Взаємодія високодисперсного кремнезему з деякими лікарськими речовинами
Adsorption of some drugs with different therapeutic action and chemical structure on the fumed silica surface as a function of pH/ ionic strength and concentrations was investigated. Obtained experimental data were interpreted on a basis of surface complexation theory. Quantitative adsorption parame...
Gespeichert in:
| Datum: | 2016 |
|---|---|
| 1. Verfasser: | |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russisch |
| Veröffentlicht: |
Chuiko Institute of Surface Chemistry National Academy of Sciences of Ukraine
2016
|
| Online Zugang: | https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/622 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Surface |
| Завантажити файл: |  |
Institution
Surface| _version_ | 1869291776776339456 |
|---|---|
| author | Vlasova, N. N. |
| author_facet | Vlasova, N. N. |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "N. N. Vlasova",
"institution": "Інститут хімії поверхні ім. О.О. Чуйка Національної академії наук України"
}
] |
| author_sort | Vlasova, N. N. |
| baseUrl_str | |
| collection | OJS |
| datestamp_date | 2019-02-11T11:52:14Z |
| description | Adsorption of some drugs with different therapeutic action and chemical structure on the fumed silica surface as a function of pH/ ionic strength and concentrations was investigated. Obtained experimental data were interpreted on a basis of surface complexation theory. Quantitative adsorption parameters, equilibrium constants of adsorption reaction, were calculated with basic Stern model for description of double electric layer. Most of studied drugs are adsorbed on silica surface as cations which interact with neutral and dissociated silanol groups. |
| doi_str_mv | 10.15407/Surface.2016.08.236 |
| first_indexed | 2025-07-22T19:34:37Z |
| format | Article |
| fulltext |
Поверхность. 2016. Вып. 8(23). С. 236–247 236
МЕДИКО‐БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ПОВЕРХНОСТИ
_________________________________________________________________________________________________________________
УДК 544.72
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВЫСОКОДИСПЕРСНОГО
КРЕМНЕЗЕМА С НЕКОТОРЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ
ВЕЩЕСТВАМИ
Н.Н. Власова
Институт химии поверхности им. А.А. Чуйко Национальной академии наук Украины,
ул. Генерала Наумова, 17, 03164 Киев, Украина, e-mail: natalie.vlasova@gmail.com
Изучена адсорбция ряда лекарственных препаратов различного терапевтического
действия и химического строения на поверхности высокодисперсного кремнезема из водных
растворов в зависимости от рН, ионной силы и концентрации сорбирующихся веществ.
Полученные данные интерпретированы в рамках теории комплексообразования на
поверхности. Количественные параметры адсорбции – константы равновесия адсорбционных
процессов рассчитаны с использованием основной модели Штерна для описания строения
двойного электрического слоя. Показано, что большинство изученных лекарственных
препаратов сорбируются на поверхности кремнезема в виде катионов, которые
взаимодействуют с нейтральными и ионизированными силанольными группами.
Введение
Аморфный непористый кремнезем обладает большой удельной поверхностью и,
следовательно, высокими сорбционными характеристиками. Достаточная степень
чистоты, стабильность при продолжительном хранении и практически полное
отсутствие токсичности позволяют использовать его в медицине и сельском хозяйстве.
Аморфный кремнезем разрешен для использования в качестве пищевой добавки,
вспомогательного вещества для создания лекарственных форм, носителя для
иммобилизации биологически активных веществ, применяемых в сельском хозяйстве.
Перспективным направлением использования высокодисперсного кремнезема (ВДК) в
современной фармакологии является его применение в качестве носителя
лекарственных и дезинфицирующих препаратов [1, 2]. В благоприятных случаях
иммобилизация может привести к улучшению физико-химических свойств,
повышению стабильности, уменьшению токсичности, изменению биодоступности и
кинетики высвобождения активного компонента [3]. Развитие работ в этом
направлении требует детальных экспериментальных и теоретических исследований,
посвященных взаимодействию ВДК с биомолекулами и лекарственными
соединениями различных классов.
Нами были выполнены работы по изучению адсорбции на поверхности ВДК
лекарственных соединений различного терапевтического действия, отличающихся по
химическому строению. При этом предполагалось, что адсорбция лекарственных
веществ (ЛВ) может быть одним из эффективных способов создания препаратов
пролонгированного действия с контролируемым выделением активного компонента.
Взаимодействие кремнезема с лекарственными веществами проанализировано на
основе теории комплексообразования на поверхности для получения количественных
характеристик адсорбционных равновесий. Объектами исследования были три
сердечно-сосудистых препарата (анаприлин, верапамил, этмозин), анестетик лидокаин,
алкалоид пилокарпин, противоопухолевый антибиотик доксорубицин (адриамицин) и
антибиотик тетрациклинового ряда доксоциклин в виде гидрохлоридов.
