Pd/C-КАТАЛІЗОВАНЕ ГІДРУВАННЯ МЕТИЛ ПІРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТІВ У ДІАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОМУ СИНТЕЗІ α-ЗАМІЩЕНИХ β-ПРОЛІНІВ
The analysis of synthetic and biological importance of α-substituted β-prolines was conducted. Methods of synthesis of β-prolines and their esters, based on both intra- and intermolecular reactions of formation of functionalized pyrrolidinic cycle, as well as catalytic reduction of corresponding 2,3...
Saved in:
| Date: | 2020 |
|---|---|
| Main Authors: | , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | English |
| Published: |
V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry
2020
|
| Online Access: | https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/127 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Ukrainian Chemistry Journal |
| Download file: |  |
Institution
Ukrainian Chemistry Journal| _version_ | 1871465413182750720 |
|---|---|
| author | Kemskiy, Sergiy Grozav, Alina Sujkov, Sergiy Yurchenko, Oleksandr Vovk, Mykhailo |
| author_facet | Kemskiy, Sergiy Grozav, Alina Sujkov, Sergiy Yurchenko, Oleksandr Vovk, Mykhailo |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "Sergiy Kemskiy",
"institution": "ІОХ НАН України"
},
{
"author": "Alina Grozav",
"institution": "доцент, Буковинського державного медичного університету."
},
{
"author": "Sergiy Sujkov",
"institution": "ІОХ НАН України "
},
{
"author": "Oleksandr Yurchenko",
"institution": "ІОХ НАН України "
},
{
"author": "Mykhailo Vovk",
"institution": "Institute of Organic Chemistry of the National Academic of Science of Ukraine, Murmanska Str.5, Kyiv, 02660, Ukraine"
}
] |
| author_sort | Kemskiy, Sergiy |
| baseUrl_str | https://ucj.org.ua/index.php/journal/oai |
| collection | OJS |
| datestamp_date | 2026-07-22T08:23:42Z |
| description | The analysis of synthetic and biological importance of α-substituted β-prolines was conducted. Methods of synthesis of β-prolines and their esters, based on both intra- and intermolecular reactions of formation of functionalized pyrrolidinic cycle, as well as catalytic reduction of corresponding 2,3-substituted pyrroles and their dihydro derivatives, were systematized. The necessity of the hydrogenation process improvement of 2,3-di-substituted pyrroles using cheap catalysts was justified. The approach to α-substituted β-prolines (2-substituted pyrrolidine-3-carboxylic acids) was pro-posed, the first stage of which is N-Boc-protection of 2-substituted pyrrolidine-3-carboxylates with di-tert-butyl dicarbonate (Boc-anhydride) in the dichloromethane solution at the room temperature in presence of catalytic amounts of N,N-dime-thylaminopyridine. Obtained derivatives were subjected to hydrogenation in the autoclave at 45 atm. at 40 oC for 20 hours in presence of 10 % Pd/C catalyst. It was found, that reaction at such conditions proceeds with the full conversion of starting compounds and demonstrates high stereoselec-tivity and leads to the mixture of diastereomeric N-Boc-protected pyrrolidine-3-carboxylates of cis- and trans-configurations with corresponding contents of 84–87 % and 13–16 % according to NMR 1Н and chromato-mass spectra. The mild hydrolysis of isolated reaction mixtures in the water solution of lithium hydroxide followed by neutrali-zation and N-Boc-deprotection with 15 % hydrochloric acid allows isolating pure major diaste-reomers of α-substituted β-prolines with 69–74 % yields. Their trans-configuration was reliably confirmed by NMR 1Н spectroscopy using the NOESY experiment. |
| doi_str_mv | 10.33609/0041-6045.86.2.2020.100-110 |
| first_indexed | 2025-09-24T17:43:24Z |
| format | Article |
| fulltext |
ОРГАНІЧНА ХІМІЯ
100 ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2
УДК 547.466+547.745+547.777+542.973 doi: 10.33609/0041-6045.86.2.2020.100-110
C.В. Кемський1*, О.О. Юрченко1, 2, С.Ю. Суйков1, А.М. Грозав1, М.В. Вовк1
Pd/C-КАТАЛІЗОВАНЕ ГІДРУВАННЯ МЕТИЛ ПІРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТІВ
У ДІАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОМУ СИНТЕЗІ α-ЗАМІЩЕНИХ β-ПРОЛІНІВ
1 Інститут органічної хімії НАН України, вул. Мурманська, 5, 02660, Київ, Україна
2 НВП «Єнамін», вул. Червоноткацька, 67, 02094, Київ, Україна
*e-mail: svkema@gmail.com
Каталітичне гідрування метил N-Boc-2R-пірол-3-карбоксилатів на 10% Pd/C при
45 атм. характеризується вираженою стереоселективністю і приводить до перева-
жного утворення N-Boc-2R-піролідин-3-карбоксилатів транс-конформації, луж-
ним гідролізом яких отримані транс-α-R-β-проліни.
К л ю ч о в і с л о в а: пірол-3-карбоксилати, Pd/C-каталізоване гідрування,
діастереоселективний синтез, β-проліни.
.
ВСТУП. Непротеїногенні β-амінокис-
лоти є важливими структурними фрагмен-
тами багатьох біологічно активних природ-
них сполук [1–4]. Вони також знаходять за-
стосування як ключові синтетичні блоки в
дизайні β-лактамних антибіотиків [5–7],
макролідів [8] та пептидів [9]. В останні
роки привабливими для отримання біопер-
спективних сполук стали їх циклічні пред-
ставники — α-заміщені β-проліни (2-замі-
щені піролідин-3-карбонові кислоти) та їх
похідні. На основі цих сполук здійснено си-
нтез пептидоміметиків [10], алкалоїду ізо-
ретронеканолу [11, 12], інгібіторів фермен-
ту конвертуючого фактора некрозу пухлин
[13], 3-фосфоінозитидзалежної кінази [14],
а також комплексу фактора тканини/фак-
тора a VII a [15].
У літературі описано два загальних під-
ходи до одержання естерів α-заміщених β-
пролінів як базових субстратів для синтезу
відповідних кислот. Перший з них включає
формування β-алкоксикарбонілфункціо-
налізованого піролідинового кільця за ра-
хунок внутрішньомолекулярних [13, 16]
або міжмолекулярних [12, 17, 18] цикло-
конденсацій.
Альтернативний варіант грунтується на
каталітичному відновленні 1-захищених 2,3-
дигідропіролів [11, 19, 20] і меншою мірою
2,3-дизаміщених піролів [14]. В останньому
випадку повне гідрування пірольного цик-
лу відбувається при підвищеному тиску і
використанні як каталізатора відносно до-
рогого оксиду платини(IV). Саме тому ви-
давалось доречним опробувати для реалі-
зації такого процесу широковживаний і де-
шевий каталізатор — 10% Pd/C.
