Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти
A series of N-acyl derivatives of anthranil (or o -aminobenzoic acid) was first synthesized, namely 2-(4-octylbenzamido)benzoic acid, 2-(4-(heptyloxy)- benzamido)benzoic acid, 2-(4-(heptylsulfanyl)benz-amido)benzoic acid. 2-(4-octylbenzamido)benzoic acid was synthesized in five stages of octylbenzen...
Gespeichert in:
| Datum: | 2019 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Englisch |
| Veröffentlicht: |
V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry
2019
|
| Online Zugang: | https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/42 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Ukrainian Chemistry Journal |
| Завантажити файл: |  |
Institution
Ukrainian Chemistry Journal| _version_ | 1871465509099143168 |
|---|---|
| author | Slobodianiuk, Oksana Berezhnytska , Oleksandra Kamens'ka , Tetyana Rusakova, Mariia |
| author_facet | Slobodianiuk, Oksana Berezhnytska , Oleksandra Kamens'ka , Tetyana Rusakova, Mariia |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "Oksana Slobodianiuk",
"institution": "Національний технічний університет України “Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського”, просп. Перемоги, 37, Київ, 03056, Україна"
},
{
"author": "Oleksandra Berezhnytska\t\t",
"institution": "Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry N.A.S of Ukraine, Kiev, Palladin av., 32\/34,03142 Ukraine"
},
{
"author": "Tetyana Kamens'ka\t",
"institution": "National Technical University of Ukraine «Igor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute»"
},
{
"author": "Mariia Rusakova",
"institution": "Одеський національний університет імені І.І.Мечникова, вул. Дворянська, 2, Одеса, 65000, Україна"
}
] |
| author_sort | Slobodianiuk, Oksana |
| baseUrl_str | https://ucj.org.ua/index.php/journal/oai |
| collection | OJS |
| datestamp_date | 2026-07-22T08:23:40Z |
| description | A series of N-acyl derivatives of anthranil (or o -aminobenzoic acid) was first synthesized, namely 2-(4-octylbenzamido)benzoic acid, 2-(4-(heptyloxy)- benzamido)benzoic acid, 2-(4-(heptylsulfanyl)benz-amido)benzoic acid. 2-(4-octylbenzamido)benzoic acid was synthesized in five stages of octylbenzene, by acylating chloride acid using a Friedie-Crafts reaction. 2-(4-(heptyloxy)benzamido)benzoic acid was prepared from the methyl ester of p-hydroxybenzoic acid which, at the first stage, was activated with 1-bromoheptane in acetonitrile with potassium carbonate and catalytic amount of sodium iodide at heating. After that, hydrolysis of the ester group by hydroxide in the methanol–water system was performed. Synthesis of 2-(4-(heptylsulfanyl)benzamido)benzoic acid was carried out from p-sulfanylbenzoic acid, which was activated with 1-bromoheptane, in a system of ethanol–water with sodium hydroxide. Chlorinated hydrides of acids were obtained by reaction of acids with chlorinated thionyl in benzene. Acylation of the tret-butyl ester of anthranilic acid with formed chlorohydrides was carried out in pyridine upon heating and in dichloromethane with triethylamine (as the base), and dimethylaminopyridine (catalyst).At the last stage of the synthesis of all derivatives, the hydrolysis of tret-butyl esters with trifluoroacetic acid in dichloromethane to the formation of terminal compounds took place.The composition and structure of the synthesized compounds were determined using NMR 1H, infrared spectroscopy. The shape and position of the bands in the IR absorption spectra of the synthesized anthranilic acid derivatives are shifted and splited in comparison with the parent acid due to the presence of a secondary amino group, an additional aromatic moiety, and a different nature of the substitutes in the para-position to the amino group. For all synthesized derivatives, the sensitivity of various morphological forms Candida albicans was determined. The influence of the test substances on the cells of the yeast fungus was determined for 24–48 hours using