Розробка багатостадійної технології промислового синтезу АФІ левосимендану та енантіомерного розділення проміжних продуктів
A method for obtaining Levosimendan suitable for industrial application has been developed. Two literature routes for the synthesis have been evaluated. It has been found that the use of enantiopure (R)-2-chloropropionyl chloride in the initial step is ineffective due to racemization at the stage of...
Saved in:
| Date: | 2025 |
|---|---|
| Main Authors: | , , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | English |
| Published: |
National University of Pharmacy
2025
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/322447 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
Institution
Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry| _version_ | 1856543569000529920 |
|---|---|
| author | Sokolenko, Liubov V. Sokolenko, Taras M. Filatov, Andrey A. Shchehlov, Oleksandr D. Rudiuk, Vitalii V. Yagupolskii, Yurii L. |
| author_facet | Sokolenko, Liubov V. Sokolenko, Taras M. Filatov, Andrey A. Shchehlov, Oleksandr D. Rudiuk, Vitalii V. Yagupolskii, Yurii L. |
| author_sort | Sokolenko, Liubov V. |
| baseUrl_str | |
| collection | OJS |
| datestamp_date | 2025-11-06T09:05:07Z |
| description | A method for obtaining Levosimendan suitable for industrial application has been developed. Two literature routes for the synthesis have been evaluated. It has been found that the use of enantiopure (R)-2-chloropropionyl chloride in the initial step is ineffective due to racemization at the stage of the synthesis based on the malonic ester. Instead, a reported method based on the synthesis of the Levosimendan precursor, 6-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one (1), from racemic 2-bromopropionyl bromide has been modified to allow for scale-up and adaptation to industrial processes. A practical resolution method has been developed to isolate the (R)-enantiomer of amine 1 from the racemic mixture with a high enantiomeric purity (the content of (R)-enantiomer is up to 99%). It has been shown that (R)-1 can be converted to Levosimendan in a high yield without the stereochemical purity loss at the chiral center. |
| first_indexed | 2025-07-23T04:43:38Z |
| format | Article |
| id | oai:ojs.journals.uran.ua:article-322447 |
| institution | Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry |
| language | English |
| last_indexed | 2025-11-07T02:53:53Z |
| publishDate | 2025 |
| publisher | National University of Pharmacy |
| record_format | ojs |
| spelling | oai:ojs.journals.uran.ua:article-3224472025-11-06T09:05:07Z Development of a Multistage Technology for the Industrial Synthesis of the Levosimendan API and Enantiomeric Separation of Intermediates Розробка багатостадійної технології промислового синтезу АФІ левосимендану та енантіомерного розділення проміжних продуктів Sokolenko, Liubov V. Sokolenko, Taras M. Filatov, Andrey A. Shchehlov, Oleksandr D. Rudiuk, Vitalii V. Yagupolskii, Yurii L. Levosimendan 4,5-dihydropyridazine-3(2H)-one enantiomers separation diastereomeric salts S,S-2,3-bis-(4-methoxybenzoiloxy)butanedioic acid левосимендан 4,5-дигідропіридазин-3(2Н)-он розділення енантіомерів діастереомерні солі S,S-2,3-біс-(4-метоксибензоїлокси)бутандіова кислота A method for obtaining Levosimendan suitable for industrial application has been developed. Two literature routes for the synthesis have been evaluated. It has been found that the use of enantiopure (R)-2-chloropropionyl chloride in the initial step is ineffective due to racemization at the stage of the synthesis based on the malonic ester. Instead, a reported method based on the synthesis of the Levosimendan precursor, 6-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one (1), from racemic 2-bromopropionyl bromide has been modified to allow for scale-up and adaptation to industrial processes. A practical resolution method has been developed to isolate the (R)-enantiomer of amine 1 from the racemic mixture with a high enantiomeric purity (the content of (R)-enantiomer is up to 99%). It has been shown that (R)-1 can be converted to Levosimendan in a high yield without the stereochemical purity loss at the chiral center. Розроблено метод одержання левосимендану, придатний для промислового використання. Перевірено два літературних методи синтезу левосимендану та з’ясовано, що використання (R)‑2-хлоропропіонілхлориду на першій стадії не ефективне через рацемізацію на стадії синтезу на основі малонового естеру. Літературний метод синтезу попередника левосимендану, 6-(4-амінофеніл)-5-метил-4,5-дигідропіридазин-3(2Н)-ону (1), було модифіковано з використанням рацемічного 2‑бромопропіонілброміду з метою зробити його придатним для масштабування та перетворення на промислову технологію. Розроблено метод виділення (R)‑енантіомеру аміну 1 з рацемату з високою енантіомерною чистотою (вміст (R)‑енантіомеру до 99%). Показано, що амін (R)-1 може бути перетворено на левосимендан зі збереженням конфігурації хірального центру та високим виходом. National University of Pharmacy 2025-06-24 Article Article application/pdf https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/322447 10.24959/ophcj.25.322447 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Vol. 23 No. 2 (2025); 35-47 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 23 № 2 (2025); 35-47 Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 23 № 2 (2025); 35-47 2518-1548 2308-8303 en https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/322447/322352 Copyright (c) 2025 National University of Pharmacy http://creativecommons.org/licenses/by/4.0 |
| spellingShingle | левосимендан 4,5-дигідропіридазин-3(2Н)-он розділення енантіомерів діастереомерні солі S,S-2,3-біс-(4-метоксибензоїлокси)бутандіова кислота Sokolenko, Liubov V. Sokolenko, Taras M. Filatov, Andrey A. Shchehlov, Oleksandr D. Rudiuk, Vitalii V. Yagupolskii, Yurii L. Розробка багатостадійної технології промислового синтезу АФІ левосимендану та енантіомерного розділення проміжних продуктів |
| title | Розробка багатостадійної технології промислового синтезу АФІ левосимендану та енантіомерного розділення проміжних продуктів |
| title_alt | Development of a Multistage Technology for the Industrial Synthesis of the Levosimendan API and Enantiomeric Separation of Intermediates |
| title_full | Розробка багатостадійної технології промислового синтезу АФІ левосимендану та енантіомерного розділення проміжних продуктів |
| title_fullStr | Розробка багатостадійної технології промислового синтезу АФІ левосимендану та енантіомерного розділення проміжних продуктів |
| title_full_unstemmed | Розробка багатостадійної технології промислового синтезу АФІ левосимендану та енантіомерного розділення проміжних продуктів |
| title_short | Розробка багатостадійної технології промислового синтезу АФІ левосимендану та енантіомерного розділення проміжних продуктів |
| title_sort | розробка багатостадійної технології промислового синтезу афі левосимендану та енантіомерного розділення проміжних продуктів |
| topic | левосимендан 4,5-дигідропіридазин-3(2Н)-он розділення енантіомерів діастереомерні солі S,S-2,3-біс-(4-метоксибензоїлокси)бутандіова кислота |
| topic_facet | Levosimendan 4,5-dihydropyridazine-3(2H)-one enantiomers separation diastereomeric salts S,S-2,3-bis-(4-methoxybenzoiloxy)butanedioic acid левосимендан 4,5-дигідропіридазин-3(2Н)-он розділення енантіомерів діастереомерні солі S,S-2,3-біс-(4-метоксибензоїлокси)бутандіова кислота |
| url | https://ophcj.nuph.edu.ua/article/view/322447 |
| work_keys_str_mv | AT sokolenkoliubovv developmentofamultistagetechnologyfortheindustrialsynthesisofthelevosimendanapiandenantiomericseparationofintermediates AT sokolenkotarasm developmentofamultistagetechnologyfortheindustrialsynthesisofthelevosimendanapiandenantiomericseparationofintermediates AT filatovandreya developmentofamultistagetechnologyfortheindustrialsynthesisofthelevosimendanapiandenantiomericseparationofintermediates AT shchehlovoleksandrd developmentofamultistagetechnologyfortheindustrialsynthesisofthelevosimendanapiandenantiomericseparationofintermediates AT rudiukvitaliiv developmentofamultistagetechnologyfortheindustrialsynthesisofthelevosimendanapiandenantiomericseparationofintermediates AT yagupolskiiyuriil developmentofamultistagetechnologyfortheindustrialsynthesisofthelevosimendanapiandenantiomericseparationofintermediates AT sokolenkoliubovv rozrobkabagatostadíjnoítehnologíípromislovogosintezuafílevosimendanutaenantíomernogorozdílennâpromížnihproduktív AT sokolenkotarasm rozrobkabagatostadíjnoítehnologíípromislovogosintezuafílevosimendanutaenantíomernogorozdílennâpromížnihproduktív AT filatovandreya rozrobkabagatostadíjnoítehnologíípromislovogosintezuafílevosimendanutaenantíomernogorozdílennâpromížnihproduktív AT shchehlovoleksandrd rozrobkabagatostadíjnoítehnologíípromislovogosintezuafílevosimendanutaenantíomernogorozdílennâpromížnihproduktív AT rudiukvitaliiv rozrobkabagatostadíjnoítehnologíípromislovogosintezuafílevosimendanutaenantíomernogorozdílennâpromížnihproduktív AT yagupolskiiyuriil rozrobkabagatostadíjnoítehnologíípromislovogosintezuafílevosimendanutaenantíomernogorozdílennâpromížnihproduktív |