© C.В. Кемський, О.О. Юрченко, С.Ю. Суйков, А.М. Грозав, М.В. Вовк, 2020
2020
C.В. Кемський, О.О. Юрченко, С.Ю. Суйков, А.М. Грозав, М.В. Вовк
ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2 101
ЕКСПЕРИМЕНТ ТА ОБГОВОРЕННЯ
РЕЗУЛЬТАТІВ. З урахуванням препарати-
вної доступності 2-метилпірол-3-карбок-
силатів [21, 22], субстратами для розроблен-
ня простого методу синтезу нових похідних
β-проліну було обрано метил 2-R-пірол-3-
карбоксилати I а-г, синтезовані по методу
[21] трикомпонентною циклоконденсацією
1,2-дибромлетил ацетату з алкіл ацилацета-
тами та водним аміаком. Першим етапом
запропонованого нами ланцюга синтетич-
них перетворень став їх N-Boc-захист дією
ди(трет-бутил)дикарбонату (Boc2О) в розчині
дихлорометану при кімнатній температурі
в присутності каталітичної кількості N,N-
диметиламінопіридину (ДМАП). В резуль-
таті з практично кількісними виходами бу-
ли виділені похідні II а-г, які у розчині ме-
танолу в присутності 10 % Pd/C вводились у
ключову стадію процесу — гідрування в ав-
токлаві при тиску 45 атм. Виявлено, що пе-
ребіг такої реакції при 40 оС впродовж 20
годин супроводжується повною конверсією
вихідних сполук, відзначається високою сте-
реоселективністю і приводить до діастерео-
мерної суміші N-Boc-захищених піролідин-
3-карбоксилатів: продуктів трансc-конфігу-
рації III а-г та цис-конфігурації IV а-г, вміст
яких за даними ЯМР 1Н спектрів та хрома-
томас-спектрів складає 84–87 та 13–16 % від-
повідно.
Вичерпне відновлення пірольного цик-
лу сполук ІІ а-г підтверджується резу-
льтатами вимірів спектрів ЯМР 1Н отрима-
них похідних піролідину III а-г та IV а-г з
характерними мультиплетними сигналами
метиленових та метинових протонів в діа-
пазоні 1.68–5.56 м.ч. М’який гідроліз виді-
лених реакційних сумішей гідроксидом лі-
тію у водному середовищі та подальша ней-
тралізація і зняття N-Boc-захисту за допо-
могою 15 %-ї хлоридної кислоти дозволяє в
аналітично чистому вигляді виділити із ви-
ходами 69–74 % мажорні продукти — транс-
α-заміщені β-проліни V а-г.
I–V: R = i-Pr (a), Ph (б), 3-MeOC6H4 (в),
4-MeOC6H4 (г).
Транс-конфігурація кислот V а-г і від-
повідно така ж геометрія карбоксилатів IІІ
а-г надійно встановлена на прикладі сполу-
ки V б ЯМР 1Н спектрами із використанням
експерименту NOESY (рис. 1). Із наведено-
го на даному рисунку спектра видно, що усі
позадіагональні сигнали протифазні від-
носно діагоналі, тобто відповідають взає-
модіям через ядерний ефект Оверхаузера
(ЯЕО). Хоча у спектрі присутній безпосе-
редній сигнал ЯЕО між протонами у поло-
женнях 2 та 3 піролідинового ядра, для ма-
лих циклів він можливий при їх обох орі-
єнтаціях, оскільки контролюється відстан-
ню між ядрами (для транс-конфігурації та-
ка відстань становить 3.14 Ǻ, а для цис-кон-
фігурації є ще меншою). Сигнали ЯЕО у
спектрі складаються у дві системи, які ха-
рактеризуються «перетинанням» сигналів
обох метиленових груп піролідинового ци-
клу із сигналом між протонами у положен-
Pd/C-каталізоване гідрування метил пірол-3-карбоксилатів …
102 ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2
нях 2 та 3. При цьому для спрощення кар-
тини сигнали орто-протонів фенільного яд-
ра зображено окремо один від одного, хоча
у реальному спектрі вони співпадають. У
структурі молекули кожен із протонів Н-2
та Н-3 належать до окремої групи сигналів,
які відрізняються тільки положенням по від-
ношенню до площини циклу, умовно «звер-
ху» (upside net) або «знизу» (downside net),
що строго доводить транс-конфігурацію до-
сліджуваної сполуки V б.
Таким чином, отримані нами результа-
ти та аналіз літературних джерел підтвер-
джують вагомий вплив умов відновлення ес-
терів 2-заміщених пірол-3-карбонових кис-
лот та їх дигідропохідних на стереохімію
відповідних піролідинів. Зазначимо, що у
раніше наведених прикладах діастереосе-
лективного гідрування із використанням як
каталізатора PtO2 зазвичай утворюються
цис-2-заміщені піролідин-3-карбоксилати
[11, 14, 20].
ІЧ-спектри зареєстровані на приладі Bru-
ker Vertex 70 в таблетках KBr (cполуки І а-
г, V а-г) або в нуйолі (сполуки ІІ а-г). Спек-
три ЯМР ¹Н і ¹³С отримані на спектрометрі
Variаn VXR-400 (400 і 100 МГц відповідно)
у CDCl3 і ДМСО-d6, стандарт TMS. Мас-
спектри записані на приладі Agilent LC\MSD
SL; колонка Zorbax SB-C18 4.6×15 мм, 1.8
мкм (PN 82 (c) 75-932); розчинник ДМСО,
іонізація електророзпиленням при атмос-
ферному тиску. Елементний аналіз викона-
ний на приладі Perkin Elmer CHN Analyzer
серії 2400 в аналітичній лабораторії Інс-
титуту органічної хімії НАН України. Тем-
ператури плавлення визначені на столику
Кофлера і не відкореговані.
Експеримент по встановленню взаєм-
ної орієнтаціїї протонів Н-2 та Н-3 з вико-
ристанням методики NOESY проведено на
приладі Bruker Avance 400, умови послі-
довності стандартні, температура 23.5 °С,
час змішування 0.6 c, обробка Bruker Top
Рис. 1. Загальний вигляд спектру NOESY та основні кореляції для сполуки Vб.
C.В. Кемський, О.О. Юрченко, С.Ю. Суйков, А.М. Грозав, М.В. Вовк
ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2 103
Spin 4.0.6 (надалі TopSpin) [24]. Для по-
дальшого аналізу використано молекуляр-
ну модель структури, отриману розрахун-
ком у програмі MOPAC2016 методом PM7
[25]. Кінцеве зображення із PostScript об-
разу молекули (Molden [26]) та спектрів
(TopSpin) отримано засобами Adobe Post-
Script [27] програмою GNU Ghostscrip.
Метил 2-ізопропіл-1Н-пірол-3-карбок-
силат (І а). Вихід 64 %, т.пл. 62–63 °С. ІЧ-
спектр: ν, см–1: 1724 (С=О), 3329 (N–H).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.23 (6H, д, J
= 6.4, 2CH3); 3.77 (3H, с, OCH3); 6.52 (1H, д,
J = 5.4, Н-4); 6.71 (1H, д, J = 5.4, Н-5); 9.71
(1H, ш. с, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.:
21.3 (2 CH3); 26.5 (CH); 50.7 (1С, ОCH3);
108.3 (C-4); 117.5 (C-3); 121.6 (C-5); 144.1
(C-2); 167.3 (С=О). Мас-спектр, m/z (Iвідн,
%): 168 [М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 64.48; H 7.96; N 8.24.
С9H13NO2 Вирахувано, %: C 64.65; H 7.84;
N 8.38.
Метил 2-феніл-1Н-пірол-3-карбоксилат
(І б). Вихід 59 %, т.пл. 83–85 °С. (Літ. [23],
Вихід 60 %, олія). ІЧ-спектр, ν, см–1: 1720
(С=О), 3322 (N–H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.
(J, Гц): 3.78 (3H, с, OCH3); 6.54 (1H, д, J =
5.4, H-4); 6.72 (1H, д, J = 5.4, Н-5), 7.29–7.64
(5Н, м, Наром); 9.78 (1H, ш. с, NH). Спектр
ЯМР 13С, δ, м.д.: 51.3 (ОCH3); 107.6 (C-4);
113.5 (C-3); 121.5 (C-5); 128.3 (C-2’, C-6’),
129.0 (C-4’), 129.4 (C-3’, C-5’), 130.1 (C-1’),
141.1 (C-2); 167.6 (С=О). Мас-спектр, m/z
(Iвідн, %): 202 [М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 71.85; H 5.40; N 6.81.
