. Вихід – 75,4 г (87 %).
До розчину сполуки 10 (55,0 г; 184 ммоль) у
ДМФА (500 мл) додали K2CO3 (38,2 г; 277 ммоль)
та метилйодид (52,4 г; 369 ммоль). Після перемі-
шування реакційної суміші впродовж доби її роз-
вели водою та екстрагували продукт EtOAc. Орга-
нічний шар додатково промили водою та вису-
шили над Na2SO4. Після випаровування розчин-
ника за зниженого тиску одержали продукт 11,
який застосовували в наступній стадії без додат-
кового очищення. Вихід – 50,7 г (88 %).
До розчину сполуки 11 (50,0 г; 160 ммоль)
у метанолі (500 мл) додали 12 М водний розчин
HCl (30 мл). До цієї суміші додали 10 % Pd/C (20,0 г)
та залишили перемішуватися в автоклаві під ат-
мосферою Н2 (70 бар) впродовж 7 днів. Після цього
каталізатор відфільтрували, а фільтрат випару-
вали за зниженого тиску. Одержаний продукт 12
очистили хроматографічно, використовуючи сис-
тему гексан – EtOAc (2:1) як елюент (Rf = 0,53). Ви-
хід – 25,5 г (77 %). Загальний вихід сполуки 12 за
три стадії, виходячи з 9, становив 59 %. Сполуку 12
було одержано як суміш цис-/транс-ізомерів (4:1).
Метиловий естер 3-(4-(бензилокси)феніл)-
циклобутанкарбонової кислоти (13). Суміш спо-
луки 12 (12,4 г; 59,9 ммоль), бензил броміду (11,3 г;
65,9 ммоль) та K2CO3 (16,5 г; 120 ммоль) в ацетоні
(120 мл) кип’ятили впродовж доби. Після охолод-
ження реакційну суміш відфільтрували, а фільт-
рат упарили за зниженого тиску. Вихід – 17,4 г
(98 %). Прозоре масло. Сполуку 13 було одержа-
но як суміш цис-/транс-ізомерів (4:1).
3-(4-(Бензилокси)феніл)циклобутанкар-
бонова кислота (14). Розчин сполуки 13 (17,0 г;
57,4 ммоль) у ТГФ (70 мл) додали до 210 мл водно-
го розчину NaOH (11,5 г; 288 ммоль). Після перемі-
шування реакційної суміші за кип’ятіння впродовж
доби розчин охолодили до кімнатної температури,
додали 1 М водний розчин NaHSO4 до кислої реак-
ції середовища та екстрагували EtOAc. Органічний
шар висушили над Na2SO4 та випарували за зниже-
ного тиску. Вихід – 15,7 г (97 %). Сполуку 14 було
одержано як суміш цис- та транс-ізомерів (4:1).
Загальна методика одержання сполук 15.
До розчину кислоти 14 (15,5 г; 54,9 ммоль) у CH2Cl2
додали порціями 1,1’-карбонілдіімідазол (9,80 г;
60,5 ммоль). Після перемішування реакційної су-
міші за кімнатної температури впродовж 1 годи-
ни додали краплями (R)-1-фенілетан-1-амін (7,33 г;
60,5 ммоль). Отриманий розчин залишили пере-
мішуватися впродовж доби, потім промили водою,
1 М водним розчином NaHSO4 та екстрагували про-
дукт EtOAc. Органічний шар просушили над Na2SO4
та випарували за зниженого тиску. Унаслідок цього
одержали суміш цис-15 та транс-15 у приблиз-
ному співвідношенні 4:1. Розділення двох стерео-
ізомерів було проведено хроматографічно з вико-
ристанням системи гексан – EtOAc–Et3N (3:1:0,2)
як елюента.
транс-3-(4-(Бензилокси)феніл)-N-((R)-1-фе-
нілетил)циклобутанкарбоксамід (транс-15).
Біла тверда речовина. ТШХ: Rf = 0,32 (гексан – EtOAc –
Et3N (3:1:0,2)). Вихід – 2,96 г (14 %).
цис-3-(4-(Бензилокси)феніл)-N-((R)-1-фе-
нілетил)циклобутанкарбоксамід (цис-15). Біла
Таблиця 1
Температури плавлення та дані мас-спектрів
синтезованих сполук 12 – 19
Сполука Т. пл., °С MS (APCI)
12 Масло 207 [M+H]+
13 Масло 297 [M+H]+
14 141 – 142 281 [M–H]–
транс-15 129 – 131 386 [M+H]+
цис-15 133 – 134 386 [M+H]+
транс-16 125 – 127 296 [M+H]+
цис-16 75 – 77 296 [M+H]+
транс-17 137 – 139 191 [M–H]–
цис-17 148 – 149 191 [M–H]–
транс-12 Масло 207 [M+H]+
цис-12 149 – 151 207 [M+H]+
транс-18 Аморфна 384 [M+H]+
цис-18 Аморфна 384 [M+H]+
транс-19 Аморфна 385 [M+H]+
цис-19 Аморфна 385 [M+H]+
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2020. – Т. 18, вип. 4 (72)
19
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
тверда речовина. ТШХ: Rf = 0,25 (гексан – EtOAc –
Et3N (3:1:0,2)). Вихід – 13,64 г (64 %).
