Effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole
The paper is devoted to the study of metronidazole and b‑cyclodextrin complexation process in water solutions and on high disperse silica surface. Using UV-spectroscopy method it was shown that complex formation took place in solutions with molar ratio metronidazole : cyclodextrin of 1:100 and 1:500...
Saved in:
| Date: | 2006 |
|---|---|
| Main Authors: | , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Chuiko Institute of Surface Chemistry National Academy of Sciences of Ukraine
2006
|
| Online Access: | https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/182 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Surface |
| Download file: |  |
Institution
Surface| _version_ | 1869291280340615168 |
|---|---|
| author | Grabchak, A. L. Guzenko, H. V. Voronin, E. F. |
| author_facet | Grabchak, A. L. Guzenko, H. V. Voronin, E. F. |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "A. L. Grabchak",
"institution": "Інститут хімії поверхні НАН України"
},
{
"author": "H. V. Guzenko",
"institution": "Інститут хімії поверхні НАН України"
},
{
"author": "E. F. Voronin",
"institution": "Інститут хімії поверхні НАН України"
}
] |
| author_sort | Grabchak, A. L. |
| baseUrl_str | |
| collection | OJS |
| datestamp_date | 2018-11-27T09:41:17Z |
| description | The paper is devoted to the study of metronidazole and b‑cyclodextrin complexation process in water solutions and on high disperse silica surface. Using UV-spectroscopy method it was shown that complex formation took place in solutions with molar ratio metronidazole : cyclodextrin of 1:100 and 1:500. A method of adsorption modification of fumed silica with b‑cyclodextrin was proposed. By the means of IR-spectroscopy it was found that b‑cyclodextrin molecules adsorbed by the impregnation method formed clusters on silica surface while the modification under pseudo-liquid conditions in the intensive mixing reactor allowed getting more regular surface coverage, what was necessary for further complexation with metronidazole. The formation of inclusion complexes on silica surface due to step-by-step modification with b‑cyclodextrin and metronidazole was revealed using UV-spectroscopy and differential thermal analysis. |
| first_indexed | 2025-07-22T19:30:53Z |
| format | Article |
| fulltext |
Химия, физика и технология поверхности. Вып. 11, 12. С. 107-117
107
УДК 544.723 + 547.932
ВЛИЯНИЕ ИММОБИЛИЗАЦИИ
b-ЦИКЛОДЕКСТРИНА НА ПОВЕРХНОСТИ
ВЫСОКОДИСПЕРСНОГО КРЕМНЕЗЕМА НА ЕГО
СПОСОБНОСТЬ К ОБРАЗОВАНИЮ КОМПЛЕКСОВ С
МЕТРОНИДАЗОЛОМ
А.Л. Габчак, Н.В. Гузенко, Е.Ф. Воронин
Институт химии поверхности Национальной академии наук Украины
ул. Ген. Наумова, 17, 03164, Киев-164
В работе исследован процесс комплексообразования метронидазола с
b-циклодекстрином в водных растворах и на поверхности высокодисперсного
кремнезема. Методом УФ-спектроскопии показано, что образование комплексов
происходит в растворах с мольным соотношением метронидазол:циклодекстрин 1:100
и 1:500. Предложен метод адсорбционного модифицирования высокодисперсного
кремнезема b-циклодекстрином. Методом ИК-спектроскопии установлено, что при
нанесении циклодекстрина методом импрегнации адсорбированные молекулы образуют
на поверхности кремнезема кластеры, тогда как модифицирование в условиях
псевдоожижения в реакторе интенсивного перемешивания позволяет получить более
равномерное покрытие поверхности, что необходимо для дальнейшего формирования
комплексов с метронидазолом. Образование на поверхности кремнезема комплексов
включения при поэтапном модифицировании b-циклодекстрином и метронидазолом
обнаружено методами УФ-спектроскопии и дифференциального термического анализа.
The paper is devoted to the study of metronidazole and b-cyclodextrin complexation
process in water solutions and on high disperse silica surface. Using UV-spectroscopy method
it was shown that complex formation took place in solutions with molar ratio metronidazole :
cyclodextrin of 1:100 and 1:500. A method of adsorption modification of fumed silica with
b-cyclodextrin was proposed. By the means of IR-spectroscopy it was found that b-cyclodextrin
molecules adsorbed by the impregnation method formed clusters on silica surface while the
modification under pseudo-liquid conditions in the intensive mixing reactor allowed getting
more regular surface coverage, what was necessary for further complexation with
metronidazole. The formation of inclusion complexes on silica surface due to step-by-step
modification with b-cyclodextrin and metronidazole was revealed using UV-spectroscopy and
differential thermal analysis.