С12H11NO2 Вирахувано, %: C 71.63; H 5.51;
N 6.96.
Метил 2-(3-метоксифеніл)-1Н-пірол-3-
карбоксилат (І в). Вихід 59 %, т.пл. 85–86
°С. ІЧ-спектр, ν, см–1: 1721 (С=О), 3323 (N–
H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 3.69 (3H,
с, OCH3); 3.78 (3Н, с, CH3); 6.55 (1H, д, J =
5.4, H-4); 6.73 (1H, д, J = 5.4, Н-5), 7.27 (1Н,
с, Наром), 7.39–7.55 (3Н, м, Наром); 9.81 (1H,
ш. с, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 51.4
(CH3); 55.0 (ОCH3); 107.6 (C-4); 110.1 (C-
2’), 112.9 (C-4’), 113.9 (C-3); 120.1 (C-6’),
121.4 (C-5); 126.8 (C-5’), 129.1 (C-1’), 141.1
(C-2); 160.1 (C-3’), 167.6 (С=О). Мас-
спектр, m/z (Iотн, %): 232 [М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 67.75; H 5.51; N 5.89.
С13H13NO3. Вирахувано, %: C 67.52; H 5.67;
N 6.06.
Метил 2-(4-метоксифеніл)-1Н-пірол-3-
карбоксилат (1 г). Вихід 57 %, т.пл. 88–90
°С. (Літ. [23], вихід 67 %, олія). ІЧ-спектр,
ν, см–1: 1722 (С=О), 3319 (N–H). Спектр
ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 3.71 (3H, с, OCH3);
3.77 (3Н, с, CH3); 6.54 (1H, д, J = 5.4, H-4);
6.69 (1H, д, J = 5.4, Н-5); 7.02 (2H, д, J = 7.8,
Hаром.); 7.25 (2H, д, J = 7.8, Hаром.); 9.81 (1H,
ш. с, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 51.3
(CH3); 55.1 (ОCH3); 107.6 (C-4); 110.1 (C-
2’), 112.9 (C-4’), 113.9 (C-3); 120.1 (C-6’),
121.4 (C-5); 126.8 (C-5’), 129.1 (C-1’), 141.1
(C-2); 160.1 (C-3’), 167.6 (С=О). Мас-
спектр, m/z (Iвідн, %): 232 [М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 67.75; H 5.51; N 5.89.
С13H13NO3. Вирахувано, %: C 67.52; H 5.67;
N 6.06.
1-Трет-бутил-3-метил 2-R-1Н-пірол-1,3-
дикарбоксилати (ІІ а-г). До розчину 13.9 г
(0.1 моль) пірол-3-карбоксилату І а-г у 200
мл дихлорометану додавали 21.8 г (0.1 моль)
Boc-ангідриду і 1.22 г (0.01 моль) ДМАП та
перемішували при кімнатній температурі
12 годин. Реакційну суміш промивали во-
дою (2×100 мл), органічний шар сушили над
безводним натрій сульфатом, відфільтрову-
вали та відганяли розчинник.
Pd/C-каталізоване гідрування метил пірол-3-карбоксилатів …
104 ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2
1-Трет-бутил-3-метил 2-ізопропіл-1Н-
пірол-1,3-дикарбоксилат (ІІ а). Вихід 95 %,
олія. ІЧ спектр, ν, см–1: 1724, 1731 (С=О).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.45 (6H, д, J
= 6.4, 2CH3); 1.55 (9Н, С(CH3) 3); 3.78 (3H, с,
OCH3); 6.68 (1H, д, J = 5.4, H-4); 6.98 (1H,
д, J = 5.4, Н-5). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 1.0
(CH3); 27.3 (CH); 28.1 (С(CH3)3); 51.2 (ОCH3);
85.1 (С(CH3)3); 105.4 (C-3); 112.4 (C-4);
118.4 (C-5); 149.2 (C-2); 152.1 (1С, С=О);
168.1 (С=О). Мас-спектр, m/z (Iвідн, %): 268
[М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 63.08; H 7.86; N 5.12.
С14H21NO4. Вирахувано, %: C 62.90; H 7.92;
N 5.24.
1-Трет-бутил-3-метил 2-феніл-1Н-пірол-
1,3-дикарбоксилат (ІІ б). Вихід 98 %, олія.
ІЧ-спектр, ν, см–1: 1726, 1735 (С=О). Спектр
ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.56 (9Н, С(CH3)3);
3.77 (3H, с, OCH3); 6.54 (1H, д, J = 5.4, H-4);
7.27–7.68 (6Н, м, Наром+H-5). Спектр ЯМР
13С, δ, м.д.: 28.2 (С(CH3)3); 51.3 (ОCH3);
85.1 (С(CH3) 3); 104.6 (C-3); 112.1 (C-4);
116.9 (C-5); 126.7 (C-2’, C-6’); 127.2 (C-4’);
129.1 (C-3’, C-5’); 131.1 (C-1’); 144.0 (C-2);
152.3 (С=О); 167.6 (С=О). Мас-спектр, m/z
(Iвідн, %): 302 [М-Н]+ (100).
Знайдено, %: C 67.59; H 6.21; N 4.71.
С17H19NO4. Вирахувано, %: C 67.76; H 6.36;
N 4.65.
1-Трет-бутил-3-метил 2-(3-метоксифе-
ніл)-1Н-пірол-1,3-дикарбоксилат (ІІ в). Вихід
94 %, олія. ІЧ-спектр, ν, см–1: 1723, 1737 (С=
О). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.54 (9Н,
С(CH3)3); 3.71 (3H, с, OCH3); 3.81 (3Н, с,
СО2CH3); 6.56 (1H, д, J = 5.4, H-4); 7.01 (1H,
2 д, J = 5.4, H-5), 7.48–7.61 (2Н, м, Hаром).
Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 28.1 (С(CH3)3);
51.2 (ОCH3); 55.2 (ОCH3); 85.2 (С(CH3)3);
107.9 (C-3); 112.1 (C-2’), 112.9 (C-4’), 113.2
(C-4); 116.4 (C-5); 119.8 (C-5’), 120.1 (C-6’),
123.1 (C-1’), 144.2 (C-2); 152.6 (С=О); 159.1
(C-3’), 167.7 (С=О). Мас-спектр, m/z (Iвідн,
%): 332 [М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 65.51; H 6.25; N 4.09.
С18H21NO5. Вирахувано, %: C 65.24; H 6.39;
N 4.23.
1-Трет-бутил-3-метил 2-(4-метокси-
феніл)-1Н-пірол-1,3-дикарбоксилат (ІІ г). Ви-
хід 96 %, олія. ІЧ-спектр, ν, см–1: 1725, 1736
(С=О) Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.55
(9Н, С(CH3) 3); 3.78 (3Н, СО2CH3); 3.88 (3H,
с, OCH3); 6.56 (1H, д, J = 5.4, H-4); 7.11 (2H,
д, J = 7.8, Hаром.); 7.29 (1H, д, J = 5.4, H-5);
7.81 (2H, д, J = 7.8, Hаром.). Спектр ЯМР 13С,
δ, м.д.: 28.2 (С(CH3)3); 51.2 (ОCH3); 85.0
(С(CH3)3); 104.7 (C-3); 112.5 (C-4); 115.3 (C-
3’, C-5’); 116.8 (C-5); 126.7 (C-1’); 127.6 (C-
2’, C-6’); 143.9 (C-2); 152.1 (С=О); 156.7 (С-
4’); 167.6 (С=О). Мас-спектр, m/z (Iвідн, %):
332 [М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 65.51; H 6.25; N 4.09.
