Medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo
A synthesis technique has been proposed of magnet-controlled carrier for medicine preparations based on ultradisperse magnetite covered with biocompatible polyacrylamide. The adsorption kinetics of platidiam as well as the dynamics of its evaluation from the surface layer into a model medium have be...
Збережено в:
| Дата: | 2006 |
|---|---|
| Автори: | , , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Російська |
| Опубліковано: |
Chuiko Institute of Surface Chemistry National Academy of Sciences of Ukraine
2006
|
| Онлайн доступ: | https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/201 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Surface |
| Завантажити файл: |  |
Репозитарії
Surface| _version_ | 1869291302138413056 |
|---|---|
| author | Gorbik, P. P. Pentranovska, A. L. Ztorozhuk, L. P. Dubrovin, I. V. Semko, L. S. Chekhun, V. F. |
| author_facet | Gorbik, P. P. Pentranovska, A. L. Ztorozhuk, L. P. Dubrovin, I. V. Semko, L. S. Chekhun, V. F. |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "P. P. Gorbik",
"institution": "Інститут хімії поверхні Національної академії наук України"
},
{
"author": "A. L. Pentranovska",
"institution": "Інститут хімії поверхні Національної академії наук України"
},
{
"author": "L. P. Ztorozhuk",
"institution": "Інститут хімії поверхні Національної академії наук України"
},
{
"author": "I. V. Dubrovin",
"institution": "Інститут хімії поверхні Національної академії наук України"
},
{
"author": "L. S. Semko",
"institution": "Інститут хімії поверхні Національної академії наук України"
},
{
"author": "V. F. Chekhun",
"institution": "Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины"
}
] |
| author_sort | Gorbik, P. P. |
| baseUrl_str | |
| collection | OJS |
| datestamp_date | 2018-11-27T09:41:17Z |
| description | A synthesis technique has been proposed of magnet-controlled carrier for medicine preparations based on ultradisperse magnetite covered with biocompatible polyacrylamide. The adsorption kinetics of platidiam as well as the dynamics of its evaluation from the surface layer into a model medium have been examined for experimetal samples of the magnet-controlled medicine preparation of citostatic and hyperthermic action.
Magnet-sensitive nanocomposites have been developed based on magnetite and titania prepared by liquid-phase molecular stratifying. The crystalline anatase phase has been shown to appear due to superposition of the forth monolayer of titania onto the Fe3O4 nanoparticle surface. |
| first_indexed | 2025-07-22T19:31:02Z |
| format | Article |
| fulltext |
Химия, физика и технология поверхности. 2006. Вып. 11, 12. С. 374-396
374
УДК 539.211:541.302
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАНОКОМПОЗИТЫ
НА ОСНОВЕ МАГНЕТИТА: СИНТЕЗ,
МОДИФИЦИРОВАНИЕ, ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ
ПОВЕРХНОСТИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ in vitro
П.П. Горбик, А.Л. Петрановская, Л.П. Сторожук, И.В. Дубровин,
Л.С. Семко, В.Ф. Чехун*
Институт химии поверхности НАН Украины,
ул. Генерала Наумова, 17, 03164 Киев-164,
*Институт экспериментальной патологии, онкологии и
радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины,
ул. Васильковская 45, 03022 Киев-22
Предложена методика синтеза магнитоуправляемого носителя лекарственных
препаратов на основе ультрадисперсного магнетита с биосовместимым полиакрил-
амидным покрытием. Для опытных образцов магнитоуправляемого лекарственного
препарата цитостатического и гипертермического действия изучена кинетика адсор-
бции платидиама и динамика его выхода из поверхностного слоя в модельную среду.
Разработаны магниточувствительные нанокомпозиты на основе магнетита и
диоксида титана, получаемые методом жидкофазного молекулярного наслаивания.
Показано, что кристаллическая фаза анатаза появляется при нанесении четвертого
монослоя оксида титана на поверхность наночастиц Fe3O4.
A synthesis technique has been proposed of magnet-controlled carrier for medicine
preparations based on ultradisperse magnetite covered with biocompatible polyacrylamide.
The adsorption kinetics of platidiam as well as the dynamics of its evaluation from the surface
layer into a model medium have been examined for experimetal samples of the magnet-
controlled medicine preparation of citostatic and hyperthermic action.
Magnet-sensitive nanocomposites have been developed based on magnetite and titania
prepared by liquid-phase molecular stratifying. The crystalline anatase phase has been shown
to appear due to superposition of the forth monolayer of titania onto the Fe3O4 nanoparticle
surface.
Введение
Развитие нанотехнологий открывает реальные перспективы создания уникальных
средств для медицины и биологии [1-4]. Их внедрение представляет основу современ-
ного прогресса в областях диагностики и терапии, в частности, на клеточном и генном
уровнях.
Внимание исследователей к композитам, которые содержат магнитные наночас-
тицы, обусловлено тем, что они имеют специфические свойства, не характерные для
сплошного магнитного материала. Отличия наблюдаются в температурах Кюри или Не-
еля до сотен градусов, а также установлен ряд необычных свойств - гигантское магнито-
сопротивление, аномально большой магнитокалориметрический эффект и т. п. [5].
В современной медицине широко используются магнитные лекарственные препа-
раты на основе магнетита как рентгеноконтрастные средства. В [6] описан рентгенокон-
375
трастный препарат, который содержит магнетит с жидким носителем – тетрадеканом.
Водный коллоидный раствор магнетита авторами [7] предложен как эффективное гемо-
статическое средство. Его используют также для визуализации биологических тканей,
которые состоят из апоферритина (белковая оболочка ферритина), в пустоты которого
включены кристаллы магнетита.
К перспективным направлениям использования магнитных материалов с развитой
поверхностью относится создание сорбентов [8], магниточувствительных нанокомпози-
тов для направленного транспорта лекарственных средств [9-12]. Магнитные лекарст-
венные формы могут даже не содержать лекарственные вещества. В этом случае лечеб-
ный эффект обусловлен или действием постоянного магнитного поля, источником кото-
рого служит сама магнитная лекарственная форма, или действием внешнего высокочас-
тотного магнитного поля.
В последние два-три года приобретает развитие одно из новейших направлений в
диагностике и терапии онкозаболеваний, которое основывается на использовании
иерархически сконструированных магниточувствительных нанокомпозитов. Авторы [13]
получали их многостадийним золь-гель синтезом в мицеллярной системе. Поверхность
нанокомпозитов функционализировалась с целью обеспечения распознавания и дости-
жения специфических клеток. Указанные нанокомпозиты представляют собой магнито-
чувствительные носители в силикатных оболочках размером до 50 нм, которые могут
инкапсулировать различные оптические, магнитные или электрические датчики, тера-
певтические агенты. Нанокомпозиты прицельно доставляются в клетку и применяются с
целью диагностики или изменения ее функций в заданном направлении, а также для
создания гипертермических зон. Использование локальной гипертермии принципиально
разрешает осуществлять терапию онкозаболеваний без использования химических пре-
паратов.
Химиотерапевтические противоопухолевые лечебные средства в живом организ-
ме вызывают нарушение обмена нуклеинових кислот, мешают процессам биосинтеза и
функции ДНК, угнетают кровообразование, пищеварение, являются кардио-, нейро- и
нефротоксичными. Поэтому задача направленного транспорта лекарственного средства
(ЛС) в клетки опухоли с помощью магнитных носителей чрезвычайно актуальна. Их
фиксация и депонирование магнитным полем в зоне опухоли дает возможность значи-
тельно уменьшить дозу препарата и, как следствие, свести к минимуму токсико-аллерги-
ческие реакции организма.
При разработке магнитоуправляемых фармацевтических препаратов необходимо
решить ряд задач, связанных с синтезом эффективных наноразмерных носителей, моди-
фицированием их поверхности, иммобилизацией лекарственных препаратов, капсули-
рованием и т. п. [14-16]. С практической точки зрения важно осуществить теоретические
оценки условий транспорта и расчеты параметров носителей с целью их оптимизации.
Изменяя размеры, форму, состав и строение наночастиц, можно в определенных
границах управлять магнитными характеристиками композитов. Однако контролировать
указанные факторы при синтезе наночастиц удается далеко не всегда, поэтому свойства
даже однотипных материалов могут сильно отличаться. В частности, имеет место силь-
ная зависимость магнитных свойств ферромагнетиков от размеров частиц, из которых
они составляются.
При модифицировании поверхности носителей биосовместимыми полимерами
необходимо оптимизировать функции полимерной составляющей. Полимерные молеку-
лы могут выступать в этих системах как связующие терапевтического или диагностиче-
ского препарата и определять довольно важные характеристики лекарства: раствори-
мость, биодоступность, пролонгированность срока действия за счет медленной десорб-
ции лекарственных препаратов из полимерной матрицы, срок сохраняемости и др. Спо-
376
собы закрепления фармакологически активных веществ на поверхности полимера также
могут быть разными, что определяется назначением лекарства и клинической патологи-
ей, в условиях которой они будут применены.
Опираясь на анализ литературных данных, можно сделать вывод, что исследова-
ния, направленные на разработку магнитоуправляемых лекарственных препаратов хими-
отерапевтического, диагностического и гипертермического действия, актуальны и широ-
ко ведутся в развитых странах мира. Особенно актуальными являются работы, направ-
ленные на диагностику и терапию онкозаболеваний на клеточном уровне, что обуслови-
ло выбор направления исследований, результаты которых приведены ниже.