Введение
Сочетание и усиление терапевтической эффективности эфферентных и
медикаментозных технологий в единой лекарственной форме является перспективным
направлением современной фармакологии. Успешное внедрение в клиническую
практику высокодисперсного кремнезема, совершенное под руководством академика
НАН Украины А.А. Чуйко, стало импульсом к разработке комплексных препаратов на
его основе [1]. Именно А.А. Чуйко инициировал и способствовал дальнейшим ис-
следованиям, направленным на расширение областей применения этого уникального
108
препарата, использование его в качестве матрицы и активного носителя фармацев-
тических препаратов. Актуальным является применение с этой целью различных
антимикробных субстанций, что обусловлено выраженным синергизмом действия
ингредиентов такой композиции [2].
Целью работы является разработка научных основ создания комплексного
препарата антибактериального и сорбционно-детоксикационного действия на основе
высокодисперсного кремнезема. В качестве химиотерапевтического компонента был
выбран метронидазол, обладающий высокой активностью по отношению к анаэробной
микрофлоре и протозойным паразитическим инфекциям [3]. Его ограниченная
растворимость в воде и необходимость 3-4-кратного введения в течение суток
способствовало созданию иммобилизированных форм метронидазола. Иммобилизация
метронидазола на поверхности высокодисперсного кремнезема является средством
регулирования его фармакокинетики, повышения биодоступности, снижения токсич-
ности и усиления терапевтической активности. Однако диспергирование биологически
активных соединений, сопровождающее их иммобилизацию, может иметь ряд недо-
статков, в частности, распределение метронидазола по поверхности усиливает его
фотохимическую деградацию.
Создание супрамолекулярных комплексов биологически активных соединений с
циклодекстринами (ЦД) на поверхности высокодисперсного кремнезема позволяет
повысить устойчивость инкапсулированного вещества к воздействию света, темпера-
туры, окисления, а также регулировать его растворимость, биодоступность и маски-
ровать нежелательные физиологические эффекты [4-13].
Иммобилизация комплексов циклодекстрин-лекарственное вещество на поверх-
ности кремнезема может осуществляться несколькими способами. Так, предварительно
созданный комплекс включения может наноситься методами адсорбции или импрег-
нации [14-16]. Как показано в литературе [17-18], инклюзионные комплексы часто
характеризуются небольшой прочностью, поэтому в растворе равновесие смещено в
сторону индивидуальных веществ. Таким образом, в данных условиях желаемый резуль-
тат не достигается: циклодекстрин и биологически активное вещество иммобили-
зируются в виде отдельных фаз.
Метод модифицирования высокодисперсного кремнезема в реакторе интенсив-
ного перемешивания в условиях отсутствия жидкой фазы дает возможность создания
иммобилизированного супрамолекулярного комплекса путем поэтапного нанесения
циклодекстрина и лекарственного вещества. К преимуществам данного метода относят
также его технологичность и сохранение исходной дисперсности аэросила [19]. Инкап-
сулирование метронидазола в полости циклодекстрина в этих условиях исследовалось
методами ИК-, УФ-спектроскопии и термогравиметрии.
Материалы и методы
В качестве адсорбента в работе использован высокодисперсный кремнезем с
величиной удельной поверхности 230 м2/г и концентрацией свободных силанольных
групп 0,60-0,62 ммоль/г. Метронидазол, или 1-(b-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол
(рис. 1), по показателям чистоты отвечал требованиям Британской фармакопеи ВР2000.
Среди циклодекстринов был выбран b-циклодекстрин «Wacker» (рис. 2), который
рассматривают в качестве наиболее перспективного носителя лекарственных средств.
Его молекула состоит из 7 глюкопиранозных звеньев, молекулярная масса 1135, внут-
ренний диаметр кольца 0,7-0,8 нм, что соответствует размерам молекулы метронидазола.
Все первичные гидроксильные группы молекулы ЦД обращены наружу, вторичные –
вовнутрь его полости, состоящей из метиленовых и метиновых групп, а также атомов
кислорода. Внешняя поверхность молекулы b-циклодекстрина гидрофильна, внутренняя
109
– гидрофобна. Следствием такой конфигурации является спо-собность ЦД формировать
комплексы включения с молекулами, менее полярными, чем вода [4-13].
Рис. 1. Структурная формула (а) и пространственное строение (б) молекулы
1-(b-оксиэтил)-3-метил-5-нитроимидазола.
Рис. 2. Структурная формула молекулы β-циклодекстрина.
Измерение оптической плотности в УФ-области проводили на спектро-
фотометрах Specord M 40, Carl Zeiss и Lambda 35, Perkin Elmer, ИК-спектроскопические
исследования проводили с помощью спектрофотометра FTIR ThermoNicolet.
Термическую устойчивость синтезированных образцов изучали на дериватографе МОМ
Q-1500 в температурном интервале 20-1000оС.