транс-3-(4-Гідроксифеніл)-N-((R)-1-феніл-
етил)циклобутанкарбоксамід (транс-16). До роз-
чину сполуки транс-15 (1,80 г; 4,67 ммоль) у ме-
танолі (60 мл) додали 5 % Pd/C (0,40 г) та зали-
шили перемішуватися під атмосферою Н2 (30 бар)
в автоклаві впродовж двох діб. Після цього каталі-
затор відфільтрували, а фільтрат упарили за зни-
женого тиску. Отриманий продукт очистили шля-
хом перекристалізації із суміші EtOAc – гексан.
Вихід 1,28 г (93 %). Біла тверда речовина.
цис-3-(4-Гідроксифеніл)-N-((R)-1-феніл-
етил)циклобутанкарбоксамід (цис-16). Сполуку
цис-16 було одержано з вихідної речовини цис-15
(3,00 г; 7,78 ммоль) за тією ж методикою, що й спо-
луку транс-16. Вихід – 2,17 г (94 %). Біла тверда
речовина.
транс-3-(4-Гідроксифеніл)циклобутанкар-
бонова кислота (транс-17). 3 М водний розчин
Таблиця 2
Дані 1Н ЯМР-спектрів синтезованих сполук 12 – 19
Сполука 1H ЯМР
13
Суміш цис-/транс-ізомерів (4:1), (500 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 2,37 – 2,52 (2H, м, 2СНАНВ);
2,56 – 2,78 (2H, м, 2СНАНВ); 3,00 – 3,24 (1H, м, СНC=O); 3,35 – 3,50 (0,8H, м, СНAr);
3,70 – 3,85 (3,2H, м, CH3 та СНAr); 5,09 (2H, с, СH2OAr); 6,95 – 7,02 (2Hаром, м); 7,17 – 7,27 (2Hаром, м);
7,32 – 7,40 (1Hаром, м); 7,42 (2Hаром, т, J = 7,3 Гц); 7,48 (2Hаром, д, J = 7,4 Гц)
14
Суміш цис-/транс-ізомерів (4:1), (400 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 2,32 – 2,52 (2H, м, 2СНАНВ);
2,53 – 2,79 (2H, м, 2СНАНВ); 3,05 – 3,24 (1H, м, СНC=O); 3,43 (0,8H, квінт, J = 9,1 Гц, СНAr)
та 3,76 (0,2H, квінт, J = 8,5 Гц, СНAr); 5,06 (2H, с, СН2ОAr); 6,95 (2Hаром, д, J = 8,6 Гц); 7,19 (2Hаром, д, J = 8,6 Гц);
7,30 – 7,48 (5Hаром, м); 10,98 (1H, уш. с, ОН)
транс-15
(400 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 1,51 (3H, м, СН3); 2,24 – 2,39 (2H, м, 2СНАНВ); 2,56 – 2,73 (2H, м, 2СНАНВ);
2,88 – 3,01 (1H, м, СНС=О); 3,60 – 3,79 (1H, м, СНAr); 5,04 (1H, с, СНАНВОAr); 5,05 (1H, с, СНАНВОAr);
5,11 – 5,24 (1H, м, PhCHNH); 5,72 (1H, уш. с, NH); 6,84 – 6,97 (2Hаром, м); 7,05 – 7,19 (2Hаром, м);
7,21 – 7,47 (10Hаром, м)
цис-15
(500 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 1,51 (3H, д, J = 6,9 Гц, СН3); 2,32 – 2,46 (2H, м, 2СНАНВ); 2,46 – 2,60 (2H, м, 2СНАНВ);
2,92 (1H, квінт, J = 8,9 Гц, СНС=О); 3,28 – 3,41 (1H, м, СНAr); 5,06 (2H, с, СН2ОAr);
5,16 (1H, квінт, J = 6,9 Гц, PhCHNH); 5,80 (1H, д, J = 6,9 Гц, NH); 6,94 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц);
7,20 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц); 7,24 – 7,48 (10Hаром, м)
транс-16
(400 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 1,51 (3H, д, J = 6,9 Гц, СН3); 2,23 – 2,40 (2H, м, 2СНАНВ); 2,56 – 2,72 (2H, м, 2СНАНВ);
2,87 – 3,03 (1H, м, СНС=О); 3,68 (1H, квінт, J = 8,4 Гц, СНAr); 5,18 (1H, квінт, J = 7,1 Гц, PhCHNH);
5,51 – 5,78 (2H, м, ОН та NH); 6,79 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц); 7,07 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц); 7,18 – 7,45 (5Hаром, м)
цис-16
(400 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 1,50 (3H, д, J = 6,9 Гц, СН3); 2,30 – 2,59 (4H, м, 2СН2); 2,88 (1H, квінт, J = 8,7 Гц,
СНС=О); 3,33 (1H, квінт, J = 9,3 Гц, СНAr); 5,14 (1H, квінт, J = 6,9 Гц, PhCHNH); 5,68 (1H, уш. с, NH);
6,84 (2Hаром, д, J = 8,2 Гц); 7,09 (2Hаром, д, J = 8,2 Гц); 7,20 – 7,40 (6Н, м, 5Наром та ОН)