Целью работы является разработка магниточувствительных нанокомпозитов с
иерархической архитектурой для применения в медицине и биологии. Направление ис-
следований включает синтез высокодисперсного магнетита, разработку на его основе
магниточувствительных носителей с биосовместимым полиакриламидным (ПАА) пок-
рытием, полученным полимеризацией в плазме НВЧ-разряда, а также создание модели
магнитоуправляемого лекарственного препарата цитостатического действия с иммоби-
лизованным платидиамом, модификацию поверхности магнетита диоксидом титана, γ -
аминопропилтриэтоксисиланом, и ее функционализацию.
Экспериментальные методики
Высокодисперсный магнетит получен по методике [17, 18] соосаждением солей
по реакции:
Fe+2 + 2Fe+3 + 8NH4OH ® Fe3O4 + 4H2O + 8NH4
+.
Для изготовления носителей использовали фракцию 20-30 нм, отвечающую одно-домен-
ному состоянию.
Поверхность порошка магнетита стабилизировалась олеиновой кислотой в раст-
воре гексана. Содержание углерода и водорода в стабилизированном магнетите состав-
ляло: С - 2,00 %; Н - 1,50 %. В [19] показано, что стабилизирующее покрытие на поверх-
ности магнетита формируется из двух слоев плотноупакованой олеиновой кислоты, ко-
торая находится преимущественно в ионизированной форме и проявляется в ИК-спект-
рах в виде симметричных и антисимметричных валентных колебаний фрагментов СОО–.
Диффузная полоса поглощения при 1050 см-1 принадлежит связи Fe-OH. С помощью
растровой электронной микроскопии высокой разрешающей способности и атомной си-
ловой наноскопии установлено, что частицы магнетита размерами 20-30 нм представля-
ют собой кристаллы округлой формы. Удельная поверхность магнетита составляла S =
90-180 м2/г (определено по тепловой десорбции аргона).
Оказалось, что применение методики [17, 18] разрешает получать магнетит с ши-
роким распределением частиц по размерам (от микронов до нанометров). Это приводило
к необходимости применения дополнительной операции фракционирования и низкого
выхода монодоменной фракции.
При использовании магнетита для нужд медицины его наночастицы должны
удовлетворять таким требованиям:
- размер частиц не должен превышать ~ 60 нм, чтобы они могли свободно проходить
через капилляры, не вызывая эмболизации;
- иметь адекватную магниточувствительность (т.е. иметь довольно большой магнит-
ный момент) в технически достижимых полях для удержания их в кровотоке при его фи-
зиологических параметрах. Для магнитных наночастиц это значение совпадает с теоре-
тически оцененной величиной наименьшего по размерам магнитного домена в большин-
стве магнитных материалов. Частицы магнетита в однодоменном состоянии имеют
377
наибольшее значение коэрцитивной силы. Оценочное значение размера сфери-ческих
однодоменных частиц магнетита при температуре 300 К составляет ~ 30 нм [5];
- носители должны быть способны нести необходимый набор химиотерапевтических
агентов, при этом лекарственное вещество должно занимать значительную часть объема
препарата, а организм не должен перегружаться магнитным материалом;
- поверхностные свойства носителей должны обеспечивать максимум биосовмести-
мости и минимум антигенности;
- магнитные носители после выполнения функций должны быть биодеградирующи-
ми, при этом продукты распада должны быстро выводиться из организма или быть ми-
нимально токсичными.
Реализовать вышеуказанные условия с целью получения стабильных прогнозиру-
емых результатов можно при гетерогенном синтезе магнетита на границе раздела двух
фаз: твердой фазы - замороженного раствора солей, и жидкой - избытка раствора амми-
ака фиксированной концентрации. При плавлении раствора солей на тонкой межфазной
границе поддерживается (в первом приближении) постоянный градиент концентраций.
С одной стороны - раствор аммиака, взятый в избытке, а с другой - по мере таяния твер-
дой фазы высвобождается и вступает в реакцию раствор, имеющий заранее заданную,
постоянную концентрацию компонентов реакции. В отличие от гомогенного синтеза,
рост наночастиц на некотором расстоянии от поверхности замороженного раствора
солей прекращается вследствие практически полного отсутствия соли железа. Это позво-
ляет предотвратить неконтролируемый рост образовавшихся частиц и сохранить их
первичный размер.
Постоянная, вследствие протекания эндотермической реакции плавления раство-
ра солей (наличие равновесия: твердый раствор солей - жидкий раствор солей), темпера-
тура в зоне реакции содействует образованию наноразмерных частиц с близким распре-
делением по размерам. Очевидно, что низкая температура реакционной суспензии пре-
пятствует протеканию процесса образования агрегатов из околококритических зароды-
шей и их рекристаллизации с образованием больших и не лучшим образом структури-
рованных частиц.
Конструктивно реактор (рис. 1) состоит из стакана (3) с аммиачным раствором
(5), в который опущен закрепленный на роторе мотора (1) фторопластовый стержень (2)
с замороженным в виде цилиндра солевым раствором (4) определенного состава. В ниж-
нюю часть стакана оседает магнетит (6), образующийся в результате реакции.
Наночастицы магнетита синтезировали по следующей методике. Сульфат железа
FeSO4·7H2O растворяли в минимальном количестве воды (26,3 г на 100 г H2O при 20 0С).
Стехиометрическое количество хлорида трехвалентного железа нагревали до 42 0С и
вливали при перемешивании в предыдущий раствор. Получали концентрированный рас-
твор солей железа А. Смесь раствора А и воды в определенном соотношении, предвари-
тельно вставив стержень (2) с низкой теплопроводностью, замораживали при темпера-
туре на ~ 20 К ниже температуры кристаллизации данной смеси состава (рис. 2, штрихо-
вая линия) в тонком пластиковом стакане. После замерзания стакан снимали, предвари-
тельно подогрев его на водяной бане. Стержень (2) прикрепляли к ротору мотора, затем
опускали цилиндр из солевого раствора в раствор аммиака соответствующей концентра-
ции. Скорость вращения стержня составляла ~ 200 об/мин. По мере таяния цилиндра
солевой раствор заданной концентрации вступал в реакцию с раствором аммиака с
образованием высокодисперсного магнетита.
Магнетит осаждали с помощью постоянного магнитного поля, раствор отделяли мето-
дом декантации. Осадок многократно промывали до удаления присутствующих в раст-
воре анионов. ИК-спектры исходного магнетита и модифицированного ПАА регистри-
ровали с помощью Фурье-спектрометра “Perkin Elmer” (модель 1720Х) в диапазоне 400-
378
4000 см-1. Коэрцитивную силу магнетит-ПАА частиц определяли баллистическим мето-
дом. Содержание стабилизирующего покрытия на поверхности исходного магнетита
оценивали на С, Н, N-анализаторе фирмы “Perkin Elmer”. Нанесение мономера акрила-
мида (АА) и сшивающего реагента N,N′-метилен-бис-акриламида на поверхность магне-
тита проводили на роторном испарителе при 30 0С.
Рис. 1. Блок-схема установки криогенного
синтеза монодоменного магнетита
Рис. 2. Зависимость температуры (Т)
замерзания солевого раствора А от
объемной доли воды (Хн2о)
Получение полиакриламидного слоя на поверхности магнетита проводили поли-
меризацией акриламида и N,N′-метилен-бис-акриламида в плазме НВЧ-разряда при мо-
щности излучателя 20 и 40 Вт [20, 21]. Полимеризацию в плазме проводили в тлеющем
разряде при давлении 1×10-3 Па.
Степень полимеризации оценивали по методу Кауфмана [22, 23]. Метод основы-
вается на способности связи С=С присоединять бром . Избыток брома при взаимодей-
ствии с КІ выделяет иод, который оттитровывали тиосульфатом натрия:
I2 + 2 Na2S2O3 ® 2 Na + Na2S4O6.
Содержание С=С связей (в %) рассчитывали по экспериментальным результатам.
СН2=СН + Br2 ® СH2Br–CHBr
½ ½
С = О С = О
½ ½
NH2 NH2 .
Для получения магнитоуправляемого лекарственного средства на наноразмерные
частицы магнетита с полиакриламидным покрытием адсорбировали платидиам, количе-
ство которого на поверхности магнетит-ПАА частиц определяли атомно-адсорбционным
методом с помощью спектрометра С-115, М-1 (с пламенным атомизатором) при исследо-
вании контактных жидкостей после адсорбции лекарственного средства.
Концентрирование магнитных носителей и их фиксацию в заданном участке мо-
делей кровеносных сосудов проводили с помощью постоянного магнитного поля соот-
ветствующей индукции.
Динамику выхода ЛС в модельную среду определяли по следующей методике:
навеску образца с адсорбированным платидиамом помещали в 10 мл модельной среды и
379
инкубировали в термостате при 37 °С. В качестве модельной среды использовали воду
для инъекций, как указано в инструкции к препарату. Через 15 мин отбирали аликвоту
(5 мл) для анализа и доливали водой до начального объема (10 мл). Концентрацию ионов
Pt²+ в полученных вытяжках определяли методом атомно-абсорбционного анализа.
Модель магнитоуправляемого лекарственного средства цитостатического дейст-
вия (магниточувствительный композит с адсорбированным платидиамом) иссле-дова-
лась “in vitro” в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии
(ИЭПОР) им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины.
Для исследований была использована клеточная линия MCF-7 (рак молочной же-
лезы человека) из банка клеточных культур ИЭПОР НАН Украины.
Клетки линии MCF-7 (концентрация составляла 1·105 клеток/мл в объеме 100 мкл)
высаживали в 96-ячеечные пластиковые планшеты. Клетки культивировались на моди-
фицированной среде Dulbecco – ISCOV (Sigma, Germany) с добавлением 10 % эмбрио-
нальной телячьей сыворотки и антибиотика – гентамицина с концентрацией 40 мкг/мл в
стандартных условиях при 37 оС и при насыщении воздуха 5% CO2. После 24-часовой
адаптации клеток к условиям культивирования прибавляли исследуемые препараты для
тестирования (каждый в 4 параллелях, в 100 мкл) и инкубировали в тех же условиях.