237
Экспериментальная часть
В работе использовали пирогенный непористый кремнезем А-300 (производства
Калушского опытно-экспериментального завода) с удельной поверхностью 300±30 м2/г
и фармацевтические препараты в виде гидрохлоридов: анаприлин (1-изопропиламино-
3-(1-нафтокси)-2-пропанол), верапамил (5-[3,4-диметоксифенэтил)-метиламино]-2-(3,4-
диметолксифенил)-2-изопропилаплеронитрил), этмозин (2-карбэтоксиамино-10-(3-
морфолинопропионил)-фенотиазин), лидокаин (2-диэтиламино-2,6-диметилацетани-
лид), алкалоид пилокарпин, доксоциклин (6-дезокси-5-окситетрациклин) и доксору-
бицин (адриамицин – торговое название фирмы «Фармиталия Карло Эрба»).
Адсорбцию лекарственных веществ изучали в статических условиях, при
температуре 22–25ºС. Смешивали исходные растворы ЛВ с суспензией кремнезема, так
что концентрация кремнезема составляла 10 г/л. Выбор концентраций сорбирующихся
веществ определялся их растворимостью и/или содержанием в используемых
лекарственных формах. Все суспензии были приготовлены с добавлением хлорида
натрия для создания постоянной ионной силы. Для изучения зависимости адсорбции от
рН использовали растворы с постоянной концентрацией ЛВ, необходимые значения рН
(иономер ЭВ-74) устанавливали добавлением растворов HCl или NaOH (Titrisol,
Merck). Для получения изотерм адсорбции использовали растворы лекарственных
препаратов с переменными концентрациями при постоянном значении рН.
После выдерживания суспензий в течение 30–60 мин (предварительно было
определено, что этого времени достаточно для установления адсорбционного
равновесия) твердую фазу отделяли центрифугированием (8000 об/мин, 15–20 мин), и в
равновесных растворах определяли концентрации лекарственных веществ по их
поглощению в УФ и/или видимой области (спектрофотометр Спекорд М-40).
Предварительно были исследованы спектры поглощения каждого препарата в
зависимости от рН и концентрации. Величины адсорбции определяли по разности
исходной и равновесной концентраций и выражали в процентах или в мкмоль/г.
Количественные параметры адсорбции (константы равновесия адсорбционных
реакций) были рассчитаны в рамках теории комплексообразования на поверхности с
использованием основной модели Штерна [4] и программы GRFIT [5]. Константы
диссоциации силанольных групп и параметры двойного электрического слоя были
определены ранее [6]. Подбор констант равновесия реакций комплексообразования с
использованием программы GRFIT выполняется таким образом, чтобы рассчитанные
адсорбционные кривые как можно лучше совпадали с полученными экспериментально
кривыми зависимости адсорбции. На рисунках, отражающих зависимость величин
адсорбции ЛВ от рН, ионной силы или концентрации, наряду с экспериментальными
значениями (символы) представлены рассчитанные адсорбционные кривые (сплошные
линии).
Результаты и их обсуждение
Сердечно-сосудистые препараты. Все три исследованных препарата широко
применяются при лечении ишемической болезни сердца, нарушениях сердечного ритма
и некоторых видах гипертонии [7]. Известны патенты по созданию пролонгированных
форм верапамила [8, 9]. Все препараты – соли азотистых оснований, которые
существенно отличаются по химической структуре. В водных растворах они
присутствуют преимущественно в вид катионов: константы протонирования
соответствующих оснований (lgКа) составляют для анаприлина 9,5; верапамила 9,0 и
для этмозина 6,4 [10]. В виде гидрохлоридов (т.е. солей) они хорошо растворимы в
воде, при повышении рН растворов увеличиваются концентрации соответствующих
оснований, растворимость которых значительно меньше. Спектрофотометрическое
определение концентрации этих препаратов основано на поглощении в УФ диапазоне.
238
Спектры поглощения исследованных веществ характеризуются такими параметрами:
верапамил – λmax = 278 нм, ε = 5800 л/(моль·см); анаприлин – λmax = 289 нм, ε = 5500
л/(моль·см); этмозин – λmax = 268 нм, ε = 17800 л/(моль·см). Предварительно было
установлено, что положение полос и их интенсивность практически не зависят от рН
раствора.
На рис.1 представлены результаты изучения адсорбции сердечно-сосудистых
препаратов из водных растворов в зависимости от рН. В интервале рН 2–5 величины
адсорбции изменяются незначительно, однако они быстро возрастают при повышении рН.
2 3 4 5 6 7 8
0
20
40
60
80
100
а
pH
Адсорбция,
содержание, %
3
2
1
2 3 4 5 6 7 8
0
20
40
60
80
100
вАдсорбция,
содержание,%
pH
3
2
1
2 3 4 5 6 7 8
0
20
40
60
80
100 б
Адсорбция,
содержание,%
pH
3
2
1
Рис. 1. Кривые зависимости адсорбции (1)
сердечно-сосудистых препаратов от
рН: анаприлина (а), этмозина (б) и
верапамила (в) (СЛВ = 0.001 моль/л,
СSiO2 = 10 г/л, 0.01 М NaCl);
распределение комплексов ≡SiOН···
HA+ (2)
и ≡SiO-HA+ (3) на поверхности
кремнезема.