С18H21NO5. Вирахувано, %: C 65.24; H 6.39;
N 4.23.
Ізомерна суміш 1-трет-бутил 3-метил
транс- та цис-2-R-1,3-піролідиндикарбокси-
латів (ІІІ а-г та IV а-г). До розчину 12.0 г
(0.05 моль) піролдикарбоксилату ІІ а-г у
200 мл метанолу додавали 2.5 г 10 % Pd/C і
нагрівали при 40 ºС впродовж 20 годин в
автоклаві під тиском водню 45 атм. Реактор
охолоджували, реакційну суміш фільтру-
вали, розчинник відганяли.
Ізомерна суміш 1-трет-бутил 3-метил
транс-(ІІІ а)- та цис-(IV а)-2-ізопропіл-1,3-
піролідиндикарбоксилатів. Вихід 94 %, олія.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.06, 1.11
(6H, д, J = 6.4, 2CH3); 1.44–1.51 (1Н, м,
СН(CH3)2); 1.55, 1.58 (9Н, с, С(CH3)3); 1.68–
1.99 (2H, м, H-4); 2.61-2.75 (1H, м, H-3); 3.48
C.В. Кемський, О.О. Юрченко, С.Ю. Суйков, А.М. Грозав, М.В. Вовк
ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2 105
–3.69 (2H, м, H-5); 3.77, 3.80 (3H, с, OCH3);
3.84–3.88 (1H, м, H-2). Мас-спектр, m/z (Iвідн,
%): 272 [М–Н]+ (84), (16).
Знайдено, %: C 62.18; H 9.12; N 4.99.
С14H25NO4. Вирахувано, %: C 61.97; H 9.29;
N 5.16.
Ізомерна суміш 1-трет-бутил 3-метил
транс-(ІІІ б)- та цисс-(IV б)-2-феніл-1,3-пі-
ролідиндикарбоксилатів. Вихід 93 %, олія.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.55, 1.59
(9Н, с, С(CH3)3); 1.98–2.35 (2H, м, H-4); 2.81–
2.99 (1H, м, H-3); 3.79, 3.81 (3H, с, OCH3);
3.81–3.99 (2H, м, H-5); 5.51-5.56 (1H, м, H-
2); 7.18–7.48 (3H, м, Hаром); 7.64, 7.69 (2H,
д, J = 7.8, Hаром.). Мас-спектр, m/z (Iвідн, %):
306 [М–Н]+ (87), (13).
Знайдено, %: C 67.01; H 7.42; N 4.41.
С17H23NO4. Вирахувано, %: C 66.86; H 7.56;
N 4.59.
Ізомерна суміш 1-трет-бутил 3-метил
трансс-(ІІІ в)- та цисс-(IV в)-2-(3-метокси-
феніл)-1,3-піролідиндикарбоксилатів. Вихід
92 %, олія. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц):
1.55, 1.59 (9Н, с, С(CH3)3); 1.97–2.34 (2H, м,
H-4); 2.79–2.97 (1H, м, H-3); 3.69–3.79 (5H,
м, H-5, OCH3); 3.80, 3.83 (3H, с, OCH3); 5.52
–5.55 (1H, м, H-2); 7.18–7.48 (3H, м, Hаром);
6.72, 6.76 (1H, д, J = 7.8, H-4’аром); 7.02–
7.27 (2H, м, H-2’5’аром); 7.74 (1H, д, J = 7.8,
H-6’аром). Мас-спектр, m/z (Iвідн, %): 336 [М–
Н]+ (86), (14).
Знайдено, %: C 64.61; H 7.40; N 4.11.
С18H25NO5. Вирахувано, %: C 64.46; H 7.51;
N 4.18.
Ізомерна суміш 1-трет-бутил 3-метил
транс-(ІІІ г)- та цис-(IV г)-2-(4-метоксифе-
ніл)-1,3-піролідиндикарбоксилатів. Вихід 94
%, олія. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц):
1.55, 1.58 (9Н, с, С(CH3)3); 1.98–2.33 (2H, м,
H-4); 2.88–2.98 (1H, м, H-3); 3.48–3.63 (2H,
м, H-5); 3.77, 3.79 (3H, с, OCH3); 3.82, 3.85
(3H, с, OCH3); 5.49–5.55 (1H, м, H-2); 7.18–
7.48 (3H, м, Hаром); 6.72, 6.76 (2H, д, J = 7.8,
H-3’5’аром); 7.81, 7.84 (2H, д, J = 7.8, H-2’
6’аром). Мас-спектр, m/z (Iвідн, %): 336 [М–
Н]+ (85), (15).
Знайдено, %: C 64.59; H 7.42; N 4.09.
С18H25NO5. Вирахувано, %: C 64.46; H 7.51;
N 4.18.
Гідрохлориди 2-R-піролідин-3-карбоно-
вої кислоти (V а-г). Суміш 6.1 г (0.025 моль)
піролідиндикарбоксилатів (ІІІ а-г) та (IV а-
г) у 40 мл води та 0.78 г (0.028 моль) LiOH
перемішували при кімнатній температурі
16–20 годин до утворення гологенного роз-
чину. Реакційну суміш підкислювали 15
%-ю хлоридною кислотою до рH 5 і екстра-
гували дихлорометаном (2×50 мл). Органі-
чний шар сушили над безводним Na2SO4,
фільтрували, розчинник відганяли, до за-
лишку додавали 25 мл насиченого хлоро-
воднем діоксану. Суміш перемішували 4
години, осад, що утворився, відфільтрову-
вали, промивали 30 мл ацетонітрилу і су-
шили у вакуумі.
Гідрохлорид транс-2-ізопропілпірлідин-
3-карбонової кислоти (V а). Вихід 74 %, т.пл.
227–229 °С. ІЧ-спектр, ν, см–1: 1648 (С=О),
3364 (N–H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц):
1.11 (6H, д, J = 6.4, 2CH3); 1.84–1.99 (1Н, м,
СН(CH3)2); 2.08–2.19 (2H, м, H-4); 2.74–
3.35 (4H, м, Н-2, H-3, H-5); 8.84 (1H, с, NH+);
10.23 (1H, с, NH+); 13.04 (1H, с, COOH).
Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 19.8 (СН(CH3)2);
29.8 (C-4); 28.4 (СH(CH3)2); 49.5 (C-5); 50.4
(C-3); 61.1 (С-2); 175.1 (С=О). Мас-спектр,
m/z (Iвідн, %): 158 [М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 49.78; H 8.33; N 7.23.
С8H16СlNO2. Вирахувано, %: C 49.61; H
8.33; N 7.23.
Pd/C-каталізоване гідрування метил пірол-3-карбоксилатів …
106 ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2
Гідрохлорид транс-2-фенілпілпіролідин-3-
карбонової кислоти (V б). Вихід 71 %, т.пл.
235–238 °С. ІЧ-спектр, ν, см–1: 1653 (С=О),
3372 (N–H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц):
2.01–2.15 (2H, м, H-4); 3.14–3.25 (2H, м, H-
5); 3.51–3.65 (1H, м, H-3); 4.21–4.30 (1H, м,
H-2); 7.34–7.51 (5H, м, Наром); 9.14 (1H, с,
NH+); 10.39 (1H, с, NH+); 12.94 (1H, с,
COOH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 30.3 (C-
4); 46.8 (C-3); 50.1 (C-5); 62.4 (C-2); 128.2
(C-2’, C-6’); 128.7 (C-4’); 129.4 (C-3’, C-5’);
139.9 (C-1’); 174.2 (С=О). Мас-спектр, m/z
(Iвідн, %): 192 [М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 57.88; H 6.29; N 6.07.