Определение цитотоксичности проводили через 24 ч. Эффективность оценивали за МТТ-
колориметрическим тестом. Метод основывается на способности митохондриальных
ферментов живой клетки превращать 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2, 5-дифенилтетразолий
бромид (МТТ) – соль желтого цвета в кристаллический МТТ-формазан лилового
цвета [24]. Для этого в лунки 96-ячеечного планшета прибавляли 20 мкл раствора МТТ
(Sigma) (5 мг/мл фосфатно-солевого буфера) и инкубировали в течение 3 ч. После цент-
рифугирования планшета (1500 об/мин, 5 мин) с помощью полуавтоматического отсасы-
вателя удаляли супернатант. Для растворения кристаллов формазана в каждую ячейку
прибавляли 100 мкл диметилсульфоксида (Serva). Величину оптического поглощения ра-
створа измеряли с помощью мультиячеечного спектрофотометра при длине волны 540
нм (ОП540).
С целью функционализации проводили модификацию поверхности наночастиц
магнетита жидкостно-фазовым способом - g -аминопропилтриэтоксисиланом (g -АПС) в
толуоле [25].
Реакцию поликонденсации осуществляли по схеме:
░|-OH + (C2H5O)3Si(CH2)3NH2 → ░|-O-Si(CH2)3NH2+ 3C2H5OH .
Перед модифицированием g -АПС выдерживали над молекулярными ситами, от
олигомеров избавлялись перегонкой в вакууме. Перед началом синтеза магнетит выдер-
живали в 10 % растворе g -АПС в толуоле в течение 8 ч. Затем центрифугировали,
промывали толуолом, ацетоном и высушивали при комнатной температуре. Количество
реакционноспособных аминогрупп в модифицированных образцах магнетита определя-
ли по реакции с 2, 4-пентандионом в сухом пиридине. Она составляла 60 % от общего
количества аминогрупп [26].
Концентрацию ОН-групп на поверхности наночастиц магнетита рассчитывали по
данным дифференциального термогравиметрического анализа (ДТГА). Она составляла
2,2 ммоль/г или 24 мкмоль/г при Sуд =90 м²/г.
Полученные образцы исследовали методами дериватографии, рентгенострук-тур-
ного анализа и ИК-Фурье-спектроскопии.
Рентгенофазовый анализ магнетита проводили на дифрактометре ДРОН-4-07 с
использованием медного излучения анода и Ni-фильтра в отраженных лучах и фокуси-
380
рованием рентгеновских лучей по Бреггу-Брентано. Средний размер кристаллитов Fe3O4
определяли по увеличению ширины наиболее интенсивной линии (311) [27].
Для определения содержания функциональных групп на поверхности магнетита
использовали дифференциальный термический анализ (ДТА) совместно с ДТГА. Регис-
трацию термограмм осуществляли на дериватографе Q-1500D фирмы МОМ (Венгрия) в
интервале температур 20-1000 оС при скорости нагрева 10 град/мин.
Образцы высокодисперсного магнетита, модифицированного γ-аминопропил-три-
этоксисиланом, исследовали методами рентгенофотоэлектронной спектроскопии. РФЭ-
спектры регистрировались на спектрометре ЕС-2401 с использованием Кα-излучения
магниевого анода. Калибровку спектрометра проводили по линии Au 4f7/2 с Есв=84 эВ.
Целью дальнейшей работы была разработка вирусинактивирующих магниточув-
ствительных нанокомпозитов, изучение их взаимодействия с модельными оболочковы-
ми вирусами для использования в качестве высокоэффективных деконтаминантов плаз-
мы донорской крови. Применение магнитных средств деконтаминации позволяет упро-
стить технологию и повысить эффективность процессов очистки донорской плазмы.
Поэтому при выборе направления исследований мы остановились на физико-химиче-
ском методе инактивации с использованием магнитоуправляемых нанокомпозитов [28].
Адсорбцию вируса осуществляли на стерильных металлооксидных материалах
при комнатной температуре. Эффективность адсорбции оценивали по остаточной инфе-
кционной активности ВВС в культуральной жидкости. Количество вируса в исходной
культуральной жидкости и после экспозиции с наноразмерными металлооксидными по-
рошками определяли титрованием методом предельных разведений на перевывающей
культуре клеток Нер-2С (микропластины для культивирования клеток Sarstedt G&Co., M
96; Nunc), клетки культивировали в СО2-инкубаторе. Наблюдение велели на протяжении
7 сут. Инфекционный титр рассчитывали, используя метод Рида и Менча, и выражали в
lg ТЦД 50/см
3.
При получении нанокомпозитов на основе магнетита и диоксида титана для ис-
пользования их в качестве магнитоуправляемых деконтаминантов вирусов разной этио-
логии применяли метод молекулярного наслаивания [29, 30]. Основная идея метода за-
ключается в последовательном наращивании монослоев структурных единиц заданного
химического состава на поверхности твердого носителя.
Синтез основывается на протекании необратимых в условиях эксперимента хими-
ческих реакций между функциональными группами поверхности и молекулами подве-
денного извне реагента. При этом исходные реагенты и продукты реакции не должны
вступать в химические взаимодействия между собой.
Для постепенного наращивания привитого слоя необходимо проводить много-
кратную обработку носителя специально подобранными реагентами в определенной по-
следовательности. При этом каждый новый образованный монослой привитых молекул
должен содержать реакционноспособные группы.
Навеску высокодисперсного магнетита (10 г), предварительно высушенного при
120 °С до постоянной массы (для удаления адсорбированной воды), обрабатывали уль-
тразвуком и помещали в стеклянный реактор с мешалкой и обратным холодильником.
Прибавляли CCl4 (~60-70 мл) и перемешивали 30 мин до образования стойкой суспензии
и смачивания. Затем прибавляли трехкратный избыток TiCl4 (5,6 мл) для максимального
отдаления от стехиометрического равновесия реакции и, тем самым, полного замещения
гидроксильных групп магнетита. Количество TiCl4 рассчитывали, исходя из того, что по-
верхность синтезированного нами магнетита содержит 0,0017 моль/г ОН-групп, а плот-
ность ρ(TiCl4) =1,73 г/см3. Концентрация ОН-групп рассчитана по данным дифференци-
ального термогравиметрического анализа (ДТГА).
381
Синтез проводили в течение 4 ч при температуре кипения CCl4 и постоянном пе-
ремешивании.
Смесь после охлаждения фильтровали и промывали сначала CCl4 до отрицатель-
ной реакции на Ti4+-ионы (по пероксиду водорода), а потом – ацетоном. Поскольку TiCl4
легко гидролизуется на воздухе, образцы выдерживали в насыщенном водном паре не-
сколько часов до полной уверенности в том, что в привитом слое все Cl- ионы замещены
на ОН-группы.
Можно предположить, что на поверхности происходит реакция по схеме:
2(Fe3O4 – OH) + TiCl4 = (Fe3O4 – O -)2TiCl2 + 2HCl,
(Fe3O4 – O-)2TiCl2 + 2H2O = (Fe3O4 – O-)2Ti(OH)2 + 2HCl.
Для нанесения второго слоя образец сначала высушивали при 120 °С для удале-
ния адсорбированной воды, а затем повторно обрабатывали TiCl4 по методике, описан-
ной выше.
О
(Fe3O4 – O-)2 Ti(OH)2 + TiCl4 = (Fe3O4 – O-)2 Ti‹ ›TiCl2 + 2HCl.
О
Последовательно наносили 4 слоя. Исследования образцов модифицированного
магнетита методами рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии позволяют предпо-
ложить, что конечный продукт синтеза имеет следующую структуру:
О О О
…→ (Fe3O4 – O-)2 Ti ‹ › Ti ‹ › Ti ‹ › Ti(ОН)2.
О О О
Синтезированы четыре типа образцов (Fe3O4 + 1 слой, Fe3O4 + 2 слоя, Fe3O4 + 3
слоя, Fe3O4 + 4 слоя), которые исследовались методами ИК-Фурье-спектроскопии, рен-
тгеноструктурного анализа и рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (РФС).
ИК-спектры исходного магнетита и модифицированного ПАА исследовали с по-
мощью Фурье-спектрометра “Perkin Elmer” (модель 1720Х) в диапазоне 400-4000 см-1.
Рентгенофазовый анализ образцов магнетита, магнетита, модифицированного
анатазом с послойным его покрытием, и чистого анатаза проводили на дифрактометре
ДРОН-УМ1 с использованием фокусирования рентгеновских лучей по Бреггу-Брентано,
молибденового излучения анода (l = 0.71069 A ) и Nb фильтра в отраженных лучах
[26, 31].
Рентгеновские фотоэлектронные спектры регистрировались на спектрометре ЕС-
2402 с анализатором „PHOIBOS-100” SPECS и магниевым анодом (ЕMgКα = 1253,6 эВ).
Обсуждение результатов
По криогенной методике были получены образцы сферических частиц кристалли-
ческого магнетита. Площадь поверхности высушенного порошка, исследованная мето-
дом адсорбции аргона, составляла ~ 40-180 м2/г (рис. 3). Размер частиц в зависимости от
условий синтеза составлял 6-50 нм с довольно узким интервалом распределения (рис. 4).
Определены условия получения монодоменного магнетита при контроле іn sіtu
размера частиц с помощью силового наноскопа Dіgіtal Іnstruments NanoScope (рис. 5).
Наличие кристаллической структуры подтверждено данными дифракции рентгеновского
излучения (рис. 6) и измерениями магнитных свойств.