Это, вероятнее всего, связано с появлением на поверхности кремнезема
отрицательно заряженных центров в результате диссоциации силанольных групп.
Логично было предположить образование адсорбционных комплексов за счет
электростатических взаимодействий между катионами ЛВ и ионизированными
силанольными группами:
≡SiOH + HA+ ↔ ≡SiO- HA+ + H+, (1)
где HA+ – катионная форма лекарственных препаратов. Однако и в кислой области рН
наблюдается значительная адсорбция изучаемых веществ, что может быть объяснено
образованием поверхностных комплексов с участием катионов и недиссоциированных
силанольных групп за счет водородных связей и/или гидрофобных взаимодействий:
≡SiOH + HA+ ↔ ≡SiOН···HA+. (2)
На рис. 1 наряду с рассчитанными адсорбционными кривыми приведены
диаграммы распределения поверхностных комплексов, образованных катионами
лекарственных веществ. Видно, что комплексы с ионизированными силанольными
239
группами образуются на поверхности при рН>5, а комплексы с нейтральными
группами преобладают практически во всем интервале рН. Комплексы, образованные
за счет электростатических взаимодействий и водородных связей, рассматриваются в
теории комплексообразования на поверхности как внешнесферные. Взаимодействие в
таких комплексах осуществляется без формирования ковалентных связей между
атомами твердого тела и сорбата, как это происходит в случае образования
внутрисферных комплексов. Для внешнесферных комплексов с электростатическими
связями характерна конкуренция за центры связывания с катионами фонового
электролита, поэтому повышение ионной силы приводит к уменьшению величин
адсорбции в той области рН, где преобладают ионные взаимодействия между
компонентами поверхностного комплекса. В области рН, где преимущественно
образуются комплексы, сформированные за счет водородных или гидрофобных связей,
зависимость от ионной силы имеет противоположный характер: при повышении
ионной силы увеличивается доля адсорбированного вещества.
В табл. 1 приведены рассчитанные константы устойчивости комплексов
катионов изученных ЛВ: самые устойчивые комплексы образует верапамил, наименее
стойкие – анаприлин. Возможно, это определяется химической структурой этих
препаратов. Кроме того, понижение диэлектрической проницаемости воды вблизи
поверхности кремнезема [11] в наибольшей степени способствует адсорбции
гидрофобных молекул верапамила.
Таблица 1. Константы равновесия адсорбционных реакций сердечнососудистых
препаратов (lgK±0.05)
Реакция на поверхности Анаприлин Этмозин Верапамил
≡SiOH + HA+ ↔ ≡SiOН···HA+ 1.95 2.51 3.14
≡SiOH + HA+ ↔ ≡SiO- HA+ + H+ –5.50 –4.08 –4.03
≡SiO- + HA+ ↔ ≡SiO- HA+ 2.04 2.46 2.51
Рассчитанные константы устойчивости поверхностных комплексов были
использованы для моделирования изотерм адсорбции анаприлина и верапамила из
растворов при рН 6.5. Получить изотерму адсорбции этмозина не удается вследствие
его низкой растворимости при данном значении рН. На рис.2 представлены изотермы
адсорбции изученных препаратов.
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8
0
10
20
30
0,00 0,05 0,10 0,15 0,20
0
20
40
60
80
а
Адсорбция,
мкмоль/г
б
С
р
, ммоль/лС
р
, ммоль/л
Адсорбция,
мкмоль/г
Рис. 2. Изотермы адсорбции анаприлина (а) и верапамила (б) из водных растворов при
рН 6,5 (СSiO2= 10 г/л; СЛВ = 1·10-5 –1·10-3 моль/л; 0,01 М NaCl).
240
Видно, что рассчитанные в предположении образования двух комплексов
адсорбционные кривые (сплошные линии) практически совпадают с экспериментально
полученными значениями адсорбции (символы).
Лидокаин – эффективное местноанестезирующее средство [7]. Лидокаин в отличие от
новокаина не подвергается гидролизу, поэтому в организме он медленнее
метаболизируется и действует более сильно и продолжительно.
CH3
NHC(O)CH2N(C2H5)2 . HCl
CH3
Лидокаина гидрохлорид
На рис. 3 приведены результаты изучения адсорбции
лидокаина на поверхности кремнезема из водных
растворов в зависимости от ионной силы и рН. Как
видно из рисунка, величины адсорбции
увеличиваются при повышении рН. Кривые
зависимости адсорбции от рН проходят через
максимум, положение которого по шкале рН
примерно соответствует константе диссоциации
протона от атома азота диэтиламинной группировки (рКа = 7,9). В области рН 2–5
величины адсорбции лидокаина в меньшей степени зависят от концентрации фонового
электролита, что позволяет предположить взаимодействие катиона лидокаина с
недиссоциированными силанольными группами. При повышении рН > 5–6 влияние
ионной силы проявляется более отчетливо как уменьшение величины адсорбции при
возрастании концентрации фонового электролита. По-видимому, катионы лидокаина
конкурируют с ионами натрия за одни и те же функциональные группы поверхности,
т.е. диссоциированные силанольные группы. Катионы лидокаина располагаются в том
же адсорбционном слое, что и катионы фонового электролита, т.е. образуют
внешнесферные поверхностные комплексы.