С11H14СlNO2 Вирахувано, %: C 58.03; H
6.20; N 6.15.
Гідрохлорид транс-2-(-3-метоксифеніл)-
пілпіролідин-3-карбонової кислоти (V в). Ви-
хід 72 %, т.пл. 189–200 °С. ІЧ-спектр, ν,
см–1: 1652 (С=О), 3359 (N–H). Спектр ЯМР
1Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.97–2.14 (2H, м, H-4); 3.16
–3.27 (2H, м, Н-5); 3.51–3.57 (1H, м, H-3);
3.79 (3H, с, OCH3); 4.21–4.28 (1H, м, H-2);
6.75 (1H, д, J = 7.8, H-4’аром); 7.02–7.27 (2H,
м, H-5’6’аром); 7.74 (1H, с, H-2’аром); 9.24
(1H, с, NH+); 10.41 (1H, с, NH+ ); 12.96 (1H,
с, COOH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 30.2
(C-4); 46.7 (С-5); 50.1 (С-3); 55.2 (OCH3);
62.7 (С-2); 112.1 (C-4’); 113.1 (C-2’); 120.5
(C-6’); 129.4 (C-5’); 137.9 (C-1’); 159.8 (C-
3’); 174.3 (С=О). Мас-спектр, m/z (Iвідн, %):
222 [М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 56.08; H 6.19; N 5.28.
С12H16СlNO3. Вирахувано, %: C 55.93; H
6.26; N 5.43.
Гідрохлорид транс-2-(-4-метоксифеніл)-
пілпіролідин-3-карбонової кислоти (V г). Ви-
хід 69 %, т.пл. 210–212 °С. ІЧ-спектр, ν,
см–1: 1650 (С=О), 3355 (N–H). Спектр ЯМР
1Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.98–2.16 (2H, м, H-4); 3.19
–3.27 (2H, м, H-5); 3.53–3.60 (1H, м, H-3);
3.82 (3H, с, OCH3); 4.21–4.27 (1H, м, H-2);
6.88 (2H, д, J = 7.8, H-3’5’аром); 7.51 (2H, д,
J = 7.8, H-2’6’аром); 9.14 (1H, с, NH+); 10.39
(1H, с, NH+); 12.86 (1H, с, COOH). Спектр
ЯМР 13С, δ, м.д.: 30.3 (C-4); 46.7 (C-5);
50.0 (C-3); 55.1 (OCH3); 62.8 (C-2); 114.6
(C-3’, C-5’); 125.8 (C-2’, C- 6’); 130.6 (C-1’);
159.1 (C-4’); 174.3 (С=О). Мас-спектр, m/z
(Iвідн, %): 222 [М–Н]+ (100).
Знайдено, %: C 56.08; H 6.19; N 5.28.
С12H16СlNO3. Вирахувано, %: C 55.93; H
6.26; N 5.43.
Pd/C-КАТАЛИЗИРОВАННОЕ ГИДРИРОВА-
НИЕ МЕТИЛ ПИРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТОВ
В ДИАСТЕРЕО-СЕЛЕКТИВНОМ СИНТЕЗЕ
α-ЗАМЕЩЕННЫХ β-ПРОЛИНОВ
C.В. Кемский1*, О.О. Юрченко1, 2, С.Ю. Суй-
ков1, А.М. Грозав1, М.В. Вовк1
1 Институт органической химии НАН
Украины, ул. Мурманская, 5, 02660, Киев,
Украина
2 НВП «Енамин», ул. Червоноткацкая, 67,
02094, Киев, Украина
*e-mail: svkema@gmail.com
Каталитическое гидрирование метил N-Boc-
2R-пирол-3-карбоксилатов на 10 % Pd/C при 45
атм характеризуется вираженной стереоселек-
тивностью и приводит к пребладающему обра-
зованию N-Boc-2R-пиролидин-3-карбоксилатов
транс-конформации, щелочным гидролизом ко-
торых получены транс-α-R-β-пролины.
К л ю ч е в ы е с л о в а: пирол-3-карбок-
силаты, Pd/C-катализированное гидрирование,
диастереоселективный синтез, β-пролины.
C.В. Кемський, О.О. Юрченко, С.Ю. Суйков, А.М. Грозав, М.В. Вовк
ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2 107
Pd/C-CATALISED HYDROGENIZATION OF
METHYL PYRROLE-3-CARBOXYLATES IN
THE DIASTEREOSELECTIVE SYNTHESIS
OF α-SUBSTITUTED β-PROLINES
S.V. Kemskyi1*, О.О. Yurchenko1,2, А.М. Gro-
zav1, М.V. Vovk1
1 Institute of Organic Chemistry of the National
Academy of Sciences of Ukraine,
5 Murmanska Str., Kyiv, 02660, Ukraine
2 Enamin LTD, 67 Chervonotkatska Str., Kyiv,
02094, Ukraine
*email: svkema@gmail.com
The analysis of synthetic and biological im-
portance of α-substituted β-prolines was conduct-
ed. Methods of synthesis of β-prolines and their
esters, based on both intra- and intermolecular re-
actions of formation of functionalized pyrrolidinic
cycle, as well as catalytic reduction of correspond-
ing 2,3-substituted pyrroles and their dihydro de-
rivatives, were systematized. The necessity of the
hydrogenation process improvement of 2,3-di-
substituted pyrroles using cheap catalysts was jus-
tified. The approach to α-substituted β-prolines (2-
substituted pyrrolidine-3-carboxylic acids) was pro-
posed, the first stage of which is N-Boc-protection
of 2-substituted pyrrolidine-3-carboxylates with
di-tert-butyl dicarbonate (Boc-anhydride) in the
dichloromethane solution at the room temperature
in presence of catalytic amounts of N,N-dime-
thylaminopyridine. Obtained derivatives were sub-
jected to hydrogenation in the autoclave at 45 atm.
at 40 oC for 20 hours in presence of 10 % Pd/C
catalyst. It was found, that reaction at such condi-
tions proceeds with the full conversion of starting
compounds and demonstrates high stereoselec-
tivity and leads to the mixture of diastereomeric
N-Boc-protected pyrrolidine-3-carboxylates of cis-
and trans-configurations with corresponding con-
tents of 84–87 % and 13–16 % according to NMR
1Н and chromato-mass spectra. The mild hydroly-
sis of isolated reaction mixtures in the water solu-
tion of lithium hydroxide followed by neutrali-
zation and N-Boc-deprotection with 15 % hydro-
chloric acid allows isolating pure major diaste-
reomers of α-substituted β-prolines with 69–74 %
yields. Their trans-configuration was reliably con-
firmed by NMR 1Н spectroscopy using the NOESY
experiment.
K e y w o r d s: pyrrol-3-carboxylates, Pd/C-
catalised hydrogenization, diastereoselective syn-
thesis, β-prolines.
ЛІТЕРАТУРА
1. Salzmann T.N., Ratcliffe R.W., Christensen
B.G., Bouffard F.A. A stereocontrolled syn-
thesis of (+)-thienamycin // J. Amer. Chem.
Soc. -1980. -102, № 19. -P. 6161–6162.
2. Pearson W.H., Hines J.V. Synthesis of .beta.-
amino-.alpha.-hydroxy acids via aldol con-
densation of a chiral glycolate enolate. A syn-
thesis of (–)-bestatin // J. Org. Chem. -1989.
-54, № 17. -Р. 4235–4237.