Преимущества предложенной методики состоят в том, что она позволяет непо-
средственно в процессе синтеза получать с высоким выходом монодоменные частицы
магнетита, экономно тратить исходные реактивы и упрощает процесс дальнейшего вы-
деления высокодисперсного продукта (сепарации).
Исследована кинетика полимеризации АА и N,N’-метилен-бис-акриламида с из-
менением их содержания на поверхности магнетита при различных значениях мощности
382
излучателя. Полученные результаты приведены на рис. 7, а, б, где представлены
кинетические кривые титрования остатка мономера в неводной среде (метаноле).
Анализ кинетических кривых титрования остатка мономера в неводной среде
(метаноле) свидетельствует, что полная полимеризация биосовместимого слоя выбран-
ной массы осуществляется в течение 120 с.
ИК-спектры исходного магнетита (1) и с полиакриламидным слоем (2) приведены
на рис. 8.
В ИК-спектре исходного Fe3О4 полоса поглощения (ПП) 3428 см-1 принадлежит
валентным колебаниям ОН-групп поверхности магнетита, ассоциированных водород-
ными связями, и валентным колебаниям адсорбированных молекул воды [32]. Поглоще-
ние при 2851 и 2922 см-1 относится к симметричным и антисимметричным валентным
колебаниям СН2-групп стабилизационного покрытия. ПП 1710 см-1 принадлежит валент-
ным колебаниям карбонильной группы олеиновой кислоты, не связанной водородными
связями [33]. Поглощение при 1620 см-1 отвечает деформационным колебаниям молекул
воды, адсорбированных поверхностью магнетита. ПП 1445 и 1550 см-1 характеризуют
симметричные и антисимметричные валентные колебания фрагментов (СОО– )
стабилизационного покрытия [19].
В ИК-спектре магнетита с полиакриламидным слоем появляются полосы погло-
щения модификатора. Интенсивная ПП 3428 см-1 обусловлена валентными колебаниями
связи N-Н. ПП 2851 и 2922 см-1 относятся к симметричным и антисимметричным ва-
лентным колебаним СН2-групп полиакриламида. ПП 1677 см-1 принадлежит валентным
колебаниям С=О амидной группы, низкочастотное крыло которой при 1642 см-1 характе-
ризует деформационные колебания NH2-групп полиакриламида [32]. Полосы 1360 и
1465 см-1 следует отнести к симметричным и антисимметричным колебаниям СН2-групп
полиакриламида. ПП при 1120 см-1 принадлежит С-N деформационным колебаниям ами-
дной группы. В этой же области могут регистрироваться заряженные формы атомарного
и молекулярного кислорода (О2
–, О– и др.), возникновение которых возможно в процессе
полимеризации в плазме НВЧ-разряда [34].
Рис. 3. Зависимость усредненного диаметра
частиц магнетита (а) и площади по-
верхности порошка (б) от степени
разбавления водой высококонцент-
рированного раствора А (ХH2O –
объемная доля H2О).
Рис. 4. Распределение наночастиц
магнетита по диаметру
383
Рис. 5. АСМ-изображение наноразмерных
частиц на полированной поверхно-
сти монокристаллического крем-ния
Рис. 6. Рентгеновская дифрактограмма
порошка монодоменного
магнетита
Время, с
П
ол
им
ер
из
ац
ия
, %
Время, с
П
ол
им
ер
из
ац
ия
, %
а б
Рис. 7. Кинетические кривые титрования остаточного мономера в метаноле. Режим мо-
щности - 20 (а) и 40 (б) Вт. Содержимое акриламида на поверхности магнетит-
ПАА частиц (%) : 1-5,0; 2-7,5; 3-10,0; 4-12,5 ; 5-15,0.
Рис. 8. ИК-Фурье спектры исходного магнетита (1) и с полиакриламидным слоем (2).
Таблетки KBr.
384
Исследованы магнитные характеристики полученных частиц магнетита и выяс-
нено влияние на них массы полиакриламидного покрытия. Массу покрытия изменяли от
5 до 50 % от общей массы частиц магнетита. На основе полученных экспериментальных
результатов рассчитывали удельную намагниченность образцов sі и строили экспери-
ментальные зависимости sі = f(Н). Используя эти зависимости, определяли предельную
намагниченность при условии насыщения ss, остаточную намагниченность sr, коэрци-
тивную силу Нс [35].
На рис. 9 (а, б, в) приведены зависимости удельной намагниченности от напря-
женности магнитного поля для порошков магнетита без покрытия и с разным содержа-
нием покрытия на его поверхности.
Из анализа полученных данных видно, что изменение массы покрытия от 0 до
10 % почти не приводит к заметному изменению исходных магнитных характеристик
магнетита: значение σs находится в пределах от 61,5·10-7 Т·м3/кг до 62,0·10-7 Т·м3/кг, Нс
від 30,94 до 29,31 кА/м, σr = 30,1·10-7 Т·м3/кг. Дальнейшее увеличение массы покрытия
до 50 % приводит к уменьшению значений σs до 51,1·10-7 Т·м3/кг и σr до 24,0·10-7 Т·м3/кг,
Нс = 29,31 кА/м. Приведенные результаты свидетельствуют, что прирост массы ПАА
покрытия на поверхности частиц магнетита до 50 % мало влияет на его магнитные
характеристики.
-120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120
-60
-45
-30
-15
0
15
30
45
60
s*
10
7 , Т
*
м
3 /к
г
Н, кА/м
а
-120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120
-60
-45
-30
-15
0
15
30
45
60
s
*1
07 , Т
*
м
3 /к
г
Н, кА/м
б
-120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120
-60
-45
-30
-15
0
15
30
45
60
s*
10
7 , Т
*
м
3 /к
г
Н, кА/м в
Рис. 9. Зависимость удельной намагниченности частиц магнетита без покрытия (а) и с
покрытием (б, в) от напряженности магнитного поля. Масса покрытия от общей
массы магнетита: б - 10, в – 50 %.
Как уже отмечалось, в качестве лечебного средства был избран платидиам. В со-
временной химиотерапии комплексные соединения платины являются одними из наибо-
лее эффективных противоопухолевых средств. Действующей основой препарата являет-
ся цис-платина ([Pt(NH3)2]Cl2) – желто-оранжевый порошок, трудно растворимый в воде
в присутствии хлорид-ионов, без которых происходит гидролиз с образованием токсич-
ных аква-комплексов. Поэтому, например, его вводят животным в брюшную полость в
виде масляных суспензий или раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО) [36]. Выпускает-
ся платидиам в форме лиофилизата в флаконах при следующих соотношениях: 10 мг
цис-платины, 100 мг манитола и 90 мг хлористого натрия. Платидиам представляет со-
бой порошок слегка желтоватого цвета, хорошо растворимый в воде, физиологических
растворах и диметилформамиде.
385
Платидиам - высокотоксичное вещество. Параметры его острой токсичности
очень низкие. Так, летальная доза для грызунов составляет 12-14 мг/кг, для собак - около
2,2 мг/кг, для обезьян он еще более токсичный. Химиотерапевтический индекс препара-
та также низкий - порядка 4-8 [36]. Поэтому локализация его в зоне поражения позволит
получить терапевтический эффект при значительном уменьшении общей введенной до-
зы и, соответственно, токсико-аллергических реакций организма.
В структуре цис-платини имеются активные молекулы аммиака, которые могут
выступать как аминные лиганды:
NH3 Сl¯
\ /
Pt²+
/ \
NH3 Сl¯.
Адсорбцию платидиама (рис. 10) на поверхности магнетит-полиакриламидных
частиц проводили из водного раствора в течение 20 ч в динамическом режиме при ком-
натной температуре.
Рис. 10. Изотерма адсорбции платидиама на частицах магнетита с
полиакриламидным покрытием
Можно считать [38], что S-подобный характер изотермы свидетельствует о нали-
чии совместной адсорбции растворителя (физиологический раствор) и растворенного ве-
щества (платидиам). Такой механизм адсорбции объясняется более интенсивным взаи-
модействием молекул растворенного вещества и адсорбата. В подобных случаях молеку-
лы растворенного вещества стремятся разместиться на поверхности в виде определен-
ных структур - цепей или кластеров.
Динамику выхода ЛС в модельную среду изучали при постоянной температуре
37, 40 и 45°С. Результаты исследований приведены в табл. 1.
Установлено, что в интервале температур 37-450С за первые 30 мин в раствор
вымывается до 46% от введенного количества платидиама и в дальнейшем в течение 80
мин, выход ЛС в модельную среду существенно не изменяется.
Таблица 1. Динамика выхода платидиама в модельную среду при разных температурах
№ Время, с Количество платидиама, вымываемого с поверхности
магнитоуправляемого носителя лекарственного средства, %
370С 400С 450С
1 15 29,4 30,1 29,9
2 30 45,7 44,9 45,1
3 45 45,9 46,1 45,5
4 60 46,1 45,6 45,9
5 75 46,3 46,0 46,1
386
Предыдущими исследованиями установлено, что применение раствора платидиа-
ма (Ptd) с концентрацией С = 1,5 мкг/мл, отвечает дозе IC50 (inhibitle concentration) для
клеточной линии MCF-7. Поэтому в дальнейших экспериментах in vitro использовали
изготовленный непосредственно перед опытом свежий раствор Ptd (растворитель – вода
для инъекций) указанной концентрации (доза D3) и последовательно уменьшаемых
вдвое концентрациях (дозы D2 и D1 соответственно).
Исследовано также влияние на клеточную линию:
- раствора Ptd- L (растворитель – вода для инъекций), изготовленного для адсорб-
ции платидиама на поверхность магниточувствительных нанокомпозитов (концентрация
С = 1 мг/мл). Время „жизни” раствора Ptd- L перед опытом составляло 14 ч.