транс-17 (400 МГц, MeOD), δ, м.ч.: 2,26 – 2,40 (2H, м, 2СНАНВ); 2,50 – 2,63 (2H, м, 2СНАНВ);
3,07 (1H, тт, J = 9,6, 4,5 Гц, СНС=О); 3,50–3,65 (1H, м, СНAr); 6,70 (2Hаром, д, J = 8,3 Гц); 7,05 (2Hаром, д, J = 8,3 Гц)
цис-17 (400 МГц, MeOD), δ, м.ч.: 2,15 – 2,32 (2H, м, 2СНАНВ); 2,42 – 2,57 (2H, м, 2СНАНВ); 2,97 – 3,09 (1H, м, СНС=О);
3,28 – 3,38 (1H, м, СНAr); 6,69 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц); 7,03 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц)
транс-12
(400 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 2,30 – 2,43 (м, 2H, 2СНАНВ); 2,56 – 2,70 (м, 2H, 2СНАНВ);
3,13 (1H, тт, J = 9,6, 4,5 Гц, СНС=О); 3,62 – 3,71 (1H, м, СНAr); 3,74 (3H, с, СН3); 5,60 (1H, уш с, ОН);
6,80 (2Hаром, д, J = 8,3 Гц); 7,07 (2Hаром, д, J = 8,3 Гц)
цис-12 (400 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 2,28 – 2,42 (2H, м, 2СНАНВ); 2,50 – 2,63 (2H, м, 2СНАНВ); 2,97 – 3,18 (1H, м, СНС=О);
3,43 – 3,24 (1H, м, СНAr); 3,70 (3H, с, СН3); 5,43 (1H, уш. с, ОН); 6,79 (2Hаром, д, J = 8,3 Гц); 7,08 (2Hаром, д, J = 8,2 Гц)
транс-18
(500 МГц, ДМСО-d6), δ, м.ч.: 2,24 – 2,36 (2H, м, 2СНАНВ); 2,43 – 2,51 (2H, м, 2СНАНВ); 2,98 – 3,11 (1H, м, СНС=О);
3,48 – 3,62 (1H, м, СНAr); 5,04 (2H, с, СН2OAr); 7,00 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц); 7,22 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц);
7,55 – 7,66 (2Hаром, м); 7,91 – 8,00 (2Hаром, м); 8,35 (1Hазол, с); 12,19 (1H, уш. с, ОН)
цис-18
(500 МГц, ДМСО-d6), δ, м.ч.: 2,09 – 2,21 (2H, м, 2СНАНВ); 2,43 – 2,55 (2H, м, 2СНАНВ); 2,96 – 3,04 (1H, м, СНС=О);
3,33 – 3,41 (1H, м, СНAr); 5,03 (2H, с, СН2OAr); 6,98 (2Hаром, д, J = 8,0 Гц); 7,16 (2Hаром, д, J = 8,0 Гц);
7,55 – 7,66 (2Hаром, м); 7,91 – 7,99 (2Hаром, м); 8,33 (1Hазол, с); 12,10 (1H, уш. с, ОН)
транс-19
(500 МГц, ДМСО-d6), δ, м.ч.: 2,23 – 2,34 (2H, м, 2СНАНВ); 2,43 – 2,52 (2H, м, 2СНАНВ); 2,98 – 3,09 (1H, м, СНС=О);
3,52 – 3,61 (1H, м, СНAr); 5,58 (2H, с, СН2OAr); 7,03 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц); 7,25 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц);
7,58 – 7,65 (1Hаром, м); 7,66 – 7,73 (1Hаром, м,); 7,95 – 8,03 (2Hаром, м); 12,17 (1H, уш. с, ОН)
цис-19
(500 МГц, ДМСО-d6), δ, м.ч.: 2,08 – 2,21 (2H, м, 2СНАНВ); 2,42 – 2,52 (2H, м, 2СНАНВ); 2,95 – 3,06 (1H, м, СНС=О);
3,31 – 3,41 (1H, м, СНAr); 5,57 (2H, с, СН2OAr); 7,03 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц); 7,19 (2Hаром, д, J = 8,4 Гц);
7,59 – 7,65 (1Hаром, м); 7,66 – 7,73 (1Hаром, м); 7,94 – 8,02 (2Hаром, м); 12,13 (1H, уш. с)
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2020. – Vol. 18, Iss. 4 (72)
20
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
H2SO4 (50 мл) додали до розчину транс-16 (1,15 г;
3,89 ммоль) у діоксані. Після перемішування ре-
акційної суміші за кип’ятіння впродовж двох діб
її охолодили до кімнатної температури, розбави-
ли водою та екстрагували продукт EtOAc. Орга-
нічний шар висушили над Na2SO4 та упарили за
зниженого тиску. Одержаний продукт очистили
шляхом перекристалізації із суміші EtOAc – гексан.
Вихід – 0,71 г (95 %). Біла тверда речовина.
цис-3-(4-Гідроксифеніл)циклобутанкарбо-
нова кислота (цис-17). Сполуку цис-17 було одер-
жано з вихідної речовини цис-16 (2,05 г; 6,94 ммоль)
за тією ж методикою, що й сполуку транс-17.