3. Bannagea M.E., Burkea A.J., Davies S.G.,
Goodwinb C.J. Asymmetric synthesis of (2S,
3R)-3-amino-2-hydroxydecanoic acid: The un-
known amino acid component of microginin //
Tetrahedron: Asymmetry. -1994. -5, № 2. -Р.
203–206.
4. Jiang J., Schumacher K.K., Joullié M.M. et al.
Approaches toward the total syntheses of
astins A, B, and C // Tetrahedron Lett. -1994.
-35, № 14. -Р. 2121–2124.
5. Durckheimer W., Blumbach J., Lattrell R.,
Scheunemann K.H. Recent developments in
the field of β-lactam antibiotics // Angew.
Chem. Inter. Eddition. -1985. -24, № 3. -Р.
180–202.
6. Hart D.J., Halbberg D.-C. The ester enolate-
imine condensation route to .beta-lactons //
Сhem. Rev. -1981. -89, № 7. -P. 1447–1465.
7. Van der Steen F.H., van Koten G. Syntheses
of 3-amino-2-azetidinones: A literature survey
// Tetrahedron. -1991. -47, № 36. -Р. 7503–7524.
Pd/C-каталізоване гідрування метил пірол-3-карбоксилатів …
108 ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2
8. Hecht S.M. The chemistry of activated
bleomycin // Acc. Chem. Res. -1986. -19 ,
№12. -Р. 383-391.
9. Seebach D., Matthews J.L. β-Peptides: a sur-
pise at every turh // Chem. Commun. -1997.
-21. -Р. 2015–2022.
10. Basu S., Kandiyal P.S., Neelamraju V.S.K. et
al. Peptidomimetics with tunable tertiary
amide bond containing substituted β-proline
and β-homoproline // Tetrahedron. -2014. -70,
№ 6. -P. 1169–1175.
11. Haviari G., Celerier J.P., Petit H., Lhom-
met G. Asymmetric synthesis with chiral
hydrogenolysable amines. A short synthesis
of (−) isoretronecanol // Tetrahedron Lett.
-1993. -34, № 10. -Р. 1599–1660.
12. Li J., Zhao H., Jiang X. et al. The cyano
group as a traceless activation group for the
intermolecular [3+2]cycloaddition of azome-
thine ylides: a five-step synthesis of (±)-
isoretronecanol // Angew. Chem. Inter. Ed-
dition. -2015. -54, № 21. -Р. 6306–6310.
13. Xue C.-B., Chen X.-T., He X. et al. Synthesis
and structure-activity relationship of a novel
sulfone series of TNF-α converting enzyme
inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2004.
-14, № 17. -Р. 4453–4459.
14. Murphy S.T., Alton G., Bailey S. et al. Dis-
covery of novel, potent, and selective inhibi-
tors of 3-phosphoinositide-dependent kinase
(PDK1) // J. Med. Chem. -2011. -54, № 24. -Р.
8490–8500.
15. Zhang X., Jiang W., Jacutin-Porte S. et al.
Design and synthesis of phenylpyrrolidine
phenylglycinamides as highly potent and se-
lective TF-FVIIa inhibitors // ACS Med.
Chem. Lett. -2014. -5, № 2. -P. 188–192.
16. Suresh S., Periasamy M. Synthesis of cis-2-
aryl-3-pyrrolidine carboxylic esters via diaste-
reoselective cyclization of γ- imino esters us-
ing a TiCl4/Et3N reagent system // Tetrahe-
dron Lett. -2004. -45, № 33. -Р.6291–6293.
17. Huang P.-Q., Lang Q.-W., Hu X.-N. One-pot
reductive 1,3-dipolar cycloaddition of second-
ary amides: a two-step transformation of pri-
mary amides // J. Org. Chem. -2016. -81, №
21. -Р. 10227–10235.
18. Achiwa K., Imai N., Motoyama T., Sekiya M.
High regioselectivities in 1,3-cycloaddition of
intermediary carbanions promoted by tetra-
butylammonium fluoride and azomethine yli-
de catalyzed by trifluoroacetic acid // Chem.
Lett. -1984. -13, № 12. -Р. 2041–2044.
19. Cimarelli C., Palmieri G., Volpini E. An impro-
ved synthesis of enantiopure β-amino acids //
Synt. Commun. -2001. -31, № 19. -Р. 2943–2953.
20. Haviaria G., Celeriera J.P., Petita H. et al.
Asymmetric synthesis with chiral hydroge-
nolysable amines. Cyclic β-enamino ester re-
duction a diastereoselective route to 2,3-di-
substituted pyrrolidines // Tetrahedron Lett.
-1992. -33, № 30. -Р. 4311–4312.
21. Cambie R.C., Moratti S.C., Rutledge P.S.,
Woodgate P.D. 1,2-Dibromoethyl acetate, a
reagent for feist-benary condensations // Synt.
Commun. -1990. -20, № 13. -Р. 1923–1929.
22. Jin Y.Z., Fu D.-X., Ma N. et al. Synthesis and
biological evaluation of 3-substituted-indolin-
2-one derivatives containing chloropyrrole
moieties // Molecules. -2011. -16, № 11. -Р.
9368–9385.
23. Grychowska K., Kubica B., Drop M. et al.
Application of ring-closing methathesis to the
formation of 2-aryl-1H-pyrrole-3-carboxyla-
tes as building blocks for biologically active
compounds // Tetrahedron. -2016. -72, №
47. -P. 7462–7469.
24. Bruker BioSpin Gmbh. TopSpin 4.0.6.
https://www.bruker.com
25. Stewart J.J.P. Computational Chemistry. -Co-
lorado Springs, USA, 2008. http://Open MOPAC.
net (2008).
https://www.bruker.com/
http://open/
C.В. Кемський, О.О. Юрченко, С.Ю. Суйков, А.М. Грозав, М.В. Вовк
ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2 109
26. Schaftenaar G., Vlieg E., Vriend, G. Molden
2.0: quantum chemistry meets proteins // J.
Computer-Aided Mol. Des. -2017. -31. -P.
789–800.
27. Adobe Systems. PostScript Language Refer-
ence Manual (3rd ed.). -Addison-Wesley
Publ. Comp., 1999.
REFERENCES
1. Salzmann T.N., Ratcliffe R.W., Christensen
B.G., Bouffard FA. A stereocontrolled synthe-
sis of (+)-thienamycin. J. Amer. Chem. Soc.
1980. 102 (19): 6161.
2. Pearson W.H., Hines J.V. Synthesis of .beta.-
amino-.alpha.-hydroxy acids via aldol con-
densation of a chiral glycolate enolate. A syn-
thesis of (–)-bestatin. J. Org. Chem. 1989. 54
(17): 4235.
3. Bannagea M.E., Burkea A.J., Davies S.G.,
Goodwinb C.J. Asymmetric synthesis of (2S,
3R)-3-amino-2-hydroxydecanoic acid: The un-
known amino acid component of microginin.
Tetrahedron: Asymmetry. 1994. 5 (2): 203.
4. Jiang J., Schumacher K.K., Joullié M.M., Da-
vis F.A., Reddy R.E. Approaches toward the
total syntheses of astins A, B, and C. Tetrahe-
dron Lett. 1994. 35 (14): 2121.
5. Durckheimer W., Blumbach J., Lattrell R.,
Scheunemann K.H. Recent developments in
the field of β-lactam antibiotics. Angew.
Chem. Inter. Eddition. 1985. 24 (3): 180.
6. Hart D.J., Halbberg D.-C. The ester enolate-
imine condensation route to .beta- lactons.
Сhem. Rev. 1981. 89 (7): 1447.