- магниточувствительного носителя с биосовместимым полиакриламидным по-
крытием (без платидиама) FeМ.
- образцов типа V, представляющих собой сухое вещество – магниточувстви-
тельные носители с полиакриламидным покрытием и адсорбированным из раствора Ptd-
L в течение 12 ч в динамическом режиме при комнатной температуре платидиамом.
Результаты исследования приведены в табл.2.
Таблица 2. Влияние платидиама, адсорбированного на ферромагнитных носителях, на
жизнеспособность клеток линии MCF-7 при разных дозах
Образцы
D1 D2 D3
Количество клеток, % Количество клеток, % Количество клеток, %
живых погибших живых погибших живых погибших
Ptd 67,5 32,5 55,4 44,6 42.6 57,4
Ptd-L 91,3 8,7 80,6 19,4 75.4 24,6
FeМ 98,2 1,8 94,6 5,4 91,3 8,7
V 90,3 9.7 81.4 18,6 75,8 24,2
Видно, что применение Ptd – раствора платидиама, изготовленного extempore в
концентрациях D1, D2, D3, вызывает угнетение роста клеток на 32,5; 44,6; 57,4% соот-
ветственно, причем угнетение в концентрации D3 отвечает показателю ІС50 в условиях
опыта. Применение раствора Ptd- L, изготовленного для адсорбции (срок использования
14 ч) в концентрациях D1, D2, D3, вызывает угнетение роста клеток соответственно на
8,7; 19,4; 24,6%. Это указывает на снижение цитостатического действия препарата в
растворе при продолжительном хранении.
Исследование влияния магниточувствительного наноразмерного носителя с поли-
акриламидным покрытием FeМ на клеточную линию MCF-7 в исследуемых концент-
рациях свидетельствует об их биосовместимости и отсутствии цитостатического дей-
ствия.
Исследование образца типа V (табл. 2) показало, что в примененных дозах D1, D2,
D3 он вызывает угнетение роста клеток на 9,7; 18,6; 24,2%, что отвечает эффекту дейст-
вия раствора платидиама Ptd- L, из которого осуществляли адсорбцию лечебного препа-
рата на их поверхность. Полученные результаты свидетельствуют, что при тестировании
указанного образца происходит практически полный выход платидиама из магниточув-
ствительного носителя в культивированную среду.
Анализ полученных данных свидетельствует, что повышение цитостатического
действия магниточувствительных нанокомпозитов - носителей препарата платидиам,
387
может быть достигнуто путем оптимизации растворителя, времени и температуры ад-
сорбции.
Проведено исследование нерезонансного (теплового) влияния электромагнитного
излучения на мышечные ткани животных (in vitro). Установлена зависимость температу-
ры мышечных тканей от времени облучения электромагнитными волнами длиной 3 см.
Для исследований использовали образцы мышечных тканей массой 5 г. Площадь облу-
чения составляла ~ 2 см2. Показано, что в случае введения в мышечные ткани частиц
дисперсного магнетита (0,1% масс.) поглощение электромагнитного излучения
возрастает, а скорость нагревания увеличивается от 3 до 4 град/мин при мощности излу-
чения 0,5 Вт.
Особенно актуальны работы, направленные на диагностику и терапию онкозабо-
леваний на клеточном уровне. Разработка нанокомпозитов для ука-занных применений
включает стадии модификации и функционализации поверхности магнитных носителей.
γ-АПС широко применяется для модифицирования поверхности органических и
неорганических материалов. Его используют при иммобилизации белков и в афинной
хроматографии. Эти модификаторы служат для обеспечения адгезии неорганических
материалов к полимерным покрытиям. Установлено [38], что закрепление модификатора
происходит, в первую очередь, в результате образования водородных связей между гид-
роксильной группой, которая появляется вследствие гидролиза связи Si–O–С и даль-
нейшей молекулярной конденсации с образованием на поверхности полимерного слоя
Si–O–Si. Исследованы особенности темплатного синтеза мезопористих материалов на
основе титанокремниевых эфиров [39-41] и получены мезопористые структуры с толщи-
ной стенок 2-4 нм. Изучено влияние условий модифицирования кремнеземных носите-
лей γ–АПС на содержание в них привитых аминогрупп в разных растворителях: бензоле,
толуоле, этаноле, воде и др. Показано, что с ростом рН водного раствора от 2 до 10,4
концентрация аминогрупп на поверхности (α-NH2) возрастает с уменьшением величины
удельной поверхности кремнезема [42].
Модификацию поверхности наночастиц магнетита проводили жидкостно-фазо-
вым способом - γ-амінопропилтриэтоксисиланом (γ-АПС ) в толуоле. В результате по-
верхность магнетита приобретала основный характер за счет прививки γ-аминопропиль-
ных групп. Полученные модифицированные образцы исследовались методами деривато-
графии, рентгеноструктурного анализа и ИК-Фурье-спектроскопии.
После модифицирования магнетита прививкой к поверхности γ-аминопропиль-
ных групп по данным рентгенофазового анализа структурных преобразований магнетита
не происходило. Содержание аминопропильных групп рассчитывали по потере массы в
интервале 180–740˚С с учетом присутствия в пробе физически адсорбированной воды.
Концентрация аминопропильных групп составляет 24 мкмоль/м2.
На рис. 11 приведено ИК-Фурье-спектр магнетита, модифицированного γ-АПС.
Рис. 11. ИК-Фурье-спектр магнетита, модифицированного γ-АПС
388
Полосы поглощения в высокочастотной области 3280 и 3370 см-1 принадлежат
симметричным и антисимметричны валентным колебаниям NН2-групп аминопропиль-
ного радикала. Полосы поглощения 2861 и 2920 см-1 относятся к симметричным и
антисимметричным валентным колебаниям СН2-групп аминопропильного радикала. ПП
при 1625 см-1 обусловлена деформационными колебаниями молекул воды, адсорбиро-
ванной на поверхности магнетита. ПП 1550 см-1 характеризует симметричные деформа-
ционные колебания протонированных аминогрупп NH3+, появление которых в ИК-
спектре обусловлено переносом протона гидроксильных групп поверхности к атомам
азота аминопропильного радикала. ПП 1542 см-1 принадлежит деформационным колеба-
ниям NH2-групп [43, 44]. Интенсивный дублет ПП 1052 и 1108 см-1 обусловлен образо-
ванием полимерной структуры с достаточно высокой степенью полимеризации, т. е. на
поверхности магнетита происходит гидролитическая поликонденсация молекул модифи-
катора с образованием полимерной структуры привитого слоя модификатора.
Авторами [45] при исследовании полидиметилсилоксанов [HO(СН3)2·SiO]n было уста-
новлено, что при изменении n від 4 до 7 в ИК-спектре регистрируется одна полоса по-
глощения Si–O, Δν при этом составляет 20-30 см-1, для высших полидиметилсилоксанов
регистрируются две полосы поглощения равной интенсивности с постоянным значением
Δν, соcтавляющим 70 см-1.
Расщепление полосы свидетельствует о необходимости учета межмолекулярных
взаимодействий и конформационных превращений в полимерных цепях, хотя роль пер-
вых не следует преувеличивать. В процессе формирования полимерного слоя на поверх-
ности магнитных частиц на границе раздела магнетит-полимерный слой есть все предпо-
сылки для возникновения комплексов Fe–N между атомами железа, покрывающими по-
верхность магнитных частиц, и азотом аминопропильного радикала. В ИК-спектре связь
Fe–N проявляется в виде полосы достаточно низкой интенсивности при 1150-1280 см-1.
Таким образом, с применением комплекса физико-химических методов показано,
что на поверхности магнетита формируется полимерное покрытие Sі-O-Si с достаточно
высокой степенью полимеризации, которое может быть в дальнейшем функциона-
лизировано таким образом, чтобы придать магнитным носителям определенные химиче-
ские или биохимические свойства, или использовано для изготовления магнитоуправ-
ляемых адсорбентов.
Результаты исследований образцов высокодисперсного магнетита, модифициро-
ванного γ-аминопропилтриэтоксисиланом, методами рентгенофотоэлектронной спектро-
скопии представлены на рис. 12, а, б, в, г.
Спектр Si2p (рис. 12, а) содержит пики, принадлежащие фотоэлектронам групп
покрытия модификатора. Компоненты с Есв = 101 эВ отвечают группам, которые вклю-
чают Si–C связи, а Есв = 102,5 эВ – группам со связью Si-ОН. В спектре N1s присутству-
ют два компонента (рис. 12, б). Пик с энергией связи 399,2 эВ указывает на наличие на
поверхности образца NH2-групп, 400 эВ – радикалов NH3
+. Спектр О1s (рис. 12, в) свиде-
тельствует о наличии на поверхности исследуемых высокодисперсных частиц разных
форм кислорода: 528-530 эВ - атомов кислорода в оксидной матрице, 532 эВ - в составе
ОН-групп, 534 эВ - физически связанной воды.
Пик при 710,10 эВ (рис. 12, г) свидетельствует, что основной фазой поверхности
образца есть магнетит, т.е. на поверхности не выявлены химические связи, отвечающие
другим оксидным фазам железа.
На основании анализа полученных результатов предложена модель поверхности
частиц высокодисперсного магнетита, модифицированных γ-АПС (рис. 13). Согласно
приведенной модели, на поверхности частиц Fe3O4 образуется монослой силоксановых
связей, в которых атомы кремния, с одной стороны, через кислородные мостики химиче-
ски связаны с атомами железа, а с другой – удерживают аминопропильные группы. Кон-
389
центрация аминопропильных групп составляет 2,2 ммоль/г или 24 мкмоль/г при Sуд = 90
г²/г, что отвечает концентрации гидроксильных групп на поверхности исходного магне-
тита.
