Ефективний синтез інгібіторів PARP на основі 4-трифторометилзаміщеного скафолду 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону
Poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs) are key enzymes in the DNA repair pathway. Inhibitors of these enzymes belong to a new type of anticancer drugs that selectively kill cancer cells by targeting the homologous recombination genetic defects. This study presents a new synthetic approach to PARP inhi...
Збережено в:
| Дата: | 2023 |
|---|---|
| Автори: | , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | English |
| Опубліковано: |
National University of Pharmacy
2023
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/298727 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
Репозитарії
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry| id |
oai:ojs.journals.uran.ua:article-298727 |
|---|---|
| record_format |
ojs |
| spelling |
oai:ojs.journals.uran.ua:article-2987272024-03-21T08:32:03Z An Efficient Synthesis of PARP Inhibitors Containing a 4-Trifluoromethyl Substituted 3,6,7,7a-Tetrahydro- 1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5-dione Scaffold Ефективний синтез інгібіторів PARP на основі 4-трифторометилзаміщеного скафолду 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону Lukianov, Oleh O. Tkachuk, Viktor M. Stepanova, Diana S. Gillaizeau, Isabelle Sukach, Volodymyr A. Curtius rearrangement heterocyclization trifluoromethyl group pyrrolo[3,4-d]pyrimidines poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors перегрупування Курціуса гетероциклізація трифлуорометильна група піроло[3,4-d]піримідини інгібітори полі(АДФ-рибоза)-полімерази Poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs) are key enzymes in the DNA repair pathway. Inhibitors of these enzymes belong to a new type of anticancer drugs that selectively kill cancer cells by targeting the homologous recombination genetic defects. This study presents a new synthetic approach to PARP inhibitors containing a 4-trifluoromethyl substituted 3,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5-dione scaffold. The method is based on a practical one-step cyclocondensation of 2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)acetic acid derivatives via the Curtius rearrangement of the corresponding acyl azides formed in situ upon the treatment with diphenylphosphoryl azide. The resulting products have been found to possess a potent inhibitory effect on PARP-1 and PARP-2 isoforms of poly(ADP-ribose) polymerases. The structure–activity analysis has revealed that the N1-aryl substituent is crucial to the selectivity and high potency towards PARP-2, and that the p-fluorobenzyl group is the optimal group for the non-selective and potent PARP-1 and PARP-2 inhibition. Полі(АДФ-рибоза)-полімерази (PARP) є ключовими ензимами в процесах репарації ДНК. Інгібітори цих ензимів належать до нового типу протипухлинних препаратів, які вибірково вражають ракові клітини, націлюючись на генетичні дефекти гомологічної рекомбінації. У роботі наведено новий синтетичний підхід до інгібіторів PARP, що містять 4-трифторометилзаміщений скафолд 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону. Метод базується на практичній одностадійній циклоконденсації похідних 2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-4-іл)оцтової кислоти за допомогою перегрупування Курціуса відповідних ацилазидів, утворених in situ за обробки кислот дифенілфосфорилазидом. Визначено, що одержані продукти виявляють значний інгібувальний ефект на ізоформи PARP-1 і PARP-2 полі(АДФ-рибоза)-полімераз. Аналізом взаємозв’язку між структурою та активністю доведено, що N1-арильний замісник має суттєве значення для селективності та високої активності до PARP-2, а пара-фторобензильна група є оптимальною для вираженого невибіркового інгібування PARP-1 та PARP-2. National University of Pharmacy 2023-11-26 Article Article application/pdf https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/298727 10.24959/ophcj.23.298727 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Vol. 21 No. 4 (2023); 18-26 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 21 № 4 (2023); 18-26 Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 21 № 4 (2023); 18-26 2518-1548 2308-8303 en https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/298727/292135 Copyright (c) 2024 National University of Pharmacy http://creativecommons.org/licenses/by/4.0 |
| institution |
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| collection |
OJS |
| language |
English |
| topic |
Curtius rearrangement heterocyclization trifluoromethyl group pyrrolo[3,4-d]pyrimidines poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors перегрупування Курціуса гетероциклізація трифлуорометильна група піроло[3,4-d]піримідини інгібітори полі(АДФ-рибоза)-полімерази |
| spellingShingle |
Curtius rearrangement heterocyclization trifluoromethyl group pyrrolo[3,4-d]pyrimidines poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors перегрупування Курціуса гетероциклізація трифлуорометильна група піроло[3,4-d]піримідини інгібітори полі(АДФ-рибоза)-полімерази Lukianov, Oleh O. Tkachuk, Viktor M. Stepanova, Diana S. Gillaizeau, Isabelle Sukach, Volodymyr A. Ефективний синтез інгібіторів PARP на основі 4-трифторометилзаміщеного скафолду 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону |
| topic_facet |
Curtius rearrangement heterocyclization trifluoromethyl group pyrrolo[3,4-d]pyrimidines poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors перегрупування Курціуса гетероциклізація трифлуорометильна група піроло[3,4-d]піримідини інгібітори полі(АДФ-рибоза)-полімерази |
| format |
Article |
| author |
Lukianov, Oleh O. Tkachuk, Viktor M. Stepanova, Diana S. Gillaizeau, Isabelle Sukach, Volodymyr A. |
| author_facet |
Lukianov, Oleh O. Tkachuk, Viktor M. Stepanova, Diana S. Gillaizeau, Isabelle Sukach, Volodymyr A. |
| author_sort |
Lukianov, Oleh O. |
| title |
Ефективний синтез інгібіторів PARP на основі 4-трифторометилзаміщеного скафолду 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону |
| title_short |
Ефективний синтез інгібіторів PARP на основі 4-трифторометилзаміщеного скафолду 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону |
| title_full |
Ефективний синтез інгібіторів PARP на основі 4-трифторометилзаміщеного скафолду 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону |
| title_fullStr |
Ефективний синтез інгібіторів PARP на основі 4-трифторометилзаміщеного скафолду 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону |
| title_full_unstemmed |
Ефективний синтез інгібіторів PARP на основі 4-трифторометилзаміщеного скафолду 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону |
| title_sort |
ефективний синтез інгібіторів parp на основі 4-трифторометилзаміщеного скафолду 3,6,7,7a-тетрагідро-1h-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону |
| title_alt |
An Efficient Synthesis of PARP Inhibitors Containing a 4-Trifluoromethyl Substituted 3,6,7,7a-Tetrahydro- 1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5-dione Scaffold |
| description |
Poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs) are key enzymes in the DNA repair pathway. Inhibitors of these enzymes belong to a new type of anticancer drugs that selectively kill cancer cells by targeting the homologous recombination genetic defects. This study presents a new synthetic approach to PARP inhibitors containing a 4-trifluoromethyl substituted 3,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5-dione scaffold. The method is based on a practical one-step cyclocondensation of 2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)acetic acid derivatives via the Curtius rearrangement of the corresponding acyl azides formed in situ upon the treatment with diphenylphosphoryl azide. The resulting products have been found to possess a potent inhibitory effect on PARP-1 and PARP-2 isoforms of poly(ADP-ribose) polymerases. The structure–activity analysis has revealed that the N1-aryl substituent is crucial to the selectivity and high potency towards PARP-2, and that the p-fluorobenzyl group is the optimal group for the non-selective and potent PARP-1 and PARP-2 inhibition. |
| publisher |
National University of Pharmacy |
| publishDate |
2023 |
| url |
https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/298727 |
| work_keys_str_mv |
AT lukianovoleho anefficientsynthesisofparpinhibitorscontaininga4trifluoromethylsubstituted3677atetrahydro1hpyrrolo34dpyrimidine25dionescaffold AT tkachukviktorm anefficientsynthesisofparpinhibitorscontaininga4trifluoromethylsubstituted3677atetrahydro1hpyrrolo34dpyrimidine25dionescaffold AT stepanovadianas anefficientsynthesisofparpinhibitorscontaininga4trifluoromethylsubstituted3677atetrahydro1hpyrrolo34dpyrimidine25dionescaffold AT gillaizeauisabelle anefficientsynthesisofparpinhibitorscontaininga4trifluoromethylsubstituted3677atetrahydro1hpyrrolo34dpyrimidine25dionescaffold AT sukachvolodymyra anefficientsynthesisofparpinhibitorscontaininga4trifluoromethylsubstituted3677atetrahydro1hpyrrolo34dpyrimidine25dionescaffold AT lukianovoleho efektivnijsintezíngíbítorívparpnaosnoví4triftorometilzamíŝenogoskafoldu3677atetragídro1hpírolo34dpírimídin25díonu AT tkachukviktorm efektivnijsintezíngíbítorívparpnaosnoví4triftorometilzamíŝenogoskafoldu3677atetragídro1hpírolo34dpírimídin25díonu AT stepanovadianas efektivnijsintezíngíbítorívparpnaosnoví4triftorometilzamíŝenogoskafoldu3677atetragídro1hpírolo34dpírimídin25díonu AT gillaizeauisabelle efektivnijsintezíngíbítorívparpnaosnoví4triftorometilzamíŝenogoskafoldu3677atetragídro1hpírolo34dpírimídin25díonu AT sukachvolodymyra efektivnijsintezíngíbítorívparpnaosnoví4triftorometilzamíŝenogoskafoldu3677atetragídro1hpírolo34dpírimídin25díonu AT lukianovoleho efficientsynthesisofparpinhibitorscontaininga4trifluoromethylsubstituted3677atetrahydro1hpyrrolo34dpyrimidine25dionescaffold AT tkachukviktorm efficientsynthesisofparpinhibitorscontaininga4trifluoromethylsubstituted3677atetrahydro1hpyrrolo34dpyrimidine25dionescaffold AT stepanovadianas efficientsynthesisofparpinhibitorscontaininga4trifluoromethylsubstituted3677atetrahydro1hpyrrolo34dpyrimidine25dionescaffold AT gillaizeauisabelle efficientsynthesisofparpinhibitorscontaininga4trifluoromethylsubstituted3677atetrahydro1hpyrrolo34dpyrimidine25dionescaffold AT sukachvolodymyra efficientsynthesisofparpinhibitorscontaininga4trifluoromethylsubstituted3677atetrahydro1hpyrrolo34dpyrimidine25dionescaffold |
| first_indexed |
2024-09-01T18:15:58Z |
| last_indexed |
2024-09-01T18:15:58Z |
| _version_ |
1809018581074051072 |