Saburo and Spider nutrient media with the  addition of mannitol. Compared with the already known influence of anthranilic acid on Candida albicans cells grown in Saburo nutrient medium for 24 hours, the compounds studied were more effective at all stages of cultivation. It has been shown that the synthetic derivatives studied are more active with respect to the cells in the biofilm composition, which consists of the yeast-like form of Candida albicans, than those cells that form a hyphal type biofilm. The yeast-like form of the Candida albicans cell is susceptible to synthetic derivatives. It is shown that the level of sensitivity of compounds 1-3 is higher in 4-6 times compared with anthranilic acid. Glyphs have been found to be more susceptible to the effects of the compounds studied than Е yeast cells of Candida albicans |
| doi_str_mv | 10.33609/0041-6045.85.4.2019.59-70 |
| first_indexed | 2025-09-24T17:43:28Z |
| format | Article |
| fulltext |
ОРГАНІЧНА ХІМІЯ
УДК 547.583.5 doi: 10.33609/0041-6045.85.4.2019.59-70
О.Д.Слободянюк1, О.С.Бережницька1,2*, Т.А.Каменська1, М.Ю.Русакова3
СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТІ НОВИХ N-АЦИЛ ПОХІДНИХ АНТРАНІЛОВОЇ КИСЛОТИ
1 Національний технічний університет України “Київський політехнічний
інститут імені Ігоря Сікорського”, просп. Перемоги, 37, Київ, 03056, Україна
2 Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І.Вернадського НАН України,
просп. Академіка Палладіна, 32/34, Київ, 03142, Україна
3 Одеський національний університет імені І.І.Мечникова,
вул. Дворянська, 2, Одеса, 65000, Україна
* e-mail: olekberez@gmail.com
Синтезовано ряд N-ацил похідних антранілової (або о-амінобензойної) кислоти — 2-(4-ок-
тилбензамідо)бензойну, 2-(4-(гептилокси)бензамідо)бензойну, 2-(4-(гептилсульфаніл)бенз-
амідо)бензойну кислоти. Склад та будову синтезованих сполук встановлено з використан-
ням ЯМР 1Н та інфрачервоної спектроскопії. Форма та положення смуг в ІЧ-спектрах погли-
нання синтезованих похідних антранілової кислоти зазнають зміщення та розщеплення у по-
рівнянні з вихідною кислотою, що обумовлено наявністю вторинної аміногрупи додаткового
ароматичного фрагменту та різної природи замісників у пара-положенні до аміногрупи. Для
всіх отриманих похідних проведено визначення чутливості різних морфологічних форм Candi-
da albicans. Показано, що досліджувані синтетичні похідні є більш дієвими на всіх стадіях
культивування у порівнянні з вже відомим впливом антранілоої кислоти на клітини.
К л ю ч о в і с л о в а: антранілати, синтетичні похідні о-амінобензойної кислоти,
антимікотичні властивості.
ВСТУП. На теперішній час найважливі-
шим напрямом сучасної синтетичної хімії є роз-
робка нових та удосконалення існуючих ме-
тодів синтезу сполук заданого складу з прог-
нозованими властивостями. Основними галу-
зями-споживачами хімічної продукції є фарма-
цевтична, харчова, косметична промисловість
та сільське господарство. Особливу увагу при-
вертають синтетичні похідні антранілової кисло-
ти, які виявляють антимікробні властивості.
Незважаючи на велику кількість вже ві-
домих антимікробних засобів, постійно вини-
кає потреба в пошуку нових високоефектив-
них речовин з широким спектром біологічної
активності проти патогенних мікроорганізмів.
Це пов’язано з тим, що ефективність антимік-
робних препаратів не є постійною, а знижу-
ється з часом, i зумовлено формуванням у мік-
робів медикаментозної стійкості (резистентно-
сті), що є закономірним біологічним явищем, і
уникнути її практично неможливо.
Дослідження синтезу, реакційної здатно-
сті, фізико-хімічних властивостей та біологіч-
ної активності похідних антранілової, бензой-
ної, нітробензойної кислот вже багато років
поспіль привертає увагу вчених [1–3]. Низка
робіт щодо мікробіологічних досліджень антра-
нілатів свідчать про їх антибактеріальну акти-
вність до ряду мікроорганізмів: Pseudomonas
aeruginos, Vibrio vulnificus, Bacillus subtilis, Sal-
monella enterica, serovar Typhimurium та Staphy-
lococcus aureus [2–7].