Экспериментальная часть
Возможность образования супрамолекулярных комплексов по типу хозяин-гость
исследовали в водных растворах b-циклодекстрина и метронидазола методом УФ-
спектроскопии. Спектры 1×10-4 М водного раствора метронидазола приведены на рис. 3.
Исходными растворами для исследования были 1×10-3 М раствор метронидазола и
1×10-3 М раствор b-циклодекстрина. В мерную колбу емкостью 100 мл помещали по 1 мл
раствора метронидазола и прибавляли к нему такое количество раствора b-цикло-
декстрина, чтобы мольное соотношение метронидазол :ЦД находилось в диапазоне от
1:1 до 1:500. Смесь доводили водой до метки, тщательно перемешивали и выдерживали
24 часа. Спектры поглощения регистрировали в области 200-500 нм в кювете с толщи-
ной слоя 1 см. В качестве растворов сравнения использовали растворы ЦД соответ-
dвнутренний = 7 Å
O2N
CH2 CH2
N
N
OH
CH3
а б
110
ствующих концентраций. Изменения в интенсивности полос поглощения и локализации
их максимумов не были зафиксированы, что может свидетельствовать о том, что в
данных условиях образование комплекса не происходит.
После выдерживания растворов этой серии в течение часа при 40, 60 и 80оС в
герметично закрытых баночках был зафиксирован батохромный сдвиг полосы погло-
щения с максимумом около 200 нм, который при повышении температуры сопровож-
дался гиперхромным эффектом. Указанные изменения наблюдали для растворов с
мольным соотношением метронидазол : циклодекстрин 1:100 и 1:500 (рис. 4, 5).
200 300 400 500
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
О
пт
ич
ес
ка
я
пл
от
но
ст
ь
Длина волны, нм
1-4
Рис. 3. УФ-спектры 1×10-4 моль/л растворов метронидазола при 17 оС (1) и после
прогрева при 40 (2), 60 (3) и 80 оС (4).
200 300 400 500
0,00
0,05
0,10
0,15
О
пт
ич
ес
ка
я
пл
от
но
ст
ь
Длина волны, нм
1
2
3
Рис. 4. УФ-спектры в водных растворах b-циклодекстрина с мольным соотношением
метронидазол-циклодекстрин 1:100 при 17оС (1) и после прогрева при 60 (2) и
80оС (3). Концентрация метронидазола – 1×10-5 моль/л.
111
При нагревании раствора метронидазола в аналогичных условиях изменений в
его спектрах не наблюдалось (рис. 3). Можно предположить, что спектральные измене-
ния, имеющие место при высоком содержании циклодекстрина в растворах, обуслов-
лены именно его влиянием.
200 300 400 500
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
О
пт
ич
ес
ка
я
пл
от
но
ст
ь
Длина волны, нм
1
2
3
4
Рис. 5. УФ-спектры метронидазола в водных растворах b-циклодекстрина с мольным
соотношением метронидазол : циклодекстрин 1:500 при 17оС (1) и после
прогрева при 40 (2), 60 (3) та 80оС (4). Концентрация метронидазола –
1×10-5 моль/л.
Модифицирование методом импрегнации проводили из водных растворов. Для
этого были приготовлены 5 %-ные суспензии высокодисперсного кремнезема с содержа-
нием b-циклодекстрина от 0 до 0,6 ммоль/г. Образцы высушивали на воздухе при
комнатной температуре и прогревали в течение 2 часов при 80оС.
Из приведенных ИК-спектров видно, что даже при содержании b-циклодекстрина
в количестве 0,6 ммоль/г, что соответствует количеству поверхностных активных
центров, большая часть силанольных групп остается невозмущенными (рис. 7, 8). Это
означает, что на определенных участках поверхности происходит образование поли-
слоев адсорбированных молекул еще до окончания формирования сплошного монослоя,
то есть образование кластеров. Для молекул b-циклодекстрина гидратация (в присут-
ствии растворителя) или образование кластеров (при его отсутствии) являются более
выгодными, чем взаимодействие с активными центрами поверхности кремнезема. Таким
образом, в данных условиях не удается получить равномерное покрытие поверхности
b-циклодекстрином, что необходимо для дальнейшего формирования комплексов с
метронидазолом. Полученные результаты согласуются с имеющимися в литературе
данными о низкой адсорбции моно- и олигосахаридов на кремнеземе [14-16, 19].
Показано [19], что после адсорбционного модифицирования высокодисперсного
кремнезема моно- и олигосахаридами в газовой дисперсионной среде, степень покрытия
поверхности значительно выше, чем в случае жидкофазного модифицирования. Поэтому
для иммобилизации b-циклодекстрина был применен способ адсорбционного модифи-
цирования аэросила с использованием реактора интенсивного перемешивания (РИП).