Вихід – 1,17 г (88 %). Біла тверда речовина.
Метиловий естер транс-3-(4-гідроксифеніл)-
циклобутанкарбонової кислоти (транс-12).
До охолодженого до 0 °С метанолу (10 мл) крап-
лями додали SOCl2 (1,21 г; 10,2 ммоль). Сполуку
транс-17 (0,65 г; 3,38 ммоль) розчинили в отри-
маному розчині та залишили перемішуватися за
кип’ятіння впродовж 2 годин. Після охолодження
до кімнатної температури реакційну суміш упа-
рили за зниженого тиску. Одержаний продукт очис-
тили хроматографічно, використовуючи систему
гексан – EtOAc (2:1) як елюент (Rf = 0,53). Вихід –
0,58 г (83 %). Прозоре масло.
Метиловий естер цис-3-(4-гідроксифеніл)-
циклобутанкарбонової кислоти (цис-12). Спо-
луку цис-12 було одержано з вихідної речовини
цис-17 (0,65 г; 3,38 ммоль) за тією ж методикою,
що й сполуку транс-12. Одержаний продукт очис-
тили хроматографічно, використовуючи систему
гексан – EtOAc (2:1) як елюент (R f= 0,53). Вихід –
0,62 г (89 %). Біла тверда речовина.
Загальна процедура синтезу сполук 18 та 19.
До розчину вихідної сполуки 12 (0,052 г; 0,25 ммоль)
у ДМФА (5 мл) додали Cs2CO3 (0,123 г; 0,375 ммоль),
а потім – відповідний алкілювальний агент
(0,25 ммоль). Отриману суміш залишили перемі-
шуватися за 60 °С впродовж 24 годин. Після охо-
лодження до кімнатної температури до суміші до-
дали H2O (30 мл) та екстрагували продукт EtOAc
(3 × 50 мл). Органічний шар висушили над Na2SO4
та випарували за зниженого тиску. Отриманий про-
дукт розчинили в МеОН (10 мл) та додали 2 % вод-
ний розчин NaOH (0,02 г; 0,50 ммоль). Отриману
Таблиця 3
Дані 13С ЯМР-спектрів синтезованих сполук 12 – 19
Сполука 13С ЯМР
13
Суміш цис-/транс-ізомерів (4:1), (126 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 32,31 та 33,28 (СН2); 33,88 та 34,61 (СН);
35,38 та 36,43 (СН); 51,56 та 51,71 (СН3); 70,14 (СН2ОAr); 114,87 (Саром); 127,41 (Саром); 127,53 (Саром);
127,86 (Саром); 128,55 (Саром); 137,12 та 137,29 (Саром); 137,69 та 137,86 (Саром); 157,31 та 157,42 (Саром);
175,25 та 176,49 (С=О)
14
Суміш цис-/транс-ізомерів (4:1), (101 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 32,26 та 33,19 (СН2); 33,86 та 34,68 (СН);
35,27 та 36,40 (СН); 70,11 (СН2ОAr); 114,81 та 114,87 (Саром); 127,37 та 127,50 (Саром); 127,60 (Саром);
127,97 (Саром); 128,62 (Саром); 136,93 (Саром); 137,16 та 137,48 (Саром); 157,28 та 157,40 (Саром);
181,45 та 182,86 (С=О)
транс-15
(101 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 21,90 (СН3); 32,42 (СН2); 32,48 (СН2); 36,33 (2 × СН); 48,82 (ArСНNH); 70,18 (СН2ОAr);
114,86 (Саром); 126,26 (Саром); 127,46 (2 × Саром); 127,56 (Саром); 128,02 (Саром); 128,68 (Саром); 128,80 (Саром);
137,27 (Саром); 138,08 (Саром); 143,49 (Саром); 157,22 (Саром); 174,61 (С=O)
цис-15
(126 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 21,86 (CH3); 33,23 (CH2); 33,25 (CH2); 35,15 (CH); 35,91 (CH); 48,71 (ArСНNH);
70,19 (СН2ОAr); 114,83 (Саром); 126,25 (Саром); 127,40 (Саром); 127,52 (Саром); 127,71 (Саром); 127,96 (Саром);
128,63 (Саром); 128,75 (Саром); 137,29 (Саром); 137,33 (Саром); 143,46 (Саром); 157,38 (Саром); 173,46 (С=О)
транс-16
(101 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 21,91 (СН3); 32,40 (СН2); 32,45 (СН2); 36,20 (СН); 36,37 (СН); 49,04 (ArСНNH);
115,45 (Саром); 126,25 (Саром); 127,48 (Саром); 127,52 (Саром); 128,83 (Саром); 136,94 (Саром); 143,23 (Саром);
154,72 (Саром); 175,26 (С=О)
цис-16
(101 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 21,81 (СН3); 33,25 (СН2); 33,45 (СН2); 35,20 (СН); 36,03 (СН); 49,13 (ArСНNH);
115,52 (Саром); 126,33 (Саром); 127,62 (Саром); 127,75 (Саром); 128,87 (Саром); 135,96 (Саром); 142,99 (Саром);
155,19 (Саром); 174,24 (С=О)