Синтезированные четыре типа образцов исследовались методами ИК-Фурье спек-
троскопии, рентгеноструктурного анализа и рентгеновской фотоэлектронной спектро-
скопии (РФС). Тот факт, что происходит синтез именно диоксида титана, был подтверж-
ден спектроскопическими и рентгенографическими исследованиями продуктов молеку-
лярного наслаивания.
ИК-Фурье-спектры нанесенных слоев представлены на рис. 14. С ростом числа
нанесенных слоев увеличивается поглощение в области 700-800 см-1. Валентные коле-
бания Ті-О-Ті охватывают диапазон частот 720-820 см-1 [33, 46-52]. На рис. 14 также
приведен ИК-спектр анатаза с максимумом поглощения 780 см-1. ИК-Фурье спектры на-
несенных слоев и анатаза приобретают все большее сходство по мере увеличения числа
циклов наслоения.
Рис. 12. РФЭ-спектры высокодисперсного магнетита, модифицированного
γ-аминопропилтриэтоксисиланом.
O
Si
(CH2)3
O
NH2
O
Si
(CH2)3
O
Si
O
(CH2)3
NH2
+NH3
Fe Fe Fe
Рис. 13. Модель поверхности высокодисперсного магнетита, модифицированного
γ- аминопропилтриэтоксисиланом
390
Из полученных данных можно сделать вывод о том, что в результате четырех-
кратной попеременной обработки магнетита четырехлористым титаном и гидролиза на
поверхности магнетита образуется слой диоксида титана, химически связанного с этой
поверхностью связями Fe-O-Ti.
На рис. 15 изображены дифрактограммы образцов магнетита, модифицированно-
го анатазом с его послойным покрытием. Для сравнения приведены также дифрак-
тограммы чистого магнетита и анатаза. Из рис. 15 видно, что с увеличением числа слоев
нанесенного модификатора содержание магнетита в образцах уменьшается. Кристалли-
ческая фаза анатаза появляется при нанесении его четвертого слоя. При этом дифракци-
онные пики магнетита едва наблюдаются.
После отжига образцов при температуре 460оС кристаллизация анатаза начинает-
ся уже при нанесении одного слоя покрытия (рис. 16). На дифрактограммах образцов с
2-4 слоями модификатора присутствуют пики магнетита и анатаза, интенсивность кото-
рых последовательно изменяется в зависимости от соотношения количества фаз магне-
тит-анатаз.
Обращает внимание то, что только на рентгенограмме образца с 4 слоями диокси-
да титана зафиксированы линии, характерные для анатаза (рис. 15). Однако чувствитель-
ность рентгеновского метода достаточна, чтобы установить наличие диоксида титана
уже в первом слое, что было подтверждено появлением линий анатаза на рентгенограм-
ме образцов после их отжига при температуре 460ºС (рис. 16).
Рис. 14. ИК-Фурье спектры: магнетита, модифицированного анатазом с покрытием в 1
слой (1), 2 слоя (2), 3 слоя (3), 4 слоя (4) и чистого анатаза (а).
Формирование кристаллической фазы анатаза только в 4-ом слое и аморфных
состояний в 1-3 пластах указывает на то, что при постепенном наращивании диоксида
титана на поверхности магнетита структура, свойственная анатазу, образуется, вероятно,
лишь тогда, когда на поверхности магнетита появляется 4 атома титана, что достаточно
для создания элементарной ячейки TiО2. Для этого нужно 4 цикла молекулярного насло-
ения, вследствие чего на поверхности образуется именно 4 титанокислородных моно-
слоя, создающих в масштабе постоянной решетки TiО2 соответствующую координацию
4-х атомов титана. Как описано в литературе [53, 54], аналогичное явление наблюдали и
при молекулярном наслоении на поверхность кремнезема диоксида титана и диоксида
германия.
391
Рис. 15. Дифрактограммы (Mo Kα ) образцов магнетита (м), магнетита, модифицирован-
ного анатазом с покрытием в 1 слой (1), 2 слоя (2), 3 слоя (3), 4 слоя (4) и
чистого анатаза (а).
5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5
- 2 0 0 0
0
2 0 0 0
4 0 0 0
6 0 0 0
8 0 0 0
1 0 0 0 0
1 2 0 0 0
1 4 0 0 0
1 6 0 0 0
1 8 0 0 0
2 0 0 0 0
а
м
I,
с
-
1
2 q , г р а д .
1
2
3
4
Рис. 16. Дифрактограммы (Mo Kα ) образцов магнетита (м), магнетита, модифицирован-
ного анатазом и отожженного при 460 оС с покрытием в 1 слой (1), 2 слоя (2), 3
слоя (3), 4 слоя (4) и чистого анатаза (а).
Электронное строение поверхности полученных образцов исследовали методом
рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии на спектрометре ЕС-2402 с анализато-
ром „PHOIBOS-100” SPECS и магниевым анодом (ЕMgα = 1253,6 эВ). Спектры внутрен-
них Ti2p-, Fe2p3/2- и O1s-уровней образцов высокодисперсного магнетита, модифици-
рованного анатазом с послойным его покрытием, приведены на рис. 17-19.
На рис. 17 представлены Ti2p-спектры четырех образцов высокодисперсного маг-
нетита с покрытием в 1 (1), 2 (2), 3 (3) и 4 пласта ТіО2 (4). Максимум наиболее узкой
Ti2p- линии образца 4 (рис.17) имеет энергию связи Есв= 458,8 эВ, что отвечает Тi4+-
состояниям фазы ТіО2 [55, 58]. В образцах 1 и 3, наряду с Те4+-состояниями фазы ТіО2,
зафиксирован вклад фазы ТіCl3 [48, 51], что приводит к увеличению ширины Ti2p-линий
и сдвига их максимумов в область Есв= 459,3 эВ. Сдвиг максимума Ti2p-линии образца
2 в область меньших энергий с Есв= 458,1 эВ и увеличение ее ширины можно связать с
392
появлением вклада от Ті3+-состояний. Следует обратить внимание, что среди ИК-спект-
ров исследуемых образцов спектр образца 2 также наиболее отличается от других. Рост
числа Ті3+-состояний в парном слое может быть связано с формированием низкокоор-
динованных по кислороду позиций титана.
Рис. 17. Ti2p-спектры образцов высокодисперсного магнетита с покрытием в 1 слой (1),
2 слоя (2), 3 слоя (3) и 4 слоя ТіО2 (4)
Рис. 18. Fe2p3/2-спектры образцов высокодисперсного магнетита с покрытием в 1 слой
(1), 2 слоя (2), 3 слоя (3) и 4 слоя ТіО2 (4).
393
Рис. 19. O1s-спектры образцов высокодисперсного магнетита с покрытием в 1 слой (1), 2
слоя (2), 3 слоя (3) и 4 слоя ТіО2 (4).
На рис. 18 представлены Fe2p3/2-спектры четырех образцов магнетита с постадий-
ным наслоением ТіО2. Поверхность модифицированных наночастиц магнетита в образ-
цах 1 и 2 отвечает фазе Fe3O4 (Есв Fe2p3/2 = 711,2 эВ) [58], что коррелирует с результата-
ми рентгеноструктурного анализа для объема для этих образцов (рис. 15, кр. 1 и 2). Мак-
симум Fe2p3/2-линии образца 3 расположен в области Есв =709,8 эВ, а сама линия по
сравнению с другими наиболее узкая. Все это указывает на то, что поверхность интер-
фейсного слоя наночастиц магнетита образца 3 состоит из одной фазы, которой могут
быть FeО (Есв Fe2p3/2 = 709,9 эВ) или FeCl3 (Есв Fe2p3/2 = 710 эВ) [57]. По результатам
рентгеноструктурного анализа, дифрактограмма образца 3 также наиболее отличается от
других (рис. 15, кр. 3). Fe2p3/2-Линия образца 4 наиболее широкая, с максимумами в
области Есв =711,2 эВ и 709,8 эВ (рис. 15, кр. 4), что указывает на присутствие на
поверхности интерфейсного слоя наночастиц фаз Fe3O4 и Fe/FeCl3.
Согласно О1s-спектрам исследуемых образцов (рис. 19), в области энергий
Есв=530,1…530,7 эВ расположены О2--состояния, отвечающие ионам кислорода оксид-
ных матриц [56-58]. В области энергий Есв = 531,1 эВ наблюдается сигнал от ионов кис-
лорода ОН-групп, в области Есв = 532,1 эВ - от ионов кислорода О- , а в области
Есв=533,3 эВ - от молекул Н2О [56-58]. Из рис. 19 видно, что наименьшее количество
ОН-групп и молекул Н2О на поверхности имеет образец с 4 слоями оксида титана. Это
может быть обусловлено, как указывалось выше, окончанием формирования ТіО2-ре-
шетки и, соответственно, отсутствием на поверхности нескомпенсированных связей.
Наибольшее количество функциональных групп наблюдается на поверхности образцов с
1, 2 и 3 слоями ТіО2, а в образце с 2 слоями сигнал в области Есв = 532,1 эВ (О--
--состояния) максимален. Это коррелирует с появлением Ті3+-состояний в образце 2 и
может быть вызвано разрывом связи Те4+- О2-→ Те3+- О- с образованием на поверхности
каталитически-активных центров Ті3+и О-.
Выводы
Разработана методика получения магнитоуправляемого носителя лекарственных
препаратов на основе ультрадисперсного магнетита с биосовместимым полиакриламид-
ным покрытием. Получены опытные образцы (модели) магнитоуправляемого лекарст-
венного препарата цитостатического (на основе ультрадисперсных порошков магнетита
с полиакриламидным слоем и платидиама) и гипертермического действия.