Розвиток Сandida аlbicans in vivo може від-
буватись трьома різними морфологічними фор-
мами: у вигляді дріжджів, які брунькуються,
псевдогіфів та істинних гіфів [8]. “Перемикан-
ня” з дріжджеподібної форми на утворення гі-
фів індукується різними факторами, насамперед
© О.Д.Слободянюк, О.С.Бережницька, Т.А.Каменська, М.Ю.Русакова , 2019
ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4 59
mailto:olekberez@gmail.com
складом поживного середовища [9, 10]. Попри
те, що останні дослідження показали, що пе-
рехід дріжджі–гіфи не завжди відбувається при
розвитку системних кандидозів, подібний ди-
морфізм досі розглядають як один із факторів
патогенності Сandida аlbicans. Крім того, ут-
ворення гіфів необхідно Сandida аlbicans для
уникнення фагоцитозу, проникнення в ткани-
ни організму, а також для колонізації медичних
пристроїв шляхом формування біоплівки [8].
Об’єктом досліджень є похідні відомого лі-
карського препарату — бензойної кислоти, на
основі якої створено ефективні лікарські засо-
би: бензилбензоат, 2,3-діоксибензойну кислоту,
ацетилсаліцилову кислоту та її натрієву сіль, са-
ліциламід, метилсаліцилат, мефенамову та флю-
фенамову кислоти, що виявляють виражений
протизапальний, жарознижуючий та анальгезу-
ючий ефекти. Тому синтез нових біологічно ак-
тивних сполук, похідних антранілової кислоти
широкого спектру дії на основі антранілової ки-
слоти, встановлення складу, реакційної зда-
тності, вивчення їх будови та властивостей є ак-
туальним та перспективним напрямком сучас-
них досліджень.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА. Для вста-
новлення складу, будови та властивостей син-
тезованих сполук було використано методи ін-
фрачервоної, ЯМР-спектроскопії, мікробіологіч-
ні дослідження. Розчинники очищали відпові-
дно до стандартних методик [11]. Всі вихідні
речовини придбані з комерційних джерел. Спе-
ктри 1H ЯМР реєстрували на спектрометрі Bru-
ker 170 Avance 500 (при 499.9 МГц) та спек-
трометрі Varian Unity Plus 400 (при 400.4 МГц).
Хімічні зсуви наведено в мільйонних частках
щодо ТМС як внутрішнього стандарту. ІЧ-спе-
ктри записували на ІЧ-Фурьє спектрометрі
Shimadzu IRAffinity-1 в області 400–4000 см–1
у таблетках з КВr. Віднесення коливальних ча-
стот виконано на основі загальноприйнятих
даних [12].
Визначення чутливості різних морфологі-
чних форм Candida albicans до низки синтети-
чних похідних антранілової кислоти проводи-
ли на базі кафедри мікробіології, вірусології
та біотехнології і Біотехнологічного науково-
навчального центру Одеського національно-
го університету імені І.І.Мечникова.
Штам Саndidа аlbiсапs АТСС 18804 було
використано для перевірки антифунгальних вла-
стивостей досліджуваних сполук. Попередню
підготовку та культивування штаму Саndidа аl-
biсапs АТСС 18804 здійснювали з використан-
ням декстрозного агару Сабуро за стандартною
методикою [13]. Перспективною групою сполук
для пошуку біологічно активних речовин є по-
хідні карбонових кислот, серед яких знайдено
активні та малотоксичні речовини з широким
спектром фармакологічної дії. Діапазон концен-
трацій досліджуваних синтезованих синтетич-
них похідних о-амінобензоної кислоти 6, 12, 17
складав 1, 10 та 100 мкМ. Вихідні розчини го-
тували з використанням суміші вода–етанол (2
–4 % етанолу), після чого їх автоклавували під
тиском 0.5 атм.
Для отримання суспензії мікроорганізмів
робили змив стерильним фізіологічним розчи-
ном та стандартизували до 0.5 одиниць за Мак-
фарландом. Культуру мікроорганізму по 0.05 мл
вносили у лунки стерильного планшету, що мі-
стили по 1.0 мл варіантів рідких поживних се-
редовищ Сабуро та Спайдер, а також відпові-
дні розчини досліджуваних сполук. Культиву-
вання мікроорганізмів відбувалось впродовж
24–48 год за температури 37 оС, після чого з
лунок акуратно відбирали культуральну ріди-
ну, яка містила “суспензійну” культуру Сandi-
da аlbiсапs.
