Ітеративне використання великих хімічних просторів у пошуку лікарських засобів
Aim. To demonstrate the advantages of large-scale virtual libraries generated using chemical protocols previously validated in primary steps of the drug discovery process.Results and discussion. Two validated parallel chemistry protocols reported earlier were used to create the chemical space. It wa...
Збережено в:
| Видавець: | National University of Pharmacy |
|---|---|
| Дата: | 2022 |
| Автори: | , , , , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | English |
| Опубліковано: |
National University of Pharmacy
2022
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/244362 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
Репозиторії
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry| id |
oai:ojs.journals.uran.ua:article-244362 |
|---|---|
| record_format |
ojs |
| institution |
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| collection |
OJS |
| language |
English |
| topic |
chemical space 1,2,4-triazole tetrazole BRD4 thermal shift assay хімічний простір 1,2,4-триазол тетразол BRD4 диференційна сканувальна калориметрія |
| spellingShingle |
chemical space 1,2,4-triazole tetrazole BRD4 thermal shift assay хімічний простір 1,2,4-триазол тетразол BRD4 диференційна сканувальна калориметрія Savych, Olena V. Gryniukova, Anastasia V. Alieksieieva, Diana O. Dziuba, Igor M. Borysko, Petro O. Dudenko, Dmytro V. Brovarets, Volodymyr S. Moroz, Yurii S. Ітеративне використання великих хімічних просторів у пошуку лікарських засобів |
| topic_facet |
chemical space 1,2,4-triazole tetrazole BRD4 thermal shift assay хімічний простір 1,2,4-триазол тетразол BRD4 диференційна сканувальна калориметрія |
| format |
Article |
| author |
Savych, Olena V. Gryniukova, Anastasia V. Alieksieieva, Diana O. Dziuba, Igor M. Borysko, Petro O. Dudenko, Dmytro V. Brovarets, Volodymyr S. Moroz, Yurii S. |
| author_facet |
Savych, Olena V. Gryniukova, Anastasia V. Alieksieieva, Diana O. Dziuba, Igor M. Borysko, Petro O. Dudenko, Dmytro V. Brovarets, Volodymyr S. Moroz, Yurii S. |
| author_sort |
Savych, Olena V. |
| title |
Ітеративне використання великих хімічних просторів у пошуку лікарських засобів |
| title_short |
Ітеративне використання великих хімічних просторів у пошуку лікарських засобів |
| title_full |
Ітеративне використання великих хімічних просторів у пошуку лікарських засобів |
| title_fullStr |
Ітеративне використання великих хімічних просторів у пошуку лікарських засобів |
| title_full_unstemmed |
Ітеративне використання великих хімічних просторів у пошуку лікарських засобів |
| title_sort |
ітеративне використання великих хімічних просторів у пошуку лікарських засобів |
| title_alt |
The iterative application of a large chemical space in the drug discovery process |
| description |
Aim. To demonstrate the advantages of large-scale virtual libraries generated using chemical protocols previously validated in primary steps of the drug discovery process.Results and discussion. Two validated parallel chemistry protocols reported earlier were used to create the chemical space. It was then sampled based on diversity metric, and the sample was subjected to the virtual screening on BRD4 target. Hits of virtual screening were synthesized and tested in the thermal shift assay.Experimental part. The chemical space was generated using commercially available building blocks and synthetic protocols suitable for parallel chemistry and previously reported. After narrowing it down, using MedChem filters, the resulting sub-space was clustered based on diversity metrics. Centroids of the clusters were put to the virtual screening against the BRD4 active center. 29 Hits from the docking were synthesized and subjected to the thermal shift assay with BRD4, and 2 compounds showed noticeable dTm.Conclusions. A combination of cheminformatics and molecular docking was applied to find novel potential binders for BRD4 from a large chemical space. The selected set of predicted molecules was synthesized with a 72 % success rate and tested in a thermal shift assay to reveal a 6 % hit rate. The selection can be performed iteratively to fast support of the drug discovery. |
| publisher |
National University of Pharmacy |
| publishDate |
2022 |
| url |
https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/244362 |
| work_keys_str_mv |
AT savycholenav theiterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT gryniukovaanastasiav theiterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT alieksieievadianao theiterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT dziubaigorm theiterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT boryskopetroo theiterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT dudenkodmytrov theiterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT brovaretsvolodymyrs theiterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT morozyuriis theiterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT savycholenav íterativnevikoristannâvelikihhímíčnihprostorívupošukulíkarsʹkihzasobív AT gryniukovaanastasiav íterativnevikoristannâvelikihhímíčnihprostorívupošukulíkarsʹkihzasobív AT alieksieievadianao íterativnevikoristannâvelikihhímíčnihprostorívupošukulíkarsʹkihzasobív AT dziubaigorm íterativnevikoristannâvelikihhímíčnihprostorívupošukulíkarsʹkihzasobív