2 3 4 5 6 7 8 9
0
20
40
60
80
2 3 4 5 6 7 8 9
0
20
40
60
80
а
3
2
1
pH
Адсорбция, % б
3
2
1
pH
Содержание, %
Рис. 3. а: Адсорбция лидокаина (СЛВ = 0,0001 моль/л; СSiO2= 10 г/л) на поверхности
высокодисперсного кремнезема из водных растворов NaCl: 0,01 (1), 0,05 (2)
и 0,1 М (3). б: Диаграмма распределения комплексов лидокаина на
поверхности кремнезема: ≡SiOH···HА+ (1), ≡SiO¯HА+ (2) и ≡SiOH···А (3).
Адсорбционные кривые были использованы для расчета констант равновесий
реакций, протекающим в соответствии с уравнениями (1) и (2): 06.092.1lg int
1 K и
241
05.030.4lg int
2 K . Однако оказалось, что для лучшего описания адсорбционной
кривой необходимо учесть образование еще одного комплекса:
≡SiOH + HА+ ↔ ≡SiOH···А + H+ , 06.090.5lg int
3 K , (3)
в котором молекулярная форма лидокаина связана с нейтральными силанольными
группами.
Поверхностные комплексы, образованные в соответствии с реакциями (1) и (3),
формируются, по-видимому, за счет водородных связей, в то время как основной вклад
в образование комплексов по реакции (2) дает электростатическое взаимодействие. Оба
типа этих комплексов являются внешнесферными, поэтому для комплексов второго
типа характерна конкуренция с ионами натрия.
Учет константы диссоциации силанольных групп для уравнения (2) приводит к
константе устойчивости комплекса, образованного катионом лидокаина и
диссоциированной силанольной группой, которая составляет 05.020.3lg int
2 SK .
Расчет константы устойчивости комплекса, образованного по реакции (3), выполняется
с учетом константы диссоциации протона от катиона лидокаина. Эта величина
составляет 06.000.2lg int
3 SK . Сравнение констант устойчивости комплексов с
нейтральными и диссоциированными силанольными группами показывает, что
комплексы, образованные за счет электростатических взаимодействий значительно
прочнее. На рис.3б представлена диаграмма распределения поверхностных комплексов
в зависимости от рН.
Методом температурно-программированной десорбционной масс-
спектрометрии были исследованы образцы лидокаина, сорбированного на поверхности
кремнезема из растворов с разными значениями рН [12]. Было подтверждено
образование поверхностных комплексов лидокаина, отличающихся по строению и
подвергающихся вследствие этого различным процессам термической деструкции.
Пилокарпин – алкалоид растительного происхождения, оказывает возбуждающее
влияние на периферические холинреактивные системы, вызывающие среди прочих
симптомов резкое сужение зрачка с одновременным уменьшением внутриглазного
давления [7]. В виде глазных капель пилокарпин широко применяется в
офтальмологии как средство предотвращения и замедления развития глаукомы. Для
продления времени действия пилокарпина его растворы готовят с добавлением метил-
и карбоксиметилцеллюлозы.
O
O
C2H5 CH2
N
N
CH3
.HCl
Пилокарпина гидрохлорид
В медицинской практике применяют пилокарпина
гидрохлорид, в такой форме протонирован атом азота
имидазольного кольца. Константа диссоциации
гидрохлорида пилокарпина, определенная нами
методом потенциометрического титрования, составляет
рКа = 7.1 и хорошо согласуется с данными о константе
диссоциации N-метилзамещенного имидазола.
В спектре поглощения пилокарпина наблюдается полоса при 215 нм
(коэффициент молярного поглощения, ε = 6000 л/(моль·см)), положение которой и
интенсивность практически не зависят от рН в интервале 2–8. Определение
концентрации растворов пилокарпина проводили по этой полосе поглощения.
242
Зависимость адсорбции пилокарпина от рН приведена на рис.4. При повышении
рН величины адсорбции существенно возрастают, как и для других лекарственных
веществ, которые присутствует в растворе преимущественно в виде катионов.
2 3 4 5 6 7 8
0
20
40
60
80
0 2 4 6 8 10 12 14 16
0
100
200
300
400
а
Адсорбция,
содержание %
pH
3
2
1 б
Адсорбция,
мкмоль/г
С
р
, ммоль/л
Рис. 4. а: Зависимость адсорбции пилокарпина (1) от рН: СЛВ= 0,001М; 0,01М NaCl;
диаграмма распределения комплексов на поверхности кремнезема:
≡SiOH···HА+ (2) и ≡SiO¯HА+ (3). б: Изотерма адсорбции пилокарпина из
водных растворов при рН 6,8; СSiO2= 10 г/л, СЛВ = 1·10-4 –2·10-2 моль/л; 0,01 М
NaCl.