Модифицирование проводили следующим образом. В реактор емкостью 1 л
последовательно загружали 25 г аэросила А-300 и навеску b-циклодекстрина (2,9 г) и
перемешивали их мешалкой. Суммарная площадь проекции такого количества ЦД
(0,15 ммоль/г), учитывая его посадочную площадку [15], составляет 254 м2, что доста-
112
точно для полного покрытия поверхности используемого кремнезема при плотной
упаковке молекул модификатора. При достижении 300-500 об/мин смесь переходила в
псевдоожиженное состояние. Далее при комнатной температуре в реактор постепенно
добавляли воду со скоростью 1-2 капли в секунду. Количество жидкости составляло
приблизительно 50% мас. от содержания кремнезема, который при этом оставался
сыпучим. После 6 часов к смеси добавляли метронидазол в количестве 0,15 ммоль/г и
перемешивали еще 3 часа. Полученные образцы прогревали в сушильном шкафу при
80 оС на протяжении 2 часов для удаления сорбированных молекул воды.
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
П
ог
ло
щ
ен
ие
, %
Волновое число, см-1
10
100
40
70
Рис. 6. ИК-спектр b-циклодекстрина в KBr (1:100).
1200 1600 2000 2400 2800 3200 3600 4000
П
ог
ло
щ
ен
ие
,
%
Волновое число, см-1
100
20
40
60
80
1
2
3
4
5
1
3
2
4
5
1
3
2
4
5
Рис. 7. ИК-спектры исходного кремнезема (1) и после модифицирования b-цикло-
декстрином в количестве 0,15 (2), 0,3 (3), 0,45 (4) и 0,6 ммоль/г (5) методом
импрегнации.
ИК-спектры кремнезема, модифицированного b-циклодекстрином, и после
поэтапного модифицирования b-циклодекстрином та метронидазолом, приведены на
рис. 9.
В аналогичных условиях провели модифицирование высокодисперсного кремне-
зема метронидазолом в количестве 0,15 ммоль/г (25 % от количества свободных сила-
нольных групп). В ИК-спектрах (рис. 10) при этом наблюдается появление характе-
113
ристических полос поглощения метронидазола в области 1300-1600 см-1 и снижение
интенсивности полосы 3750 см-1 на 29 %, что свидетельствует о том, что метронидазол
взаимодействует с поверхностными адсорбционными центрами в соотношении 1:1.
0,0 0,2 0,4 0,6
0,0
0,1
0,2
0,3
С
те
пе
нь
в
оз
му
щ
ен
ия
О
Н
-г
ру
пп
Содержание b-циклодекстина, ммоль/г
Рис. 8. Зависимость степени возмущения свободных силанольных групп кремнезема от
содержания b-циклодекстрина после модифицирования методом импрегнации.
1200 1600 2000 2400 2800 3200 3600 4000
П
ог
ло
щ
ен
ие
, %
Волновое число, см-1
10%
1
2
3
Рис. 9. ИК-спектры кремнезема после обработки в РИП в насыщенных парах воды: ис-
ходного (1), модифицированного b-циклодекстрином в количестве 0,15 ммоль/г
(2), и после поэтапного модифицирования b-циклодекстрином (0,15 ммоль/г) и
метронидазолом (0,15 ммоль/г) (3).
Показано, что перемешивание кремнезема с b-циклодекстрином при комнатной
температуре не приводит к распределению молекул по поверхности – в ИК-спектре
образца отсутствуют колебания С-Н-связей и полоса колебания свободных силанольных
групп практически не изменяется. Обработка парами воды и повышение температуры в
реакторе стимулирует распределение молекул b-циклодекстрина по поверхности крем-
114
незема – появляются полосы С-Н-колебаний в области 2850-3000 см-1 (рис. 9). При этом
интенсивность полосы поглощения свободных силанольных групп уменьшается на 61 %
по отношению к исходному аэросилу, обработанному в насыщенных парах воды анало-
гичным образом. Разработанный подход без использования жидкой фазы позволяет по-
лучить более равномерное покрытие поверхности кремнезема b-циклодекстрином, чем
при модифицировании из раствора.
1200 1600 2000 2400 2800 3200 3600 4000
20
30
40
50
60
70
80
90
100
П
ог
ло
щ
ен
ие
, %
Волновое число, см-1
1
2
1
2
Рис. 10. ИК-спектры кремнезема после обработки в РИП в насыщенных парах воды:
исходного (1) и модифицированного метронидазолом в количестве
0,15 ммоль/г (2).
Учитывая полученное ранее соотношение (1:1), которое в условиях модифици-
рования устанавливается между молекулами метронидазола и поверхностными адсорб-
ционными центрами, можно ожидать, что при введении в реакционную смесь
0,15 ммоль/г метронидазола степень возмущения свободных силанольных групп увели-
чится на 25–30 %. Однако данный показатель возрос только на 21 %. Следовательно, мо-
жно предположить, что оставшееся количество внесенного метронидазола (примерно
четвёртая часть) взаимодействует с молекулами b-циклодекстрина, распределенного по
поверхности кремнезема.