Кількість клітин у рідкому середовищі ви-
значали на спектрофотометрі µQuant BioTek при
довжині хвилі 540 нм, перераховуючи значення
оптичної густини у КУО/мл за допомогою від-
повідної калібрувальної кривої. За контроль пра-
вили культури тест-мікроорганізму, вирощені в
аналогічних умовах без додавання досліджува-
них сполук. Після цього лунки планшетів про-
мивали фізіологічним розчином та заливали 1.0
мл 96 %-го етилового спирту, який фіксував біо-
плівку, утворену Сandida аlbiсапs. За 10 хв спирт
відбирали та залишали планшет висушуватись
на повітрі. Для забарвлення клітин, що вхо-
дять до складу біоплівки, використовували 0.1
%-й водний розчин кристалічного фіолетово-
О.Д.Слободянюк, О.С.Бережницька, Т.А.Каменська, М.Ю.Русакова
60 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4
го, який заливали у лунки планшету та залиша-
ли на 10–20 хв. Для кількісного аналізу інтен-
сивності утворення біоплівки виділяли барвник,
який поглинули клітини, та визначали оптичну
густину отриманого розчину. Для лізису клітин,
який проводили впродовж 60 хв, застосовува-
ли водний розчин, що містив додецил-сульфат
та гідроксид натрію. Облік результатів здійс-
нювали за допомогою спектрофотометра µQu-
ant BioTek при довжині хвилі 592 нм [13].
У роботі було синтезовано N-ацил похідні
антранілової кислоти за наступними схемами:
2-(4-октилбензамідо)бензойної кислоти 6 (схе-
ма 1), 2-(4-(гептилокси)бензамідо)бензойної ки-
слоти 12 (схема 2), 2-(4-(гептилсульфаніл)бенз-
амідо)бензойної кислоти 17 (схема 3).
Загальні схеми синтезу обирали з ура-
хуванням комерційної доступності вихідних
реагентів.
Сполуку 6 було синтезовано у п’ять ста-
дій за схемою (1) з октилбензолу, який ацилю-
вали хлорангідридом хлороцтової кислоти за
реакцією Фріделя–Крафтса. Реакцію здійсню-
вали у дихлорметані за температури 0 оС з ви-
ходом 89 % [14]. Подібні реакції можливі у сір-
ковуглеці або в толуолі при кип’ятінні, але зі
значно гіршими виходами (35–70 %) [15, 16].
Перетворення хлорметильного похідного
2 на 4-октилбензойну кислоту 3 виконували у
дві стадії: на першій — сполуку 2-хлоро-1-(4-
октилфеніл)етанон 2 кип’ятили у піридині, на
другій — нагрівали у водному розчині лугу з
утворенням натрієвої солі та потім переводили
у кислоту додаванням надлишку HCl [17, 18].
Сполуку 12 одержували у декілька етапів
за схемою (2) з метилового естеру п-гідрокси-
бензойної кислоти 7, яку на першій стадії алкі-
лували 1-бромгептаном в ацетонітрилі з карбо-
натом калію та каталітичною кількістю йоди-
ду натрію при нагріванні [19]. Були спроби про-
вести дане перетворення у диметилформаміді
з гідроксидом калію при нагріванні [20, 21], але
реакція відбулася з малим виходом (27 %). На-
ступна стадія — гідроліз естерної групи гідро-
ксидом натрію у системі метанол–вода (1:1),
з подальшим переведенням отриманої солі у
4-(гептилокси)бензойну кислоту 9 [22–24].
Сполуку 17 синтезували за схемою (3) з
п-сульфанілбензойної кислоти 13, яку на пер-
шій стадії також алкілували 1-бромгептаном, але
в системі етанол–вода з гідроксидом натрію [25].
Хлорангідриди кислот 4, 10 та 15 одержува-
ли за однією методикою — реакцією кислот
3, 9 та 15 з хлористим тіонілом у бензолі.