Полученные данные были использованы для расчета констант равновесия
реакций комплексообразования по уравнениям (1) и (2): 05.034.2lg int
1 K для
комплекса ≡SiOH···HА+. Константа равновесия реакции образования комплекса по
уравнению (2) 05.092.3lg int
2 K может быть пересчитана в константу устойчи-
вости комплекса ≡SiO¯HА+, которая составляет 05.062.3lg int
2 SK . На рис.4
представлена диаграмма распределения комплексов пилокарпина, которые образуются
при адсорбции на поверхности кремнезема, в зависимости от рН. Изотерма адсорбции
пилокарпина при рН 6,8 удовлетворительно рассчитывается в предположении
образования двух поверхностных комплексов.
Доксорубицин (адриамицин) – противоопухолевый антрациклиновый антибиотик,
успешно применяющийся для лечения некоторых видов онкологических заболеваний [7].
O
O
OH
OH
C(O)CH2OH
OH
O
CH3O
O
OH
CH3
NH2 HCl
Доксорубицина гидрохлорид
Обычно доксорубицин вводится внутривенно
или внутриполостно. Предложен способ
изготовления микрокапсул доксорубицина
для перорального введения, обладающих
пролонгированным действием [13]. При
внутриполостном способе введения
препарата возникает необходимость очистки
промывных вод от доксору-бицина,
поскольку он является цито-токсичным и
канцерогенным. Изучение процессов
адсорбции на поверхности кремнезема
перспективно для извлечения препарата из
промывных вод.
243
В настоящее время интенсивно разрабатываются способы получения систем
адресной доставки лекарственных веществ, в том числе и противоопухолевых
препаратов, на основе наноразмерных мезопористых кремнеземов [14–16], которые
обладают набором уникальных свойств. Взаимодействия противоопухолевого
антибиотика с такими носителями можно успешно моделировать процессами
адсорбции на поверхности высокодисперсного кремнезема.
Доксорубицин является производным 1,4-диоксиантрахинона (хинизарина),
содержащего в качестве одного из заместителей аминосахар. В водных растворах до рН
7–8 доксорубицин присутствует виде катионов, образованных за счет протонирования
аминогруппы сахарного остатка: рКа1 = 7,75. При дальнейшем повышении рН
происходит отщепление протона гидроксильной группы хинизаринового кольца (рКа2 =
=8,22 [17]), нейтральная молекула при этом превращается в анион, что приводит к
существенному изменению спектра поглощения. Спектры поглощения доксорубицина
были подробно изучены и использованы для определения его концентрации в растворе
до и после адсорбции.
На рис. 5 представлены результаты изучения адсорбции доксорубицина из
водного раствора в зависимости от рН.
2 3 4 5 6 7 8
0
20
40
60
80
100
3
2
1
рН
Адсорбция, %
Рис. 5. Зависимость адсорбции
доксорубицина от рН (1):
СЛВ = 0,0001 моль/л;
СSiO2= 10 г/л, 0,01 M NaCl;
распределение комплексов
≡SiOН···HA+ (2) и ≡SiO-
HA+ (3) на поверхности
кремнезема.
Адсорбционные данные были интерпретированы и количественно обработаны в
предположении образования двух поверхностных комплексов в соответствии с
уравнениями (1) и (2). Были рас-считаны константы равновесия реакций, протекающих
на поверх-ности и распределение комплексов в зависимости от рН. Устойчивость
комплекса ≡SiO-HA+ , образованного за счет электростатических взаимодействий,
характеризуется константой lgK int
1S =4,15±0,05. «Гидрофобное выталкивание» [18] и
образование водородных связей определяют устойчивость комплек-
са ≡SiOН···HA+: lgK int
2S =2,25±0,05.
Учет двух реакций комплексо-образования на поверхности позволяет адекватно
описать изотерму адсорбции лекарственного препарата.
Доксоциклин – один из антибиотиков тетрациклинового ряда, полученный
полусинтетическим путем. Как и все природные тетрациклины, он обладает высокой
антимикробной активностью и широким спектром действия, применяется для лечения
244
различных инфекционных заболеваний, в том числе и вызванных пенициллино- и
стрептомициноустойчивыми микроорганизмами [7].
O
CH2
OH
OH
OH
N(CH3)2.HCl
OH
C(O)NH2
O
HO
Доксоциклина гидрохлорид
В спектре поглощения доксоциклина наблюдаются 2 полосы: около 273 и 346
нм. Их положение и интенсивность зависят от рН. Методом спектро-фотометрического
титрования были определены константы диссоциации доксоциклина (рКа1 = 3,4 и рКа2
= 7,7). По аналогии с константами диссоциации, известными для других
тетрациклиновых антибиотиков [19], было сделано отнесениеполученных констант:
первая константа определяет отщепление протона от гидроксильной группы в о-
положении по отношению к диметиламиногруппе, а вторая характеризует отщепление
протона от протонированной диметиламиногруппы. Таким образом, в растворе в
зависимости от рН присутствуют катион Н2А
+, нейтральная цвиттер-ионная частица
НА± и анион А- (рис. 6а).