Для установления характера этого взаимодействия проведено УФ-спектральное
исследование синтезированных образцов (рис. 11). Заметное увеличение интенсивности
полосы поглощения метронидазола в спектрах 3, 4 и 5 при одинаковом содержании азо-
ла в каждом образце можно объяснить увеличением равномерности покрытия
поверхности в процессе модифицирования, что значительно влияет на вид спектров
диффузного отражения. После проведения процедуры отнимания спектров b-циклодек-
стрина и метронидазола, распределенных по поверхности кремнезема, от спектра образ-
ца, полученного путем поэтапного нанесения обоих веществ, получен спектр (рис. 12),
смещенный батохромно приблизительно на 8 нм относительно спектра метронидазола
на поверхности. Учитывая, что аналогичное смещение наблюдалось в водных растворах
метронидазола и b-циклодекстрина, можно предположить, что спектр 2 соответствует
метронидазолу, инкапсулированному в полости ЦД.
Об образовании комплексов включения метронидазола с b-циклодекстрином на
поверхности высокодисперсного кремнезема также свидетельствуют данные, получен-
ные методом термогравиметрии (рис. 13). Характер дериватограмм для иммобилизи-
115
рованного на поверхности комплекса отличается от кривых разложения индивидуаль-
ных веществ, нанесенных на поверхность, или их механических смесей с сорбентом.
Проведенные исследования показывают, что термостабильность метронидазола, вклю-
ченного в полость циклодекстрина, увеличивается. При этом потеря массы образца,
содержащего комплекс, наблюдается до 660оС, в то время как полное термическое
разложение иммобилизированного циклодекстрина заканчивается уже при 620оС. Это
согласуется с приведенными в литературе данными о том, что термическая деструкция
включенного в клатрат вещества происходит преимущественно после термической
деструкции молекулы хозяина [20-22].
200 250 300 350 400 450 500
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
О
пт
ич
ес
ка
я
пл
от
но
ст
ь
Длина волны, нм
1
2
3
4
5
Рис. 11. УФ-спектры диффузного отражения исходного кремнезема (1), кремнезема,
модифицированного b-циклодекстрином (2), механической смеси кремнезема и
метронидазола (3), кремнезема, модифицированного метронидазолом, (4) и
кремнезема, модифицированного b-циклодекстрином и метронидазолом (5).
Содержание модификаторов во всех случаях составляет 0,15 ммоль/г.
200 250 300 350 400 450 500
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
О
пт
ич
ес
ка
я
пл
от
но
ст
ь
Длина волны, нм
1
2
Рис. 12. УФ-спектр диффузного отражения кремнезема, модифицированного метронида-
золом, (1) и спектр, полученный вычитанием спектров b-циклодекстрина и ме-
тронидазола, распределенных по поверхности кремнезема, от спектра образца,
полученного путем поэтапного нанесения обоих веществ (2).
116
0 200 400 600 800 1000
-20
-15
-10
-5
0
П
от
ер
я
ма
сс
ы
, %
Температура, оС
1
2
3
4ТГ
200 400 600 800 1000
Температура, оС
1
2
3
4
20
ДТГ
0 200 400 600 800 1000
Температура, оС
1
2
3
4
ДТА
Рис. 13. Кривые дифференциального тер-
мического анализа высокодиспер-
сного кремнезема: ис-ходного (1),
модифицированного метронида-
золом (2), b-циклодекстрином (3)
и после поэтапного нанесения
Выводы
Полученные результаты свидетельствуют о том, что модифицирование высоко-
дисперсного кремнезема b-циклодекстрином в газовой дисперсионной среде в условиях
псевдоожижения позволяет получить более равномерное покрытие поверхности, чем
модифицирование методом импрегнации. Методами УФ-спектроскопии и термограви-
метрии показано, что в результате поэтапного нанесения b-циклодекстрина и метрони-
дазола в таких условиях на поверхности кремнезема могут образовываться комплексы,
аналогичные по структуре комплексам включения в водном растворе.
Литература
1. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния / Под ред. акад.
НАН Украины А.А. Чуйко. – К.: Наук. думка, 2003. – 416 с.
2. Безуглая Е.П., Белов С.Г., Гунько В.Г. и др. Теория и практика местного лечения
гнойных ран / Под ред. Даценко Б.М. – К.: Здоровье, 1995. – 384 с.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - В 2-х томах. – Харьков: Торсинг, 1997.
– Т.2.– 592 с.
4. Andersen F.M., Bundgaard H. Inclusion complexation of metronidazole benzoate with
β-cyclodextrin and its depression of anhydrate-hydrate transition in aqueous suspensions //
Int. J. Pharmaceutics. - 1984. - V. 19, N 2. - P.189-197.