Подальше ацилування трет-бутилового ес-
теру антранілової кислоти утвореними хлоран-
гідридами проводили: для одержання 5 у пі-
ридині при нагріванні [26], а для 11 та 16 — у
дихлорметані з триетиламіном (в якості осно-
ви) та диметиламінопіридином (каталізатор)
[27]. На останній стадії відбувався гідроліз
Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти
ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4 61
трет-бутилових естерів 5, 11 та 16 трифто-
роцтовою кислотою у дихлорметані з утворен-
ням кінцевих сполук 6, 12 та 17 [28, 29].
Одержання 2-(4-октилбензамідо)бен-
зойної кислоти 6
2-хлоро-1-(4-октилфеніл)етанон 2. 3.9 г (29.25
ммоль) безводного AlCl3 суспендували в 100
мл сухого дихлорметану, за температури 0 оС
додавали 2.3 мл (29.25 ммоль) хлорацетилхло-
риду та через 15 хв прикапували 5 г (26.6 ммоль)
октилбензолу. Реакційну суміш залишали при
перемішуванні на 12 год, після чого виливали
на лід, розводили водою та відокремлювали
органічний шар, який додатково двічі проми-
вали водою, висушували над безводним Na2SO4
та упарювали при зниженому тиску. Залишок
кристалізували в гексані, отримавши сполуку
2 у вигляді світло-жовтої кристалічної речо-
вини (6.3 г; 89 %).
(C16H23OCl). 1H ЯМР (400 MHz, CDCL3)
δ = 0.88 м.ч. (t, 3H), 1.27 м.ч. (m, 6H), 1.31 м.ч.
(m, 4H), 1.64 м.ч. (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 4.70
(s, 2H), 7.30 м.ч. (d, 2H), 7.88 м.ч. (d, 2H), t —
триплет, m — мультиплет, s — синглет, d — дублет.
4-октилбензойна кислота 3. На першій
стадії розчин 6.3 г (26.6 ммоль) 2-хлоро-1-(4-ок-
тилфеніл)етанону 2 у 100 мл піридину нагрі-
вали (90 oС) при перемішуванні протягом 3 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної
температури та осадували сухим МТБЕ (метил-
третбутиловий етер). Випадав золотаво-черво-
ний осад, який відфільтровували та підсушу-
вали. Далі цей осад розчиняли в 70 мл 2.5 N
розчину NaOH та знов нагрівали до темпе-
ратури 90 oС при перемішуванні упродовж 3
год. Після цього суміш охолоджували до тем-
ператури 0–5 oС та підкислювали 3 N розчи-
ном HCl до рН 2. Випадав жовтий дрібно-
кристалічний осад, який відокремлювали філь-
труванням, отримавши 5.04 г (81 %) 4-октил-
бензойної кислоти 3.
(C15H22O2) 1H ЯМР (500 MHz, DMSO-
d6) δ = 0.85 м.ч. (t, 3H), 1.26 м.ч. (m, 10H), 1.58
м.ч. (t, 2H), 2.63 м.ч. (t, 2H), 7.30 м.ч. (d, 2H),
7.85 м.ч. (d, 2H), 12.73 м.ч. (s, 1H).
4-октилбензолкарбоніл хлорид 4. До розчи-
ну 5.04 г (21.5 ммоль) 4-октилбензойної кисло-
ти 3 у 50 мл сухого бензолу вкапували 2.4 мл
(32.3 ммоль) хлористого тіонілу та кип’ятили
до тих пір, поки виділявся газ (3 год, 85 oС). Пі-
сля цього реакційну суміш упарювали при зни-
женому тиску, двічі доливали 50 мл дихлорме-
тану та знов упарювали. Залишок — 4-октилбен-
золкарбоніл хлорид 4 (5.4 г, 98 %) відразу запус-
кали на наступну стадію.
Трет-бутил 2-(4-октилбензамідо)бензоат 5.
2.50 г (9.9 ммоль) 4-октилбензолкарбоніл хлори-
ду 4 розчиняли у 25 мл сухого піридину та
додавали 1.91 г (9.9 ммоль) трет-бутилого ес-
теру антранілової кислоти (трет-бутил 2-амі-
нобензоат). Суміш залишали перемішуватись
за температури 85 oС на 12 год. Після цього
реакційну масу упарювали при зниженому тис-
ку, додавали 50 мл дихлорметану та промивали
двічі водними розчинами NaHSO4 та K2CO3.