транс-17 (126 МГц, MeOD), δ, м.ч.: 33,46 (СН2); 35,72 (СН); 37,80 (СН); 116,15 (Саром); 128,25 (Саром);
137,54 (Саром); 156,65 (Саром); 180,01 (С=О)
цис-17 (101 МГц, MeOD), δ, м.ч.: 34,39 (СН2); 34,95 (СН); 36,46 (СН); 116,04 (Саром); 128,40 (Саром);
137,05 (Саром); 156,72 (Саром); 178,93 (С=О)
транс-12 (101 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 32,36 (СН2); 34,70 (СН); 36,43 (СН); 52,13 (СН3); 115,37 (Саром); 127,54 (Саром);
137,15 (Саром); 154,29 (Саром); 177,41 (С=О)
цис-12 (101 МГц, CDCl3), δ, м.ч.: 33,42 (СН2); 33,94 (СН); 35,41 (СН); 52,03 (СН3); 115,32 (Саром); 127,79 (Саром);
136,57 (Саром); 154,42 (Саром); 176,25 (С=О)
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2020. – Т. 18, вип. 4 (72)
21
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
суміш перемішували за 60 °С впродовж 3 годин,
після чого охолодили до кімнатної температури
та краплями додали 5 % розчин HCl до кислої ре-
акції середовища. До отриманого розчину дода-
ли H2O (50 мл) та екстрагували продукт EtOAc
(3 × 50 мл). Органічний шар висушили над Na2SO4
та упарили за зниженого тиску. Кінцеві сполуки
було очищено шляхом високоефективної рідин-
ної хроматографії (ВЕРХ) на зворотній фазі з ви-
користанням градієнта СH3CN–H2O як елюента.
транс-3-(4-((2-(3-Хлорофеніл)оксазол-4-
іл)метокси)феніл)циклобутанкарбонова кисло-
та (транс-18). Бежева аморфна речовина. Вихід –
0,051 г (53 %) з вихідної сполуки транс-12 (0,052 г;
0,25 ммоль) та 4-(хлорометил)-2-(3-хлорофеніл)-
оксазолу (20) (0,057 г; 0,25 ммоль).
цис-3-(4-((2-(3-Хлорофеніл)оксазол-4-іл)-
метокси)феніл)циклобутанкарбонова кисло-
та (цис-18). Бежева аморфна речовина. Вихід –
0,066 г (69 %) з вихідної сполуки цис-12 (0,052 г;
0,25 ммоль) та 4-(хлорометил)-2-(3-хлорофеніл)-
оксазолу (20) (0,057 г; 0,25 ммоль).
транс-3-(4-((3-(3-Хлорофеніл)-1,2,4-окса-
діазол-5-іл)метокси)феніл)циклобутанкар-
бонова кислота (транс-19). Бежева аморфна ре-
човина. Вихід – 0,032 г (33 %) з вихідної сполуки
транс-12 (0,052 г; 0,25 ммоль) та 5-(хлорометил)-
3-(3-хлорофеніл)-1,2,4-оксадіазолу (21) (0,057 г;
0,25 ммоль).
цис-3-(4-((3-(3-Хлорофеніл)-1,2,4-окса-
діазол-5-іл)метокси)феніл)циклобутанкар-
бонова кислота (цис-19). Бежева аморфна речо-
вина. Вихід – 0,017 г (18 %) з вихідної сполуки
транс-12 (0,052 г; 0,25 ммоль) та 5-(хлорометил)-
3-(3-хлорофеніл)-1,2,4-оксадіазолу (21) (0,057 г;
0,25 ммоль).
Біологічна частина
Агоністичну активність сполук було визначено
за допомогою стабільної лінії СHO-клітин, яка
експресує людський рецептор GPR40 (стабільна
CHO-GPR40 лінія клітин, створена в НВП «Єнамін»
за раніше описаним протоколом [11]). Клітини бу-
ло витримано протягом 1 години з кальцієвим флуо-
ресцентним барвником Fluo-8 Calcium Assay kit,
Abcam, ab112129 та протестовано з використан-
ням приладу FLIPR Tetra High Throughput Cellular
Screening System (Molecular Devices Corp.). Для виз-
начення агоністичної активності вимірювали мак-
симальну зміну флуоресценції щодо базової лінії.
Відомий селективний агоніст FFA1 (GPR-40) – спо-
луку GW9508 (Selleckchem, S8014) було протесто-
вано разом із досліджуваними сполуками як по-
зитивний контроль.
Конфлікт інтересів: відсутній.
References
1. DeFronzo, R. A.; Ferrannini, E.; Groop, L.; Henry, R. R.; Herman, W. H.; Holst, J. J.; Hu, F. B.; Kahn, C. R.; Raz, I.; Shulman, G. I.; Simonson, D. C.; Testa,
M. A.; Weiss, R. Type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Dis. Primers 2015, 1 (1), 15019. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.19.
2. Eizirik, D. L.; Pasquali, L.; Cnop, M. Pancreatic β-cells in type 1 and type 2 diabetes mellitus: different pathways to failure. Nat. Rev. Endocrinol.