117
5. Szejtli J. Introduction and General Overview of Cyclodextrin Chemistry // Chem. Rev. –
1998. – V. 98. – P.1743-1753.
6. Uekama K., Hirayama F., and Irie T. Cyclodextrin Drug Carrier Systems // Chem. Rev. –
1998. – V. 98, N 5. – P.2045-2076.
7. Hedges A.R. Industrial Applications of Cyclodextrins // Chem. Rev. – 1998. – V. 98. –
P.2035-2044.
8. Штейнман А.А. Циклодекстрины // Рос. хим. журнал. – 1985. – № 5. – С.514-518.
9. Чайка Л.А., Хаджай Я.И., Либина В.В. Фармакотоксикологические аспекты приме-
нения циклодекстринов в качестве носителей лекарственных средств (обзор) //
Химико-фарм. журнал. – 1990. – № 7. – С.19-23.
10. Беликов В.Г., Компанцева Е.В. Соединения включения, перспективы применения в
фармации // Фармация. – 1983. – № 3. – С.54-58.
11. Беликов В.Г., Компанцева Е.В., Ботезат-Белый Ю.К. Циклодекстрины и их соеди-
нения включения с лекарственными веществами (обзор) // Химико-фарм. журнал. –
1986. – № 5. – С.525-532.
12. Астахова А.В., Демина Н.Б. Современные технологии лекарственных форм: полу-
чение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с
циклодекстринами (обзор) // Химико-фарм. журнал. – 2004. – Т. 38, № 2. – С.46-49.
13. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В., Ушакова Л.С. Производные b-циклодекстрина и
перспективы их использования в фармации (обзор) // Химико-фарм. журнал. – 1996.
– № 4. – С.43-46.
14. Belyakov V.N., Belyakova L.A., Varvarin A.M., Khora O.V., Vasilyuk S.L., Kazdobin
K.A., Maltseva T.V., Kotvitskyy A.G. and Danil de Namor A.F. Supramolecular structures
on silica surfaces and their adsorptive properties // J. Colloid Interface Sci. – 2005. –
V. 285, N 1. – P.18-26.
15. Белякова Л.А., Варварин А.М., Хора А.В. Адсорбционное модифицирование кремне-
земов b-циклодекстрином // Наносистеми, наноматериали, нанотехнологiї. – 2003. –
Т. 1, № 2. – С.691-699.
16. Белякова Л.А., Варварин А.М., Хора А.В. Адсорбционная и химическая иммоби-
лизация b-циклодекстрина на поверхности дисперсних кремнеземов // Укр. хим.
журнал. – 2006. – Т. 72, № 3. – С.30-36.
17. Гаврилин М.В., Лукашова Л.А., Компанцева Е.В., Куянцева А.М., Богданов А.Н.,
Мануйлова Т.А. Использование b-циклодекстрина для снижения раздражающего
действия дипразина // Фармация. – 1997. – № 3. – С.17-19.
18. Гаврилин М.В., Компанцева Е.В., Ушакова Л.С. Комплекс включения кортизона
ацетата с b-циклодекстрином и его свойства // Фармация. – 1993. – № 3. – С.21-23.
19. Носач Л.В., Настасієнко Н.С., Патей Л.Н., Василенко А.П. Взаємодія моно- та полі-
сахаридів з поверхнею високодисперсного кремнезему // Тез доп. Міжнар. Школи-
семінару для молодих вчених “Наноматеріали в хімії і біології” (Київ, 2004). – С.107.
20. Вергейчик Е.Н., Попков В.А., Решетняк Ю.В., Ботезат-Белый Ю.К., Овчаренко Л.П.
Дериватографические исследования соединений включения производных пиридина
и пиперидина с бета-циклодекстрином // Химико-фарм. журнал. – 1985. – № 10. –
С.1270-1274.
21. Некрошус Е.С., Решетняк В.Ю. Получение соединений-включений ортофена и индо-
метацина с b-циклодекстрином и их дериватографический анализ // Фармация. –
1989. – № 3. – С.29-33.
22. Клочков С.В., Компанцева Е.В., Бердник Е.Н., Ботезат-Белый Ю.К., Бабилев Ф.В.
Исследование клатратообразования а с метапрогеролом // Химико-фарм. журнал. –
1991. – № 11. – С.67-69.