7. Van der Steen F.H., Van Koten G. Syntheses
of 3-amino-2-azetidinones: A literature sur-
vey. Tetrahedron. 1991. 47 (36): 7503.
8. Hecht S.M. The chemistry of activated bleo-
mycin. Acc. Chem. Res. 1986. 19 (12): 383.
9. Seebach D., Matthews J.L. β-Peptides: a sur-
pise at every turh. Chem. Commun. 1997.
21: 2015.
10. Basu S., Kandiyal P.S., Neelamraju V.S.K.,
Singh H., Ampapathi R.S., Chakraborty T.K.
Peptidomimetics with tunable tertiary amide
bond containing substituted β-proline and β-
homoproline. Tetrahedron. 2014. 70 (6): 1169.
11. Haviari G., Celerier J.P., Petit H., Lhommet
G. Asymmetric synthesis with chiral hydro-
genolysable amines. A short synthesis of (−)-
isoretronecanol. Tetrahedron Lett. 1993. 34
(10): 1599.
12. Li J., Zhao H., Jiang X., Wang X., Hu H.,
Yu L., Zhang Y. The cyano group as a trace-
less activation group for the intermolecular
[3+2] cycloaddition of azomethine ylides: a
five-step synthesis of (±)- isoretronecanol. An-
gew. Chem. Inter. Eddition. 2015. 54 (21): 6306.
13. Xue C.-B., Chen X.-T., He X., Roderick J.,
Corbett R.L., Ghavimi B., Liu R.-Q., Coving-
ton M.B., Qian M., Ribadeneira M.D., Vaddi
K., Trzaskos J., Newton R.C., Duan J.J.-W.,
Decicco C.P. Synthesis and structure-activity
relationship of a novel sulfone series of TNF-
α converting enzyme inhibitors. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2004. 14 (17): 4453.
14. Murphy S.T., Alton G., Bailey S., Baxi S.M.,
Burke B.J., Chappie T.A., Ermolieff J., Ferre
R.A. Greasley S., Hickey M., Humphrey J.,
Kablaoui N., Kath J., Kazmirski S., Kraus
M., Kupchinsky S., Li J., Lingardo L., Marx
M.A., Richter D., Tanis S.P., Tran K., Verni-
er W., Xie Z., Yin M.-J., Yu X.-H. Discovery
of novel, potent, and selective inhibitors of 3-
phosphoinositide-dependent kinase (PDK1).
J. Med. Chem. 2011. 54 (24): 8490.
15. Zhang X., Jiang W., Jacutin-Porte S., Glunz
P.W., Zou Y., Cheng X., Nirschl A.H., Wurtz
N.R., Luettgen J.M., Rendina A.R., Luo G.,
Harper T.M., Wei A., Anumula R., Cheney
D.L., Knabb R.M., Wong P.C., Wexler R.R.,
Priestley E.S. Design and synthesis of
phenylpyrrolidine phenylglycinamides as high-
ly potent and selective TF-FVII a inhibitors.
Pd/C-каталізоване гідрування метил пірол-3-карбоксилатів …
110 ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2
ACS Med. Chem. Lett. 2014. 5 (2): 188.
16. Suresh S., Periasamy M. Synthesis of cis-2-
aryl-3-pyrrolidine carboxylic esters via dia-
stereoselective cyclization of γ- imino esters
using a TiCl4/Et3N reagent system. Tetrahe-
dron Lett. 2004. 45 (33): 6291.
17. Huang P.-Q., Lang Q.-W., Hu X.-N. One-pot
reductive 1,3-dipolar cycloaddition of sec-
ondary amides: a two-step transformation of
primary amides. J. Org. Chem. 2016. 81 (21):
10227.
18. Achiwa K., Imai N., Motoyama T., Sekiya M.
High regioselectivities in 1,3-cycloaddition of
intermediary carbanions promoted by tetra-
butylammonium fluoride and azomethine yli-
de catalyzed by trifluoroacetic acid. Chem.
Lett. 1984. 13 (12): 2041.
19. Cimarelli C., Palmieri G., Volpini E. An im-
proved synthesis of enantiopure β-amino
acids. Synt. Commun. 2001. 31 (19): 2943.
20. Haviaria G., Celeriera J.P., Petita H., Lhom-
met G., Gardette D., Gramain J.S. Asymmet-
ric synthesis with chiral hydrogenolysable
amines. Cyclic β-enamino ester reduction a di-
astereoselective route to 2,3-disubstituted pyrro-
lidines. Tetrahedron Lett. 1992. 33 (30): 4311.
21. Cambie R.C., Moratti S.C., Rutledge P.S.,
Woodgate P.D. 1,2-Dibromoethyl acetate, a
reagent for feist-benary condensations. Synt.
Commun. 1990. 20 (13): 1923.
22. Jin Y.Z., Fu D.-X., Ma N., Li Z.-C., Liu
Q.-H., Xiao L., Zhang R.-H. Synthesis and
biological evaluation of 3-substituted- indolin-
2-one derivatives containing chloropyrrole
moieties. Molecules. 2011. 16 (11): 9368.
23. Grychowska K., Kubica B., Drop M., Cola-
cino E., Bautreil X., Pawlowski M., Martinez
J., Subra G., Zajdel P., Lamaty F. Applica-
tion of ring-closing methathesis to the for-
mation of 2-aryl-1H-pyrrole-3-carboxylates
as building blocks for biologically active
compounds. Tetrahedron. 2016. 72 (47): 7462.
24. Bruker BioSpin Gmbh. TopSpin 4.0.6. https:
//www.bruker.com
25. Stewart J.J.P. Computational Chemistry. (Co-
lorado Springs, USA, 2008). http://Open
MOPAC.net (2008).
26. Schaftenaar G., Vlieg E., Vriend, G. Molden
2.0: quantum chemistry meets proteins. J.
Computer-Aided Mol. Des. 2017. 31: 789–800.
27. Adobe Systems. PostScript Language Refer-
ence Manual (3rd ed.). Addison-Wesley Publ.
Comp. 1999.