2020, 16 (7), 349 – 362. https://doi.org/10.1038/s41574-020-0355-7.
3. Zheng, Y.; Ley, S. H.; Hu, F. B. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nat. Rev. Endocrinol. 2018, 14 (2),
88-98. https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.151.
4. International Diabetes Federation Home page. https://idf.org (Accessed Aug 3, 2020).
5. Burant, C. F. Activation of GPR40 as a Therapeutic Target for the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2013, 36 (Supplement 2),
S175 – S179. https://doi.org/10.2337/dcS13-2037.
6. Ahrén, B. Islet G protein-coupled receptors as potential targets for treatment of type 2 diabetes. Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8 (5), 369 – 385.
https://doi.org/10.1038/nrd2782.
7. Itoh, Y.; Kawamata, Y.; Harada, M.; Kobayashi, M.; Fujii, R.; Fukusumi, S.; Ogi, K.; Hosoya, M.; Tanaka, Y.; Uejima, H.; Tanaka, H.; Maruyama, M.; Sa-
toh, R.; Okubo, S.; Kizawa, H.; Komatsu, H.; Matsumura, F.; Noguchi, Y.; Shinohara, T.; Hinuma, S.; Fujisawa, Y.; Fujino, M. Free fatty acids regulate
insulin secretion from pancreatic β cells through GPR40. Nature 2003, 422 (6928), 173 – 176. https://doi.org/10.1038/nature01478.
8. Mancini, A. D.; Poitout, V. GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes: life after ‘TAKing’ a hit. Diabetes Obes. Metab. 2015, 17 (7), 622 – 629.
https://doi.org/10.1111/dom.12442.
9. Chen, C.; Li, H.; Long, Y.-Q. GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus: The biological characteristics and the chemical space.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26 (23), 5603 – 5612. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.10.074.
10. Defossa, E.; Wagner, M. Recent developments in the discovery of FFA1 receptor agonists as novel oral treatment for type 2 diabetes mellitus.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24 (14), 2991 – 3000. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.05.019.
11. Zahanich, I.; Kondratov, I.; Naumchyk, V.; Kheylik, Y.; Platonov, M.; Zozulya, S.; Krasavin, M. Phenoxymethyl 1,3-oxazoles and 1,2,4-oxadia-
zoles as potent and selective agonists of free fatty acid receptor 1 (GPR40). Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25 (16), 3105 – 3111. https://doi.
org/10.1016/j.bmcl.2015.06.018.
12. Liu, J.; Wang, Y.; Ma, Z.; Schmitt, M.; Zhu, L.; Brown, S. P.; Dransfield, P. J.; Sun, Y.; Sharma, R.; Guo, Q.; Zhuang, R.; Zhang, J.; Luo, J.; Tonn, G. R.; Wong,
S.; Swaminath, G.; Medina, J. C.; Lin, D. C. H.; Houze, J. B. Optimization of GPR40 Agonists for Type 2 Diabetes. ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5 (5),
517 – 521. https://doi.org/10.1021/ml400501x.
13. Houze, J. B.; Zhu, L.; Sun, Y.; Akerman, M.; Qiu, W.; Zhang, A. J.; Sharma, R.; Schmitt, M.; Wang, Y.; Liu, J.; Liu, J.; Medina, J. C.; Reagan, J. D.; Luo, J.;
Tonn, G.; Zhang, J.; Lu, J. Y.-L.; Chen, M.; Lopez, E.; Nguyen, K.; Yang, L.; Tang, L.; Tian, H.; Shuttleworth, S. J.; Lin, D. C. H. AMG 837: A potent, orally
bioavailable GPR40 agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22 (2), 1267 – 1270. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.10.118.
14. Christiansen, E.; Urban, C.; Grundmann, M.; Due-Hansen, M. E.; Hagesaether, E.; Schmidt, J.; Pardo, L.; Ullrich, S.; Kostenis, E.; Kassack, M.; Ulven,
T. Identification of a Potent and Selective Free Fatty Acid Receptor 1 (FFA1/GPR40) Agonist with Favorable Physicochemical and in Vitro ADME
Properties. J. Med. Chem. 2011, 54 (19), 6691 – 6703. https://doi.org/10.1021/jm2005699.
15. Sasaki, S.; Kitamura, S.; Negoro, N.; Suzuki, M.; Tsujihata, Y.; Suzuki, N.; Santou, T.; Kanzaki, N.; Harada, M.; Tanaka, Y.; Kobayashi, M.; Tada, N.;
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2020. – Vol. 18, Iss. 4 (72)
22
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
Funami, M.; Tanaka, T.; Yamamoto, Y.; Fukatsu, K.; Yasuma, T.; Momose, Y. Design, Synthesis, and Biological Activity of Potent and Orally Available
G Protein-Coupled Receptor 40 Agonists. J. Med. Chem. 2011, 54 (5), 1365 – 1378. https://doi.org/10.1021/jm101405t.