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=JournalURL&_cdi=6857&_auth=y&_acct=C000014058&_version=1&_urlVersion=0&_userid=201547&md5=948c42c069869eabaa14081f2722c695
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=IssueURL&_tockey=%23TOC%236857%232005%23997149998%23587755%23FLA%23&_auth=y&view=c&_acct=C000014058&_version=1&_urlVersion=0&_userid=201547&md5=077a51fba4b8d1cb1610416c12da5ac1
Введение
Введение
Введение
Введение
Сочетание и усиление терапевтической эффективности эфферентных и медикаментозных технологий в единой лекарственной форме является перспективным направлением современной фармакологии. Успешное внедрение в клиническую практику высокодисперсного кремнезема, совершенное под руководством академика НАН Украины А.А. Чуйко, стало импульсом к разработке комплексных препаратов на его основе [1]. Именно А.А. Чуйко инициировал и способствовал дальнейшим ис-следованиям, направленным на расширение областей применения этого уникального препарата, использование его в качестве матрицы и активного носителя фармацев-тических препаратов. Актуальным является применение с этой целью различных антимикробных субстанций, что обусловлено выраженным синергизмом действия ингредиентов такой композиции [2].
Целью работы является разработка научных основ создания комплексного препарата антибактериального и сорбционно-детоксикационного действия на основе высокодисперсного кремнезема. В качестве химиотерапевтического компонента был выбран метронидазол, обладающий высокой активностью по отношению к анаэробной микрофлоре и протозойным паразитическим инфекциям [3]. Его ограниченная растворимость в воде и необходимость 34-кратного введения в течение суток способствовало созданию иммобилизированных форм метронидазола. Иммобилизация метронидазола на поверхности высокодисперсного кремнезема является средством регулирования его фармакокинетики, повышения биодоступности, снижения токсич-ности и усиления терапевтической активности. Однако диспергирование биологически активных соединений, сопровождающее их иммобилизацию, может иметь ряд недо-статков, в частности, распределение метронидазола по поверхности усиливает его фотохимическую деградацию.
Создание супрамолекулярных комплексов биологически активных соединений с циклодекстринами (ЦД) на поверхности высокодисперсного кремнезема позволяет повысить устойчивость инкапсулированного вещества к воздействию света, темпера-туры, окисления, а также регулировать его растворимость, биодоступность и маски-ровать нежелательные физиологические эффекты [413].
Иммобилизация комплексов циклодекстрин-лекарственное вещество на поверх-ности кремнезема может осуществляться несколькими способами. Так, предварительно созданный комплекс включения может наноситься методами адсорбции или импрег-нации [1416]. Как показано в литературе [1718], инклюзионные комплексы часто характеризуются небольшой прочностью, поэтому в растворе равновесие смещено в сторону индивидуальных веществ. Таким образом, в данных условиях желаемый резуль-тат не достигается: циклодекстрин и биологически активное вещество иммобили-зируются в виде отдельных фаз.
Метод модифицирования высокодисперсного кремнезема в реакторе интенсив-ного перемешивания в условиях отсутствия жидкой фазы дает возможность создания иммобилизированного супрамолекулярного комплекса путем поэтапного нанесения циклодекстрина и лекарственного вещества. К преимуществам данного метода относят также его технологичность и сохранение исходной дисперсности аэросила [19]. Инкап-сулирование метронидазола в полости циклодекстрина в этих условиях исследовалось методами ИК-, УФ-спектроскопии и термогравиметрии.
Метод модифицирования высокодисперсного кремнезема в реакторе интенсив-ного перемешивания в условиях отсутствия жидкой фазы дает возможность создания иммобилизированного супрамолекулярного комплекса путем поэтапного нанесения циклодекстрина и лекарственного вещества. К преимуществам данного метода относят также его технологичность и сохранение исходной дисперсности аэросила [19]. Инкап-сулирование метронидазола в полости циклодекстрина в этих условиях исследовалось методами ИК-, УФ-спектроскопии и термогравиметрии.
Метод модифицирования высокодисперсного кремнезема в реакторе интенсив-ного перемешивания в условиях отсутствия жидкой фазы дает возможность создания иммобилизированного супрамолекулярного комплекса путем поэтапного нанесения циклодекстрина и лекарственного вещества. К преимуществам данного метода относят также его технологичность и сохранение исходной дисперсности аэросила [19]. Инкап-сулирование метронидазола в полости циклодекстрина в этих условиях исследовалось методами ИК-, УФ-спектроскопии и термогравиметрии.