2 3 4 5 6 7 8
0
20
40
60
80
100
2 3 4 5 6 7 8
0
10
20
30
б
а
3
2
1
pH
Содержание, %
3
2
1
Адсорбция,
содержание, %
pH
Рис.6. а: Диаграмма распределения различных форм доксоциклина в растворе:
Н2А
+ (1), НА± (2) и А- (3);
б: рН-зависимость адсорбции доксоциклина (1) (СЛВ = 0,0001 моль/л;
СSiO2= 10 г/л, 0,01 M NaCl) и распределение комплексов ≡SiOН···H2A
+ (2)
и ≡SiOН···HA± (3) на поверхности кремнезема.
На рис.6 представлена зависимость адсорбции доксоциклина от рН: во всем
изученном интервале рН величины адсорбции незначительны и мало изменяются при
повышении рН. Можно было бы предположить по аналогии с другими лекарственными
веществами взаимодействие катионной формы доксоциклина с диссоциированными
силанольными группами. Однако катионная форма преобладает в растворе в кислой
области, а силанольные группы кремнезема при этом остаются нейтральными. При
повышении рН увеличивается доля цвиттер-ионной формы доксоциклина, при этом
доля диссоциированных силанольных групп невелика. Кроме того, исследования
адсорбции аминокислот показали, что их цвиттер-ионные формы практически не
245
сорбируются на поверхности кремнезема из водных растворов [20]. По-видимому,
отрицательно и положительно заряженные группы цвиттер-ионной формы
аминокислот и доксоциклина находятся настолько близко друг к другу, что их
притяжение и отталкивание диссоциированной силанольной группой поверхности
кремнезема равновероятны. Одновременно с накоплением ионизированных групп на
поверхности кремнезема в растворе доксициклина повышается концентрация аниона.
Отталкиванием одноименно заряженных частиц, вероятно, и можно объяснить
понижение адсорбции доксоциклина при рН>7. Было предположено, что доксициклин
сорбируется в виде комплексов катионной и цвиттер-ионной форм, которые связаны с
поверхностью кремнезема водородными связями:
≡SiOH + H2A
+ ↔ ≡SiOН···H2A
+, lgK int
1S = 1,69±0,05;
≡SiOH + HA± ↔ ≡SiOН···HA±, lgK int
2S = 1,74±0,05.
Константы устойчивости комплексов обеих форм примерно одинаковы и
существенно меньше, чем комплексов, образованных другими лекарственными
соединениями за счет электростатических взаимодействий. Этим и объясняются
незначительные величины адсорбции доксоциклина во всем исследованном интервале рН.
Данные по десорбции доксоциклина с поверхности кремнезема в воду и в
физиологический раствор (0.14 М NaCl) подтверждают предположение о том, что
основной вклад в адсорбционные взаимодействия вносят не ионные, а водородные
связи [21]. Количество десорбирующегося за единицу времени антибиотика в воду и в
физиологический раствор практически одинаково, в то время как при ионообменной
десорбции в раствор хлорида натрия переходит большее количество адсорбата, чем в воду.
В целом, исследование десорбции лекарственных веществ с поверхности
кремнезема показало, что адсорбционное закрепление приводит к замедленному
выделению их в раствор. Скорость высвобождения большинства изученных
лекарственных веществ, за исключением доксоциклина, увеличивается при
повышении ионной силы до физиологических значений (0,14 М NaCl). Для изучения
динамики транспорта лекарственных веществ через мембрану было выполнено
моделирование этого процесса методом равновесного диализа. Результаты этого
исследования показали, что адсорбция на поверхности кремнезема лекарственных
веществ приводит к существенному замедлению их высвобождения по сравнению со
смесью препаратов с кремнеземом и индивидуальными препаратами.
Выводы
Все исследованные лекарственные вещества сорбируются на поверхности
кремнезема из водных растворов преимущественно в виде катионов, которые образуют
поверхностные комплексы с нейтральными и ионизированными силанольными
группами.
Состав адсорбционного слоя во многом определяется наличием различно
протонированных форм лекарственных веществ в растворе и их природой .
Поверхностные комплексы, образованные за счет электростатических
взаимодействий, прочнее, чем комплексы, в которых компоненты связаны
водородными или гидрофобными силами.
Закрепление лекарственных веществ на поверхности кремнезема приводит к
замедлению их выделения в раствор.
246
Литература
1. Unger K., Rupprecht H., Valentin B., Kircher W. The use of porous and modified
silicas as drug delivery and stabilizing agents // Drug Dev. Ind. Pharm. – 1983. – V. 9,
№1–2. – P. 69–91.