16. Christiansen, E.; Due-Hansen, M. E.; Urban, C.; Merten, N.; Pfleiderer, M.; Karlsen, K. K.; Rasmussen, S. S.; Steensgaard, M.; Hamacher, A.; Schmidt, J.;
Drewke, C.; Petersen, R. K.; Kristiansen, K.; Ullrich, S.; Kostenis, E.; Kassack, M. U.; Ulven, T. Structure−Activity Study of Dihydrocinnamic Acids
and Discovery of the Potent FFA1 (GPR40) Agonist TUG-469. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1 (7), 345 – 349. https://doi.org/10.1021/ml100106c.
17. McKeown, S. C.; Corbett, D. F.; Goetz, A. S.; Littleton, T. R.; Bigham, E.; Briscoe, C. P.; Peat, A. J.; Watson, S. P.; Hickey, D. M. B. Solid phase synthe-
sis and SAR of small molecule agonists for the GPR40 receptor. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (6), 1584 – 1589. https://doi.org/10.1016/j.
bmcl.2006.12.084.
18. Garrido, D. M.; Corbett, D. F.; Dwornik, K. A.; Goetz, A. S.; Littleton, T. R.; McKeown, S. C.; Mills, W. Y.; Smalley, T. L.; Briscoe, C. P.; Peat, A. J. Synthesis
and activity of small molecule GPR40 agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16 (7), 1840 – 1845. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2006.01.007.
19. Wang, Y.; Liu, J.; Dransfield, P. J.; Zhu, L.; Wang, Z.; Du, X.; Jiao, X.; Su, Y.; Li, A.-r.; Brown, S. P.; Kasparian, A.; Vimolratana, M.; Yu, M.; Pattaropong, V.;
Houze, J. B.; Swaminath, G.; Tran, T.; Nguyen, K.; Guo, Q.; Zhang, J.; Zhuang, R.; Li, F.; Miao, L.; Bartberger, M. D.; Correll, T. L.; Chow, D.; Wong, S.;
Luo, J.; Lin, D. C. H.; Medina, J. C. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Med. Chem. Lett.
2013, 4 (6), 551 – 555. https://doi.org/10.1021/ml300427u.
20. Marson C. M. New and unusual scaffolds in medicinal chemistry. Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 5514 – 5533. https://doi.org/10.1039/C1CS15119C.
Received: 22. 08. 2020
Revised: 11. 10. 2020
Accepted: 17. 10. 2020
Роботу виконано в рамках теми «Перспективні молекулярні інструменти на основі природних та синтетичних (карбо) гетероциклів
для вирішення проблем хімії, медицини, промисловості» (№19БФ037-03; період досліджень 2019 – 2021 роки).
|
| id | oai:ojs.journals.uran.ua:article-210383 |
| institution | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| issn | 2518-1548 |
| keywords_txt_mv | рецептори gpcr, gpr-40, 7&гідроксикумарин, β-циклодекстрин, н2–гістаміновий рецептор. ловних клітин сош, естери 3-гідрокси-1, органічний рецептор 18-краун-ефір-6, 2-метил-2, похідні 4хінолінкарбонової кислоти, сскc2/гастриновий реc цептор |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2026-08-25T01:02:08Z |
| publishDate | 2020 |
| publisher | National University of Pharmacy |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | ophcjnupheduua/1b/3631f7090e7a3931d2c152ebcca80f1b.pdf |
| spelling | oai:ojs.journals.uran.ua:article-2103832026-08-24T17:00:38Z The synthesis of cis- and trans-3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acids and the study of their derivatives as GPR-40 receptor ligands Синтез цис- та транс-3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонових кислот та дослідження їх похідних як лігандів рецептора GPR-40 Feskov, I. O. Kondratov, I. S. Kuchkovska, Yu. O. Naumchyk, V. S. Onopchenko, O. V. Grygorenko, O. O. циклобутан GPR-40 FFAR агоніст цукровий діабет УДК 547.513 577.171.7 cyclobutane GPR-40 FFAR agonist diabetes mellitus UDC 547.513 577.171.7 Aim. To synthesize cis- and trans-isomers of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid and evaluate the biological activity of their derivatives against GPR-40.Results and discussion. Cis- and trans-isomers of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid were synthesized. The derivatives of this compound were tested as GPR-40 agonists and exhibited the micromolar activity.Experimental part. The methyl ester of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid was obtained as a mixture of cis/trans-isomers in 3 steps starting from a commercially available 3-oxocyclobutanecarboxylic acid. Further transformation of this compound into isomerically pure 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acids was achieved in five steps based on the chromatographic separation of diastereomeric amide derivatives. New GPR-40 ligands were obtained by O-alkylation of a phenolic oxygen atom of the corresponding carboxylic acid methyl ester. The biological activity of the agonists synthesized was studied using a fluorometric bioassay and the engineered Chinese hamster ovary (CHO) stable cell line expressing the human GPR-40.Conclusions. An effective synthetic approach to 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid allowing to isolate two single cis/trans-stereoisomers of this compound has been developed. In order to demonstrate the possibility for the bioisosteric replacement of the ethylene moiety in the structures of free fatty acid receptor (FFAR) agonists by the cyclobutane ring, four new GPR-40 ligands possessing the micromolar activity have been synthesized.Received: 22.08.2020 Revised: 11.10.2020 Accepted: 17.10.2020 Мета. Синтезувати цис- та транс-ізомери 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти та виявити біологічну активність їх похідних щодо рецептора GPR-40.Результати та їх обговорення. Було синтезовано цис- та транс-ізомери 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти, а також їх похідні, що виявили мікромолярну активність як агоністи рецептора GPR-40.