AT boryskopetroo íterativnevikoristannâvelikihhímíčnihprostorívupošukulíkarsʹkihzasobív AT dudenkodmytrov íterativnevikoristannâvelikihhímíčnihprostorívupošukulíkarsʹkihzasobív AT brovaretsvolodymyrs íterativnevikoristannâvelikihhímíčnihprostorívupošukulíkarsʹkihzasobív AT morozyuriis íterativnevikoristannâvelikihhímíčnihprostorívupošukulíkarsʹkihzasobív AT savycholenav iterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT gryniukovaanastasiav iterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT alieksieievadianao iterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT dziubaigorm iterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT boryskopetroo iterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT dudenkodmytrov iterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT brovaretsvolodymyrs iterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess AT morozyuriis iterativeapplicationofalargechemicalspaceinthedrugdiscoveryprocess |
| first_indexed |
2024-09-01T18:15:44Z |
| last_indexed |
2024-09-01T18:15:44Z |
| _version_ |
1809018566492553216 |
| spelling |
oai:ojs.journals.uran.ua:article-2443622022-03-23T10:31:51Z The iterative application of a large chemical space in the drug discovery process Ітеративне використання великих хімічних просторів у пошуку лікарських засобів Savych, Olena V. Gryniukova, Anastasia V. Alieksieieva, Diana O. Dziuba, Igor M. Borysko, Petro O. Dudenko, Dmytro V. Brovarets, Volodymyr S. Moroz, Yurii S. chemical space 1,2,4-triazole tetrazole BRD4 thermal shift assay хімічний простір 1,2,4-триазол тетразол BRD4 диференційна сканувальна калориметрія Aim. To demonstrate the advantages of large-scale virtual libraries generated using chemical protocols previously validated in primary steps of the drug discovery process.Results and discussion. Two validated parallel chemistry protocols reported earlier were used to create the chemical space. It was then sampled based on diversity metric, and the sample was subjected to the virtual screening on BRD4 target. Hits of virtual screening were synthesized and tested in the thermal shift assay.Experimental part. The chemical space was generated using commercially available building blocks and synthetic protocols suitable for parallel chemistry and previously reported. After narrowing it down, using MedChem filters, the resulting sub-space was clustered based on diversity metrics. Centroids of the clusters were put to the virtual screening against the BRD4 active center. 29 Hits from the docking were synthesized and subjected to the thermal shift assay with BRD4, and 2 compounds showed noticeable dTm.Conclusions. A combination of cheminformatics and molecular docking was applied to find novel potential binders for BRD4 from a large chemical space. The selected set of predicted molecules was synthesized with a 72 % success rate and tested in a thermal shift assay to reveal a 6 % hit rate. The selection can be performed iteratively to fast support of the drug discovery. Мета. Продемонструвати переваги віртуальних бібліотек великого розміру, згенерованих за валідованими раніше хімічними протоколами, на перших етапах пошуку лікарських засобів.Результати та їх обговорення. На основі двох валідованих методів синтезу, придатних для паралельної хімії, описаних раніше, було створено хімічний простір. На основі різноманітності з одержаної віртуальної бібліотеки зроблено вибірку, яку було піддано віртуальному скринінгу щодо активного центру білка BRD4. Хіти віртуального скринінгу було синтезовано й перевірено за допомогою диференційної сканувальної калориметрії.Експериментальна частина. На основі комерційно доступних вихідних реагентів та раніше репрезентованих синтетичних протоколів, придатних для паралельної хімії, згенеровано хімічний простір. Простір було зменшено за рахунок застосування медхімічних фільтрів; результатний підпростір було кластеризовано за критерієм різноманітності. Центроїди кластерів було піддано молекулярному докінгу щодо активного центру білка BRD4. Базуючись на результатах проведеного докінгу, синтезовано 29 хітів, які було піддано диференційній сканувальній калориметрії з білком BRD4; з цим 2 сполуки продемонстрували помітний зсув точки топлення.Висновки. Для пошуку нових потенційних лігандів BRD4 у великому хімічному просторі було застосовано комбінацію хемоінформатики і молекулярного докінгу. Набір молекул, що мали високу передбачену активність, було синтезовано з успішністю 72 %. Серед синтезованих сполук виявлено первинні хіти (6 % сполук). Подібний процес можна повторювати ітеративно для швидкої підтримки розроблення ліків. National University of Pharmacy 2022-03-23 Article Article application/pdf application/pdf https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/244362 10.24959/ophcj.21.244362 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Vol. 19 No. 4(76) (2021); 3-11 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 19 № 4(76) (2021); 3-11 Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 19 № 4(76) (2021); 3-11 2518-1548 2308-8303 en https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/244362/245872 https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/244362/245874 Copyright (c) 2021 National University of Pharmacy http://creativecommons.org/licenses/by/4.0 |