2. Daniels R., Kerstiens B., Tischinger-Wagner H., Rupprecht H. The stability of drug
adsorbates on silica // Drug Dev. Ind. Pharm. – 1986. – V. 12, №11–13. – P. 2127–
2156.
3. Нанотехнологии в медицине и фармации / Под ред. А.Ф. Пиминова. Т.1. –
Харьков: Факт, 2014. – 672 с.
4. Westall J.C., Hohl H., A comparison of electrostatic models for the oxide/ solution
interface // Adv. Colloid Interface Sci. – 1980. – V. 12. – P. 265–294.
5. Ludwig Chr. GRFIT, a Program for Solving Speciation Problems, Evaluation of
Equilibrium Constants, Concentrations, and Other Physical Parameters. Internal Report
of University of Bern, 1992.
6. Власова Н.Н. Сравнение моделей комплексообразования на поверхности для
количественного описания кислотных свойств высокодисперсного кремнезема //
Химия, физика и технология поверхности . – 2008. – Вып.14. – С. 6–15.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. – Харьков: Торгсин,
1997. – 1150 с.
8. Pat. 4461759A USA. Constant release rate solid oral dosage formulations of verapamil /
Dunn J.M. – Publ. 24.07.1984.
9. Pat. 5169636A USA. Controlled release verapamil tablets / Baichwal A.R., Staniforth
J.N. – Publ. 08.12.1992.
10. The Merck Index: Encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals. M.Windholz (Ed.)
Rahmay, New Jersey: Merck and Co. Inc., 1983. – 2067 p.
11. Brown G.E., Henrich V.E., Casey W.H. et al. Metal oxide surfaces and their
interactions with aqueous solutions and microbial organisms // Chem. Rev. – 1999. –
V.99, №1. – P.77–174.
12. Дудік О.О. Адсорбція та хімічні перетворення аліфатичних амінів різної будови
на поверхні пірогенних оксидів: Автореф. дис…. канд. хім. наук: 01.04.18 /
Інститут хімії поверхні ім.О.О.Чуйка. – Київ, 2014. – 24 с.
13. Pat. 4963364 USA. Microencapsulated antitumor agent / Fox S.W., Veltri R.W. – Publ.
16.10.1990.
14. Baeza A., Colilla M., Vallet-Regi M. Advances in mesoporous silicananoparticles for
targeted stimuli-responsive drug delivery // Expert Opin. Drug Del. – 2015. – V.12. –
P. 319–337.
15. Roik N.V., Belyakova L.A., Dziazko M.O. Adsoprtion of antitumor antibiotic
doxorubicin on MCM-41-type silica surface // Ads. Sci. Technol. – 2016. – V.20. doi:
10.1177/0263617416669504.
16. Zhang O., Zhao H., Li D., Liu L., Du S. A surface-grafted ligand functionalization
strategy for coordinatebinding of doxorubicin at surface of PEGylated mesoporous
silicananoparticles: Toward pH-responsive drug delivery // Colloids and Surfaces B:
Biointerfaces. – 2017. – V. 149. P. 138–145.
17. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. – Москва: Мир,
1991. – 544 с.
18. Schindler P.W., Stumm W. The Surface Chemistry of Oxides, Hydroxides, and Oxide
Minerals. In Aquatic Surface Chemistry. W. Stumm (Ed.), New York: Wiley. – 1987. –
P. 83 – 110.
19. Шемякин М.М. Химия антибиотиков.– Москва: Изд-во АН СССР, 1961. –1551 с.
247
20. Власова Н.Н., Головкова Л.П. Адсорбция аминокислот на поверхности
высокодисперсного кремнезема // Коллоид. журнал. – 2004. – Т.66, № 6. – С.657–
662.
21. Zachara J.M., Ainsworth C.C., Cowan C.E. et al. Sorption of aminonaphtalene and
quinoline on amorphous silica // Environ. Sci. Technol. – 1990. – V.24, №1. – P. 118–
126.
ВЗАЄМОДІЯ ВИСОКОДИСПЕРСНОГО КРЕМНЕЗЕМУ З ДЕЯКИМИ
ЛІКАРСЬКИМИ РЕЧОВИНАМИ
Н.М. Власова
Інститут хімії поверхні ім..О.О.Чуйка Національної академії наук України
Вул. Генерала Наумова, 17, Київі, 03164, Україна, e-mail: natalie.vlasova@gmail.com
Досліджено адсорбцію деяких лікарських препаратів різної терапевтичної дії
та хімічної будови на поверхні високодисперсного кремнезему з водних розчинів в
залежності від рН, іонної сили та концентрації речовин, що сорбуються. Одержані
дані інтерпретовані в рамках теорії комплексоутворення на поверхні. Кількісні
параметри адсорбції – константи рівноваги адсорбційних процесів розраховані з
використанням основної моделі Штерна для опису подвійного електричного шару.
Показано, що більшість досліджених лікарських сполук сорбуються на поверхні
кремнезему у вигляді катіонів, які взаємодіють з нейтральними та іонізованими
силанольними групами.