Изучена кинетика адсорбции магнетит-ПАА частицами препарата цитостатиче-
ского действия платидиам и динамику его выхода из поверхностного слоя магнитоуп-
равляемого нанокомпозита в модельную среду. Исследовано цитотоксичное действие
платидиама, адсорбированного на магниточувствительный носитель, на клетки линии
рака молочной железы человека MCF 7.
Проведена модификация поверхности наночастиц магнетита жидкофазным спо-
собом γ-аминопропилтриэтоксисиланом в толуоле. Предложена модель строения по-
верхности частиц магнетита, модифицированных γ-АПС.
Разработаны магнито-чувствительные нанокомпозиты на основе магнетита и
диоксида титана, получаемые методом жидкофазного молекулярного наслаивания. По-
казано, что кристаллическая фаза анатаза появляется при нанесении четвертого моно-
слоя оксида титана на поверхность наночастиц Fe3O4. Применение термического отжига
образцов при 460оС приводит к кристаллизации анатаза уже при нанесении первого слоя
покрытия и улучшению его прочностных свойств. Наилучшие характеристики оказались
у образца 2 (второй слой) после отжига при 460оС.
394
Литература
1. Roco M.C., Williams R.S., Alivisatos P. Nanotechnology research directions. Vision for
Nanotechnology R&D in the Next Decade. - Dordrecht: Kluwer Academic Publishers,
2002. – V. 156. - 171 p.
2. Аляутдин Р.Н., Кройтер Й., Харкевич Д.А. Доставка лекарственных препаратов в
мозг с помощью наночастиц // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2003. - Т. 66,
№ 2. - С.65-68.
3. Березов Т.Т., Яглова Н.В., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А., Чехонин В.П. Направлен-
ный транспорт лекарственных средств с помощью липосом // Вест. Рос. Акад. мед.
наук. - 2004. - № 3. - С.42-46.
4. Биочипы в биологии и медицине XXІ века // Вест. Рос. Акад. мед. наук. - 2003. -
Т. 73, № 5. - С.412-421.
5. Губин С.П., Кокшаров Ю.А., Хомутов Г.Б., Юрков Г.Ю. Магнитные наночастицы:
методы получения, строение и свойства // Усп. химии. - 2005. - Т. 74, №. 4. - С.539-
574.
6. Беликов В.Г., Курегян А.Г. Получение и медико-биологическое использование
магнитных полей и носителей // Химико-фармацевтич. журнал. - 2001. - Т. 35, № 2. -
С.27-34.
7. Патент РФ № 2125453, Бюл. Изобрет., №3 (1999).
8. И.П. Гонтарь, Б.В. Заводоский, И.А. Зборовская // Клинич. фармакология и терапия.
- 1995. - Т. 4, № 2. - С.24-26.
9. Семко Л.С., Бугорок П.П., Сторожук Л.П., Дубровин И.В., Чуйко А.А., Рев С.Л.
Синтез и свойства нанокомпозитов на основе магнетита и полимеров // Тез. докл.
Межд. конф. “Современное материаловедение: достижения и проблемы.” - MMS-
2005 (Киев, сентябрь 2005). – T. II. - С.693-694.
10. Петрановская А.Л., Федоренко О.М., Горбик П.П., Чуйко О.О., Чехун В.Ф., Дубро-
вин I.В., Семко Л.С., Сторожук Л.П., Абрамов М.В., Рев С.Л. Разработка и свойства
магниточувствительных нанокомпозитoв для направленного транспорта лечебных
средств // Межд. конф. NANSYS-2004 (Киев, октябрь 12-14, 2004): Тез. докл. - Киев:
Академпериодика, 2004. - С.15.
11. Semko L.S., Gorbik P.P., Storozhuk L.P., Dubrovin I.V., Chuiko A.A. Magnet control-
lable magnetite-dextran nanoparticles // Abstr. Int. Conf. "Functional Materials". - ICFM -
2005 (Ukraine, Crimea, Partenit, 2005). - P.273 (DR-9/4).
12. Semko L.S., Gorbik P.P., Storozhuk L.P., Dubrovin I.V. et al. // Nanocomposites based on
the magnetite modified by silica // NATO advanced research workshop "Pure and applied
surface chemistry and nanomaterials for human life and environmental protection". – Int.
Conf. "Nanomaterials in chemistry, biology and medicine" (September 14-17, 2005, Kyiv,
Ukraine): Book of abstr. - P.120.
13. Levy L., Sahoo Y., Kyoung-Soo Kim, Earl Bergey J. Nanochemistry: Synthesis and
characterization of multifunctional nanoclinics for biological applications // Chem. Mater.
- 2002. - V. 14. - P.3715-3721.
14. Оборотова Н.А. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибио-
тики и химиотерапия. - 1991.- Т. 36, № 10. - С.47-50.
15. Hafely U., Schut W., Tellery. N. Zbororsky. Scientific and clinical application of magnetic
carriers. Plenum Press, N.Y.L., 1997. - 628 p.
16. Рымарчук В.И., Радкевич Л.А, Сарбаш В.И. Физические основы применения ферро-
магнетиков, введенных в организм // Биофизика. - 1990. - Т. 35, № 1. - С.145-154.
395
17. Свиридов В.В. Химическое осаждение металлов из водных растворов. - Минск,
1987. – 270 с.
18. Свиридов В.В. Неорганический синтез. - Минск, 1996. - 165 с.
19. Mikhailik O.M., Povstugar V.I., Mikhailova S.S. et al. Surface Structure of finely
dispersed iron powders. 1. Formation of stabilizing coating // Colloids and Surfaces. -
1991. – V. 52 - Р.315-324.
20. Ясуда Х. Полимеризация в плазме. - M.: Мир, 1988. – 376 с.
21. Сальянов Ф.А. Основы физики низкотемпературной плазмы, плазменных апаратов и
технологий. - M.: Наука, 1997 – 345 с.
22. Торопцева А.М., Белогородская К.В., Бондаренко В.М. Лабораторный практикум по
химии и технологии высокомолекулярных соединений. - Л.: Химия, 1972. – 415 с.
23. Дзюба Н.П. Метод титрования в неводных растворителях в анализе лекарственных
средств // Химико-фармацевтическая промышленность. - 1987. - Вып. 2. - С.1-17.
24. Mosmann T. Rapid colorimetry assay for cellular grouth and survival: application to
prolifferation and cytotoxic assayes // J. Immunol. Methods. - 1983. – V. 65. - P.55-63.
25. Химия поверхности кремнезема / Под ред. А.А. Чуйко. - В 2-x т. - Киев:
УКРИНТЭИ, 2001. - 1236 с.
26. Кричфилд Ф. Анализ основных функциональных групп в органических соединени-
ях. – М.: Мир, 1965. - 208 с.
27. Оранская Э.И., Горников Ю.И., Фесенко Т.В. Автоматизированная методика опре-
деления средних размеров кристаллитов поликристаллических твердых тел //
Заводская лаборатория. - 1994. - Т. 60, № 1. - С.28.
28. Петрановская А.Л., Федоренко О.М., Горбик П.П. и др. Разработка и свойства
магниточутливих нанокомпозитів для направленного транспорта лечебных средств
// Металофизика и новейшие технологии. - 2004.
29. Алесковский В.Б. Химия твердых веществ. - М.: Высшая школа,1978.
30. Химия привитих соединений / Под. ред. Г.В. Лисичкина M.: Физматлит, 2003.
31. Гинье А. Рентгенография кристаллов. - М.: Изд-во физ.-мат. литературы, 1961.
32. Тарутина Л.И., Позднякова Ф.О. Спектральный анализ полимеров и вспомогатель-
ных веществ. - Л.: Химия, 1986. – 261 с.
33. Дехант И., Данц Р., Киммер В., Шмольке Р. Инфракрасная спектроскопия высокопо-
лимеров. - M.: Химия, 1976. – 471 с.
34. Крылов О.В., Киселев В.Ф. Адсорбция и катализ на переходных металлах и их
оксидах. - M.: Химия, 1981. - 288 с.
35. Semko L.S., Ogenko V.M., Revo S.L., Mishenko V.N. and al.. Elektric and magnetic
properties of composite materials in the polyethulene-nanocrystalline nikel system //
Fuctional Materials. - 2002. - V. 9, N 3. - P. 513-518.
36. Крис Э.Э., Волченскова И.И., Григорьева А.С., Яцимирский К.Б., Бударин Л.И.
Координационные соединения металлов в медицине. - К.: Наук. думка, 1986.
37. Парфит Г., Рочестер К. Адсорбция из растворов на поверхности твердых тел. - М.:
Мир, 1986. – 488 с.
38. Менгалве Р.А., Озола В.А., Рубенс М.Х., Аренс А.К. Ферменты и иммобилизо-
ванные ферменты. - Рига: Авотс, 1987. - ? 5-17 с.
39. Помогайло А.Д. Гибридные полимер-неорганические нанокомпозиты. // Усп. химии.
- 2000. - Т. 69, № 1. - С.60-89.
40. Коваленко А.С., Гринь С.В., Ильин В.Г. Особенности темплантного синтеза мезо-
пористых материалов на основе титано-кремниевых эфиров. // Теорет. и экcперим.
химия. - 2004. - Т. 40, № 1. - С.46-51.
396
41. Mikhailik O.M., Fedorenko O.M., Mikhailova S.S., Povstugar V.I., Shklovskaya N.I.,
Chuiko A.A. Structure of a γ-aminopropyltriethoxysilane-modified coating // Colloids and
surfaces. - 1991. - V. 52. - C.331-338.