Надійшла 31.01.2020
https://www.bruker.com/
https://www.bruker.com/
http://open/
В.М. Огенко, С.І. Орисик, Л.Б. Харькова, О.Г. Янко
ISSN 0041-6045. УКР . ХІМ . ЖУРН ., 2020, т . 86, № 2 109
|
| id | oai:ojs2.1444248.nisspano.web.hosting-test.net:article-127 |
| institution | Ukrainian Chemistry Journal |
| keywords_txt_mv | keywords |
| language | English |
| last_indexed | 2026-07-23T01:01:38Z |
| publishDate | 2020 |
| publisher | V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | ucjorgua/17/3102344d484704d822740e3365e21e17.pdf |
| spelling | oai:ojs2.1444248.nisspano.web.hosting-test.net:article-1272026-07-22T08:23:42Z Pd/C-CATALISED HYDROGENIZATION OF METHYL PYRROLE-3-CARBOXYLATES IN THE DIASTEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF α-SUBSTITUTED β-PROLINES Pd/C-КАТАЛИЗИРОВАННОЕ ГИДРИРОВАНИЕ МЕТИЛ ПИРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТОВ В ДИАСТЕРЕО-СЕЛЕКТИВНОМ СИНТЕЗЕ α-ЗАМЕЩЕННЫХ β-ПРОЛИНОВ Pd/C-КАТАЛІЗОВАНЕ ГІДРУВАННЯ МЕТИЛ ПІРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТІВ У ДІАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОМУ СИНТЕЗІ α-ЗАМІЩЕНИХ β-ПРОЛІНІВ Kemskiy, Sergiy Grozav, Alina Sujkov, Sergiy Yurchenko, Oleksandr Vovk, Mykhailo pyrrol-3-carboxylates, Pd/C-catalised hydrogenization, diastereoselective synthesis, β-prolines. The analysis of synthetic and biological importance of α-substituted β-prolines was conducted. Methods of synthesis of β-prolines and their esters, based on both intra- and intermolecular reactions of formation of functionalized pyrrolidinic cycle, as well as catalytic reduction of corresponding 2,3-substituted pyrroles and their dihydro derivatives, were systematized. The necessity of the hydrogenation process improvement of 2,3-di-substituted pyrroles using cheap catalysts was justified. The approach to α-substituted β-prolines (2-substituted pyrrolidine-3-carboxylic acids) was pro-posed, the first stage of which is N-Boc-protection of 2-substituted pyrrolidine-3-carboxylates with di-tert-butyl dicarbonate (Boc-anhydride) in the dichloromethane solution at the room temperature in presence of catalytic amounts of N,N-dime-thylaminopyridine. Obtained derivatives were subjected to hydrogenation in the autoclave at 45 atm. at 40 oC for 20 hours in presence of 10 % Pd/C catalyst. It was found, that reaction at such conditions proceeds with the full conversion of starting compounds and demonstrates high stereoselec-tivity and leads to the mixture of diastereomeric N-Boc-protected pyrrolidine-3-carboxylates of cis- and trans-configurations with corresponding contents of 84–87 % and 13–16 % according to NMR 1Н and chromato-mass spectra. The mild hydrolysis of isolated reaction mixtures in the water solution of lithium hydroxide followed by neutrali-zation and N-Boc-deprotection with 15 % hydrochloric acid allows isolating pure major diaste-reomers of α-substituted β-prolines with 69–74 % yields. Their trans-configuration was reliably confirmed by NMR 1Н spectroscopy using the NOESY experiment. V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry 2020-02-05 Article Article Organic chemistry Органическая xимия Органічна xімія application/pdf https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/127 10.33609/0041-6045.86.2.2020.100-110 Ukrainian Chemistry Journal; Vol. 86 No. 2 (2020): Ukrainian Chemistry Journal; 100-110 Украинский химический журнал; ##issue.vol## 86 ##issue.no## 2 (2020): Украинский химический журнал; 100-110 Український хімічний журнал; Том 86 № 2 (2020): Український хімічний журнал; 100-110 2708-129X 2708-1281 en https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/127/82 Copyright (c) 2020 Sergiy Kemskiy, Alina Grozav, Sergiy Sujkov, Oleksandr Yurchenko, Mykhailo Vovk https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0 |
| spellingShingle | Kemskiy, Sergiy Grozav, Alina Sujkov, Sergiy Yurchenko, Oleksandr Vovk, Mykhailo Pd/C-КАТАЛІЗОВАНЕ ГІДРУВАННЯ МЕТИЛ ПІРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТІВ У ДІАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОМУ СИНТЕЗІ α-ЗАМІЩЕНИХ β-ПРОЛІНІВ |
| title | Pd/C-КАТАЛІЗОВАНЕ ГІДРУВАННЯ МЕТИЛ ПІРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТІВ У ДІАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОМУ СИНТЕЗІ α-ЗАМІЩЕНИХ β-ПРОЛІНІВ |
| title_alt | Pd/C-CATALISED HYDROGENIZATION OF METHYL PYRROLE-3-CARBOXYLATES IN THE DIASTEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF α-SUBSTITUTED β-PROLINES Pd/C-КАТАЛИЗИРОВАННОЕ ГИДРИРОВАНИЕ МЕТИЛ ПИРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТОВ В ДИАСТЕРЕО-СЕЛЕКТИВНОМ СИНТЕЗЕ α-ЗАМЕЩЕННЫХ β-ПРОЛИНОВ |
| title_full | Pd/C-КАТАЛІЗОВАНЕ ГІДРУВАННЯ МЕТИЛ ПІРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТІВ У ДІАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОМУ СИНТЕЗІ α-ЗАМІЩЕНИХ β-ПРОЛІНІВ |
| title_fullStr | Pd/C-КАТАЛІЗОВАНЕ ГІДРУВАННЯ МЕТИЛ ПІРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТІВ У ДІАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОМУ СИНТЕЗІ α-ЗАМІЩЕНИХ β-ПРОЛІНІВ |
| title_full_unstemmed | Pd/C-КАТАЛІЗОВАНЕ ГІДРУВАННЯ МЕТИЛ ПІРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТІВ У ДІАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОМУ СИНТЕЗІ α-ЗАМІЩЕНИХ β-ПРОЛІНІВ |
| title_short | Pd/C-КАТАЛІЗОВАНЕ ГІДРУВАННЯ МЕТИЛ ПІРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТІВ У ДІАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОМУ СИНТЕЗІ α-ЗАМІЩЕНИХ β-ПРОЛІНІВ |
| title_sort | pd/c-каталізоване гідрування метил пірол-3-карбоксилатів у діастереоселективному синтезі α-заміщених β-пролінів |
| topic_facet | pyrrol-3-carboxylates Pd/C-catalised hydrogenization diastereoselective synthesis β-prolines. |
| url | https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/127 |
| work_keys_str_mv | AT kemskiysergiy pdccatalisedhydrogenizationofmethylpyrrole3carboxylatesinthediastereoselectivesynthesisofasubstitutedbprolines AT grozavalina pdccatalisedhydrogenizationofmethylpyrrole3carboxylatesinthediastereoselectivesynthesisofasubstitutedbprolines AT sujkovsergiy pdccatalisedhydrogenizationofmethylpyrrole3carboxylatesinthediastereoselectivesynthesisofasubstitutedbprolines AT yurchenkooleksandr pdccatalisedhydrogenizationofmethylpyrrole3carboxylatesinthediastereoselectivesynthesisofasubstitutedbprolines AT vovkmykhailo pdccatalisedhydrogenizationofmethylpyrrole3carboxylatesinthediastereoselectivesynthesisofasubstitutedbprolines AT kemskiysergiy pdckatalizirovannoegidrirovaniemetilpirol3karboksilatovvdiastereoselektivnomsintezeazameŝennyhbprolinov AT grozavalina pdckatalizirovannoegidrirovaniemetilpirol3karboksilatovvdiastereoselektivnomsintezeazameŝennyhbprolinov AT sujkovsergiy pdckatalizirovannoegidrirovaniemetilpirol3karboksilatovvdiastereoselektivnomsintezeazameŝennyhbprolinov AT yurchenkooleksandr pdckatalizirovannoegidrirovaniemetilpirol3karboksilatovvdiastereoselektivnomsintezeazameŝennyhbprolinov AT vovkmykhailo pdckatalizirovannoegidrirovaniemetilpirol3karboksilatovvdiastereoselektivnomsintezeazameŝennyhbprolinov AT kemskiysergiy pdckatalízovanegídruvannâmetilpírol3karboksilatívudíastereoselektivnomusintezíazamíŝenihbprolínív AT grozavalina pdckatalízovanegídruvannâmetilpírol3karboksilatívudíastereoselektivnomusintezíazamíŝenihbprolínív AT sujkovsergiy pdckatalízovanegídruvannâmetilpírol3karboksilatívudíastereoselektivnomusintezíazamíŝenihbprolínív AT yurchenkooleksandr pdckatalízovanegídruvannâmetilpírol3karboksilatívudíastereoselektivnomusintezíazamíŝenihbprolínív AT vovkmykhailo pdckatalízovanegídruvannâmetilpírol3karboksilatívudíastereoselektivnomusintezíazamíŝenihbprolínív |