INTERACTION OF FUMED SILICA WITH SOME DRUGS
N.N. Vlasova
Chuiko Institute of Surface Chemistry, National Academy of Sciences of Ukraine
17 General Naumov Str. Kyiv, 03164, Ukraine, e-mail: natalie.vlasova@gmail.com
Adsorption of some drugs with different therapeutic action and chemical structure on
the fumed silica surface as a function of pH/ ionic strength and concentrations was
investigated. Obtained experimental data were interpreted on a basis of surface complexation
theory. Quantitative adsorption parameters, equilibrium constants of adsorption reaction,
were calculated with basic Stern model for description of double electric layer. Most of
studied drugs are adsorbed on silica surface as cations which interact with neutral and
dissociated silanol groups.
|
| id | oai:ojs.pkp.sfu.ca:article-622 |
| institution | Surface |
| keywords_txt_mv | keywords |
| language | Russian |
| last_indexed | 2026-03-12T17:16:13Z |
| publishDate | 2016 |
| publisher | Chuiko Institute of Surface Chemistry National Academy of Sciences of Ukraine |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | surfacezbircomua/94/2674c578845dddee7ce951c4f0c3c494.pdf |
| spelling | oai:ojs.pkp.sfu.ca:article-6222019-02-11T11:52:14Z Interaction of fumed silica with some drugs Взаимодействие высокодисперсного кремнезема с некоторыми лекарственными веществами Взаємодія високодисперсного кремнезему з деякими лікарськими речовинами Vlasova, N. N. Adsorption of some drugs with different therapeutic action and chemical structure on the fumed silica surface as a function of pH/ ionic strength and concentrations was investigated. Obtained experimental data were interpreted on a basis of surface complexation theory. Quantitative adsorption parameters, equilibrium constants of adsorption reaction, were calculated with basic Stern model for description of double electric layer. Most of studied drugs are adsorbed on silica surface as cations which interact with neutral and dissociated silanol groups. Изучена адсорбция ряда лекарственных препаратов различного терапевтического действия и химического строения на поверхности высокодисперсного кремнезема из водных растворов в зависимости от рН, ионной силы и концентрации сорбирующихся веществ. Полученные данные интерпретированы в рамках теории комплексообразования на поверхности. Количественные параметры адсорбции – константы равновесия адсорбционных процессов рассчитаны с использованием основной модели Штерна для описания строения двойного электрического слоя. Показано, что большинство изученных лекарственных препаратов сорбируются на поверхности кремнезема в виде катионов, которые взаимодействуют с нейтральными и ионизированными силанольными группами. Досліджено адсорбцію деяких лікарських препаратів різної терапевтичної дії та хімічної будови на поверхні високодисперсного кремнезему з водних розчинів в залежності від рН, іонної сили та концентрації речовин, що сорбуються. Одержані дані інтерпретовані в рамках теорії комплексоутворення на поверхні. Кількісні параметри адсорбції – константи рівноваги адсорбційних процесів розраховані з використанням основної моделі Штерна для опису подвійного електричного шару. Показано, що більшість досліджених лікарських сполук сорбуються на поверхні кремнезему у вигляді катіонів, які взаємодіють з нейтральними та іонізованими силанольними групами. Chuiko Institute of Surface Chemistry National Academy of Sciences of Ukraine 2016-10-06 Article Article application/pdf https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/622 10.15407/Surface.2016.08.236 Surface; No. 8(23) (2016): Surface; 236-247 Поверхность; № 8(23) (2016): Поверхность; 236-247 Поверхня; № 8(23) (2016): Поверхня; 236-247 3154-8091 3154-8083 10.15407/Surface.2016.08 ru https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/622/622 Авторське право (c) 2016 N.N. Vlasova |
| spellingShingle | Vlasova, N. N. Взаємодія високодисперсного кремнезему з деякими лікарськими речовинами |
| title | Взаємодія високодисперсного кремнезему з деякими лікарськими речовинами |
| title_alt | Interaction of fumed silica with some drugs Взаимодействие высокодисперсного кремнезема с некоторыми лекарственными веществами |
| title_full | Взаємодія високодисперсного кремнезему з деякими лікарськими речовинами |
| title_fullStr | Взаємодія високодисперсного кремнезему з деякими лікарськими речовинами |
| title_full_unstemmed | Взаємодія високодисперсного кремнезему з деякими лікарськими речовинами |
| title_short | Взаємодія високодисперсного кремнезему з деякими лікарськими речовинами |
| title_sort | взаємодія високодисперсного кремнезему з деякими лікарськими речовинами |
| url | https://surfacezbir.com.ua/index.php/surface/article/view/622 |
| work_keys_str_mv | AT vlasovann interactionoffumedsilicawithsomedrugs AT vlasovann vzaimodejstvievysokodispersnogokremnezemasnekotorymilekarstvennymiveŝestvami AT vlasovann vzaêmodíâvisokodispersnogokremnezemuzdeâkimilíkarsʹkimirečovinami |