Експериментальна частина. Метиловий естер 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти було одержано у вигляді суміші цис- та транс-ізомерів у три стадії, виходячи з комерційно доступної 3-оксоциклобутанкарбонової кислоти. Подальше перетворення цієї речовини на ізомерно чисті 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонові кислоти було досягнуто у п’ять стадій, що ґрунтувалося на хроматографічному розділенні діастереомерних амідних похідних. Нові ліганди рецептора GPR-40 одержано шляхом О-алкілування за фенольним атомом оксигену відповідного метилового естеру кислоти. Біологічну активність синтезованих агоністів досліджено на стабільній лінії клітин яєчників китайського хом’яка (CHO), яка експресує людський рецептор GPR-40, за допомогою флуориметричного біотесту.Висновки. Розроблено ефективний підхід до синтезу 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти, що дозволяє одержати її у вигляді двох індивідуальних цис/транс-стереоізомерів. Для демонстрації можливості біоізостерної заміни етиленової ланки в структурі агоністів рецепторів вільних жирних кислот (FFAR) на циклобутанове кільце було також синтезовано чотири нові ліганди GPR-40, що мали мікромолярну активність.Received: 22.08.2020 Revised: 11.10.2020 Accepted: 17.10.2020 National University of Pharmacy 2020-12-01 Article Article application/pdf https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.210383 10.24959/ophcj.20.210383 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Vol. 18 No. 4(72) (2020); 14-22 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 18 № 4(72) (2020); 14-22 Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 18 № 4(72) (2020); 14-22 2518-1548 2308-8303 uk https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.210383/217757 Copyright (c) 2020 I. O. Feskov, I. S. Kondratov, Yu. O. Kuchkovska, V. S. Naumchyk, O. V. Onopchenko, O. O. Grygorenko https://creativecommons.org/licenses/by/4.0 |
| spellingShingle | циклобутан GPR-40 FFAR агоніст цукровий діабет УДК 547.513 577.171.7 Feskov, I. O. Kondratov, I. S. Kuchkovska, Yu. O. Naumchyk, V. S. Onopchenko, O. V. Grygorenko, O. O. Синтез цис- та транс-3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонових кислот та дослідження їх похідних як лігандів рецептора GPR-40 |
| title | Синтез цис- та транс-3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонових кислот та дослідження їх похідних як лігандів рецептора GPR-40 |
| title_alt | The synthesis of cis- and trans-3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acids and the study of their derivatives as GPR-40 receptor ligands |
| title_full | Синтез цис- та транс-3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонових кислот та дослідження їх похідних як лігандів рецептора GPR-40 |
| title_fullStr | Синтез цис- та транс-3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонових кислот та дослідження їх похідних як лігандів рецептора GPR-40 |
| title_full_unstemmed | Синтез цис- та транс-3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонових кислот та дослідження їх похідних як лігандів рецептора GPR-40 |
| title_short | Синтез цис- та транс-3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонових кислот та дослідження їх похідних як лігандів рецептора GPR-40 |
| title_sort | синтез цис- та транс-3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонових кислот та дослідження їх похідних як лігандів рецептора gpr-40 |
| topic | циклобутан GPR-40 FFAR агоніст цукровий діабет УДК 547.513 577.171.7 |
| topic_facet | циклобутан GPR-40 FFAR агоніст цукровий діабет УДК 547.513 577.171.7 cyclobutane GPR-40 FFAR agonist diabetes mellitus UDC 547.513 577.171.7 |
| url | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/ophcj.20.210383 |
| work_keys_str_mv | AT feskovio thesynthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT kondratovis thesynthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT kuchkovskayuo thesynthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT naumchykvs thesynthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT onopchenkoov thesynthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT grygorenkooo thesynthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT feskovio sintezcistatrans34gídroksifenílciklobutankarbonovihkislottadoslídžennâíhpohídnihâklígandívreceptoragpr40 AT kondratovis sintezcistatrans34gídroksifenílciklobutankarbonovihkislottadoslídžennâíhpohídnihâklígandívreceptoragpr40 AT kuchkovskayuo sintezcistatrans34gídroksifenílciklobutankarbonovihkislottadoslídžennâíhpohídnihâklígandívreceptoragpr40 AT naumchykvs sintezcistatrans34gídroksifenílciklobutankarbonovihkislottadoslídžennâíhpohídnihâklígandívreceptoragpr40 AT onopchenkoov sintezcistatrans34gídroksifenílciklobutankarbonovihkislottadoslídžennâíhpohídnihâklígandívreceptoragpr40 AT grygorenkooo sintezcistatrans34gídroksifenílciklobutankarbonovihkislottadoslídžennâíhpohídnihâklígandívreceptoragpr40 AT feskovio synthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT kondratovis synthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT kuchkovskayuo synthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT naumchykvs synthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT onopchenkoov synthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands AT grygorenkooo synthesisofcisandtrans34hydroxyphenylcyclobutanecarboxylicacidsandthestudyoftheirderivativesasgpr40receptorligands |