42. Ворошилов О.И., Киселев А.В., Никитин Ю.С. Синтез и исследование кремнезем-
ных носителей с поверхностью модифицированной γ-аминопропилтриэтоксисила-
нoм // Коллоид. журнал. - 1980. - Т. 52, № 2. - С.223-229.
43. К. Накамото. Ик-спектры и спектры неорганических и координационных соедине-
ний. – М.: Мир, 1991. – 505 с.
44. Ковалев И.Ф., Шевченко И.В., Воронов М.Г., Козлова Н.В. Колебательные спектры
линейных полидиметилсилоксанов // Докл. АН СССР. - 1973. - Т. 212, № 1. -
С.101-104.
45. Давыдов А. А., Шепотько М. Л. ИК-спектры NH3, CO и NO, адсорбированных на
α-Fe2O3, и природа центров поверхности оксида // Журн. прикл. спектроскопии. -
1992. - Т. 56, № 3. - С.487-490.
46. Гирин В.Н., Дзюблик И.В., Трохименко О.П. и др. Питательная среда для
репродукции вирусов в культуре клеток. А.с. 1830943, утв. 22.08.90, «П», заявл.
4736786/13, приор. 31.07.89.
47. Тимченко А.С., Залесский В.Н. Фотосенсибилизация в гематрансфузиологии: фото-
обезвреживание белковых препаратов, компонентов крови, ограничения и перспек-
тивы // Укр. журн. гематологии и трансфузиологии. –2003. - № 1. – C.16-22.
48. Тимченко А.С., Сергутина С.Ю., Бондарь В.В., Недылько С.Г. Спектрально-люми-
несцентные свойства плазмы донорской крови при фотохимической инактивации
вирусов // Укр. журн. гематологии и трансфузиологии. – 2004. - № 3. - C.31-36.
49. Кольцов С.И., Смирнов В.М., Алесковский В.Б. Изучение влияния носителя на
свойства катализатора // Кинет. и катализ. – 1970. - Т. 11, вып. 5. – C.1013.
50. Zeitler W.A., Brown Ch.A. // J. Phys. Chem. – 1967. – V. 61. – P.1147.
51. Giddings S.A. // Inorg. Chem. – 1964. – V. 3. – P.685.
52. Naurocki J., Rigney M. // J. Chromatogr. – 1993. - V. 657. – P.229.
53. Вергун Л.Ю., Вишняков И.Ф. Способ и набор для обнаружения вируса лихорадки
долины Рифт в биологическом материале. Пат. 2122210 Россия. С1 G 01 N 33/569.
RU, С1 G 01 N 33/569/. - № 94020434 : Заявл. 26.05.94; Опубл. 20.11.98. Бюл. № 32.
54. Vergun L., Sobko Yu., Bilokon V. Qualitative and quantitative value of test samples in
diagnosis of classical swine fever // Europ. Soc. Vet. Virology. 4-th Pestivirus Meeting
(Gissen, Germany, March 6-4, 1999).
55. Нефедов В.И. Рентгеноэлектронная спектроскопия химических соединений. - М:
Химия: 1984.
56. Dupin J.C., Gonbeau D., Vinatier P., Levasseur A. Systematic XPS studies of metal oxi-
des, hydroxides and peroxides // Phys. Chem. Chem. Phys. – 2000. – V. 2. – P.1319-1324.
57. Kerber S.J., Bruckner J.J., Wozniak K., Seal S. et al. The nature of hydrogen in X-ray
photoelectron spectroscopy: General patterns from hydroxides to hydrogen bonding //
J. Vac. Sci. Technol. A. - 1996, V. 14, N 3. – P.1314-1320.
58. Wagner C.D., Moulder J.F., Davis L.E., Riggs W.H. Handbook of X-ray Photoelectron
Spectroscopy. - Perking-Elmer Corp, New York, 1979. - 234 p.
Экспериментальные методики
Экспериментальные методики
Экспериментальные методики
Экспериментальные методики
Экспериментальные методики
Экспериментальные методики
Обсуждение результатов
Выводы
|
| id | oai:ojs.pkp.sfu.ca:article-201 |
| institution | Surface |
| keywords_txt_mv | keywords |
| language | Russian |
| last_indexed | 2026-03-12T17:05:45Z |
| publishDate | 2006 |
| publisher | Chuiko Institute of Surface Chemistry National Academy of Sciences of Ukraine |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | surfacezbircomua/4d/7d6ae11858f8ca2276cd65c85e22314d.pdf |
| spelling | oai:ojs.pkp.sfu.ca:article-2012018-11-27T09:41:17Z Medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo Медико-биологические нанокомпозиты на основе магнетита: синтез, модифицирование, функционализация поверхности для применения in vitro Medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo Gorbik, P. P. Pentranovska, A. L. Ztorozhuk, L. P. Dubrovin, I. V. Semko, L. S. Chekhun, V. F. A synthesis technique has been proposed of magnet-controlled carrier for medicine preparations based on ultradisperse magnetite covered with biocompatible polyacrylamide. The adsorption kinetics of platidiam as well as the dynamics of its evaluation from the surface layer into a model medium have been examined for experimetal samples of the magnet-controlled medicine preparation of citostatic and hyperthermic action. Magnet-sensitive nanocomposites have been developed based on magnetite and titania prepared by liquid-phase molecular stratifying. The crystalline anatase phase has been shown to appear due to superposition of the forth monolayer of titania onto the Fe3O4 nanoparticle surface. Предложена методика синтеза магнитоуправляемого носителя лекарственных препаратов на основе ультрадисперсного магнетита с биосовместимым полиакрил-амидным покрытием. Для опытных образцов магнитоуправляемого лекарственного препарата цитостатического и гипертермического действия изучена кинетика адсор-бции платидиама и динамика его выхода из поверхностного слоя в модельную среду. Разработаны магниточувствительные нанокомпозиты на основе магнетита и диоксида титана, получаемые методом жидкофазного молекулярного наслаивания. Показано, что кристаллическая фаза анатаза появляется при нанесении четвертого монослоя оксида титана на поверхность наночастиц Fe3O4. A synthesis technique has been proposed of magnet-controlled carrier for medicine preparations based on ultradisperse magnetite covered with biocompatible polyacrylamide. The adsorption kinetics of platidiam as well as the dynamics of its evaluation from the surface layer into a model medium have been examined for experimetal samples of the magnet-controlled medicine preparation of citostatic and hyperthermic action. Magnet-sensitive nanocomposites have been developed based on magnetite and titania prepared by liquid-phase molecular stratifying. The crystalline anatase phase has been shown to appear due to superposition of the forth monolayer of titania onto the Fe3O4 nanoparticle surface. Chuiko Institute of Surface Chemistry National Academy of Sciences of Ukraine 2006-06-20 Article Article application/pdf https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/201 Surface; No. 11-12 (2006): Chemistry, Physics and Technology of Surface; 374-396 Поверхность; № 11-12 (2006): Химия, физика и технология поверхности; 374-396 Поверхня; № 11-12 (2006): Хімія, фізика та технологія поверхні; 374-396 3154-8091 3154-8083 ru https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/201/200 Авторське право (c) 2006 P.P. Gorbik, А.L. Pentranovska, L.P. Storozhuk, І.V. Dubrovin, L.S. Semko, V.F. Chekhun |
| spellingShingle | Gorbik, P. P. Pentranovska, A. L. Ztorozhuk, L. P. Dubrovin, I. V. Semko, L. S. Chekhun, V. F. Medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo |
| title | Medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo |
| title_alt | Medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo Медико-биологические нанокомпозиты на основе магнетита: синтез, модифицирование, функционализация поверхности для применения in vitro |
| title_full | Medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo |
| title_fullStr | Medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo |
| title_full_unstemmed | Medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo |
| title_short | Medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo |
| title_sort | medico-biological nano-composites based on magnetite: synthesis, modifying, functionalization for use in vivo |
| url | https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/201 |
| work_keys_str_mv | AT gorbikpp medicobiologicalnanocompositesbasedonmagnetitesynthesismodifyingfunctionalizationforuseinvivo AT pentranovskaal medicobiologicalnanocompositesbasedonmagnetitesynthesismodifyingfunctionalizationforuseinvivo AT ztorozhuklp medicobiologicalnanocompositesbasedonmagnetitesynthesismodifyingfunctionalizationforuseinvivo AT dubroviniv medicobiologicalnanocompositesbasedonmagnetitesynthesismodifyingfunctionalizationforuseinvivo AT semkols medicobiologicalnanocompositesbasedonmagnetitesynthesismodifyingfunctionalizationforuseinvivo AT chekhunvf medicobiologicalnanocompositesbasedonmagnetitesynthesismodifyingfunctionalizationforuseinvivo AT gorbikpp medikobiologičeskienanokompozitynaosnovemagnetitasintezmodificirovaniefunkcionalizaciâpoverhnostidlâprimeneniâinvitro AT pentranovskaal medikobiologičeskienanokompozitynaosnovemagnetitasintezmodificirovaniefunkcionalizaciâpoverhnostidlâprimeneniâinvitro AT ztorozhuklp medikobiologičeskienanokompozitynaosnovemagnetitasintezmodificirovaniefunkcionalizaciâpoverhnostidlâprimeneniâinvitro AT dubroviniv medikobiologičeskienanokompozitynaosnovemagnetitasintezmodificirovaniefunkcionalizaciâpoverhnostidlâprimeneniâinvitro AT semkols medikobiologičeskienanokompozitynaosnovemagnetitasintezmodificirovaniefunkcionalizaciâpoverhnostidlâprimeneniâinvitro AT chekhunvf medikobiologičeskienanokompozitynaosnovemagnetitasintezmodificirovaniefunkcionalizaciâpoverhnostidlâprimeneniâinvitro |