Материалы и методы
Материалы и методы
Экспериментальная часть
Выводы
Литература
|
| id | oai:ojs.pkp.sfu.ca:article-182 |
| institution | Surface |
| keywords_txt_mv | keywords |
| language | Russian |
| last_indexed | 2026-03-12T17:05:19Z |
| publishDate | 2006 |
| publisher | Chuiko Institute of Surface Chemistry National Academy of Sciences of Ukraine |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | surfacezbircomua/a5/32b98c016740d249c37cc7ccdd5683a5.pdf |
| spelling | oai:ojs.pkp.sfu.ca:article-1822018-11-27T09:41:17Z Effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole Влияние иммобилизации β-циклодекстрина на поверхности высокодисперсного кремнезема на его способность к образованию комплексов с метронидазолом Effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole Grabchak, A. L. Guzenko, H. V. Voronin, E. F. The paper is devoted to the study of metronidazole and b‑cyclodextrin complexation process in water solutions and on high disperse silica surface. Using UV-spectroscopy method it was shown that complex formation took place in solutions with molar ratio metronidazole : cyclodextrin of 1:100 and 1:500. A method of adsorption modification of fumed silica with b‑cyclodextrin was proposed. By the means of IR-spectroscopy it was found that b‑cyclodextrin molecules adsorbed by the impregnation method formed clusters on silica surface while the modification under pseudo-liquid conditions in the intensive mixing reactor allowed getting more regular surface coverage, what was necessary for further complexation with metronidazole. The formation of inclusion complexes on silica surface due to step-by-step modification with b‑cyclodextrin and metronidazole was revealed using UV-spectroscopy and differential thermal analysis. В работе исследован процесс комплексообразования метронидазола с b‑циклодекстрином в водных растворах и на поверхности высокодисперсного кремнезема. Методом УФ-спектроскопии показано, что образование комплексов происходит в растворах с мольным соотношением метронидазол:циклодекстрин 1:100 и 1:500. Предложен метод адсорбционного модифицирования высокодисперсного кремнезема b‑циклодекстрином. Методом ИК-спектроскопии установлено, что при нанесении циклодекстрина методом импрегнации адсорбированные молекулы образуют на поверхности кремнезема кластеры, тогда как модифицирование в условиях псевдоожижения в реакторе интенсивного перемешивания позволяет получить более равномерное покрытие поверхности, что необходимо для дальнейшего формирования комплексов с метронидазолом. Образование на поверхности кремнезема комплексов включения при поэтапном модифицировании b‑циклодекстрином и метронидазолом обнаружено методами УФ-спектроскопии и дифференциального термического анализа. The paper is devoted to the study of metronidazole and b‑cyclodextrin complexation process in water solutions and on high disperse silica surface. Using UV-spectroscopy method it was shown that complex formation took place in solutions with molar ratio metronidazole : cyclodextrin of 1:100 and 1:500. A method of adsorption modification of fumed silica with b‑cyclodextrin was proposed. By the means of IR-spectroscopy it was found that b‑cyclodextrin molecules adsorbed by the impregnation method formed clusters on silica surface while the modification under pseudo-liquid conditions in the intensive mixing reactor allowed getting more regular surface coverage, what was necessary for further complexation with metronidazole. The formation of inclusion complexes on silica surface due to step-by-step modification with b‑cyclodextrin and metronidazole was revealed using UV-spectroscopy and differential thermal analysis. Chuiko Institute of Surface Chemistry National Academy of Sciences of Ukraine 2006-06-20 Article Article application/pdf https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/182 Surface; No. 11-12 (2006): Chemistry, Physics and Technology of Surface; 107-117 Поверхность; № 11-12 (2006): Химия, физика и технология поверхности; 107-117 Поверхня; № 11-12 (2006): Хімія, фізика та технологія поверхні; 107-117 3154-8091 3154-8083 ru https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/182/181 Авторське право (c) 2006 А.L. Grabchak, Н.V. Guzenko, Е.F. Voronin |
| spellingShingle | Grabchak, A. L. Guzenko, H. V. Voronin, E. F. Effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole |
| title | Effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole |
| title_alt | Effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole Влияние иммобилизации β-циклодекстрина на поверхности высокодисперсного кремнезема на его способность к образованию комплексов с метронидазолом |
| title_full | Effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole |
| title_fullStr | Effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole |
| title_full_unstemmed | Effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole |
| title_short | Effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole |
| title_sort | effect of β-cyclodextrine immobilization onto high disperse silica surface on its capability to complexing with metronidazole |
| url | https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/182 |
| work_keys_str_mv | AT grabchakal effectofbcyclodextrineimmobilizationontohighdispersesilicasurfaceonitscapabilitytocomplexingwithmetronidazole AT guzenkohv effectofbcyclodextrineimmobilizationontohighdispersesilicasurfaceonitscapabilitytocomplexingwithmetronidazole AT voroninef effectofbcyclodextrineimmobilizationontohighdispersesilicasurfaceonitscapabilitytocomplexingwithmetronidazole AT grabchakal vliânieimmobilizaciibciklodekstrinanapoverhnostivysokodispersnogokremnezemanaegosposobnostʹkobrazovaniûkompleksovsmetronidazolom AT guzenkohv vliânieimmobilizaciibciklodekstrinanapoverhnostivysokodispersnogokremnezemanaegosposobnostʹkobrazovaniûkompleksovsmetronidazolom AT voroninef vliânieimmobilizaciibciklodekstrinanapoverhnostivysokodispersnogokremnezemanaegosposobnostʹkobrazovaniûkompleksovsmetronidazolom |