Органічний шар висушували над безводним
Na2SO4 та упарювали за зниженого тиску. За-
лишок перекристалізовували з сухого ацетоні-
трилу, отримавши 3.2 г (79 %) трет-бутил 2-
(4-октилбензамідо)бензоату 5 у вигляді бурої
кристалічної речовини.
(C22H26O3N) 1H ЯМР (500 MHz, DMSO-
d6) δ = 0.84 м.ч. (t, 3H), 1.25 м.ч. (m, 10H), 1.55
м.ч. (s, 9H), 1.59 м.ч. (t, 2H), 2.65 м.ч. (t, 2H),
7.21 м.ч. (t, 1H), 7.40 м.ч. (d, 2H), 7.64 м.ч. (t,
1H), 7.87 м.ч. (d, 2H), 7.96 м.ч. (dd, 1H), 8.5
м.ч. (d, 1H), 11.57 м.ч. (s, 1H).
2-(4-октилбензамідо)бензойна кислота 6.
До розчину 3.2 г (7.8 ммоль) естеру 5 у 50 мл су-
хого дихлорметану вкрапували 3.00 мл (39 ммоль)
трифтороцтової кислоти при 0 oС. Суміш зали-
шали на 3 год, потім упарювали за зниженого
тиску. Залишок перекристалізовували з сухого
ацетонітрилу, отримавши 2.26 г (82 %) 2-(4-
октилбензамідо)бензойну кислоту 6 у вигля-
ді світло-коричневої кристалічної речовини.
(C22H27O3N) 1H ЯМР (400 MHz, DMSO-
d6) δ = 0.84 м.ч. (t, 3H), 1.26 м.ч. (m, 10H),
1.59 м.ч. (t, 2H), 2.65 м.ч. (t, 2H), 7.20 м.ч. (t,
1H), 7.40 м.ч. (d, 2H), 7.65 м.ч. (t, 1H), 7.87
м.ч. (d, 2H), 8.06 м.ч. (dd, 1H), 8.72 м.ч. (d,
1H), 12.16 м.ч. (s, 1H), 13.78 м.ч. (s, 1H).
О.Д.Слободянюк, О.С.Бережницька, Т.А.Каменська, М.Ю.Русакова
62 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4
Одержання 2-(4-(гептилокси)бензамідо)-
бензойної кислоти 12
Метил 4-(гептилокси)бензоат 8. Суміш 5 г
(32.89 ммоль) метил 4-гідроксибензоату 7, 6.48 г
(36.18 ммоль) 1-бромгептану, 6,82 г (49.33 ммоль)
карбонату калію та каталітичну кількість йо-
диду натрію в 100 мл сухого ацетонітрилу ки-
п’ятили при перемішуванні 12 год. Потім реак-
ційну суміш упарювали за зниженого тиску, до-
давали 50мл дихлорметану та промивали вод-
ним розчином NaOH. Органічний шар вису-
шували над безводним Na2SO4 та упарювали
за зниженого тиску, отримавши 7.89 г (96 %)
метил 4-(гептокси)бензоату 8 у вигляді білої
кристалічної речовини.
(C14H19O3) 1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ
= 0.89 м.ч. (t, 3H), 1.31 м.ч. (m, 6H), 1.46 м.ч.
(m, 2H), 1.80 м.ч. (m, 2H), 3.88 м.ч. (s, 3H), 4.00
м.ч. (t, 2H), 6.90 м.ч. (d, 2H), 7.98 м.ч. (d, 2H).
4-(гептилокси)бензойна кислота 9. Розчи-
няли 7.89 г (31.56 ммоль) метил 4-(гептокси)бен-
зоату 8 в 50 мл метанолу та додавали розчин
1.89 г (4.34 ммоль) NaOH у 10 мл дистильова-
ної води. Суміш залишали кип’ятитись при
90 oС протягом 5 год. Після цього основну час-
тину метанолу упарювали за зниженого тис-
ку. Суміш охолоджували і додавали порціями
1.5 N HCl до встановлення рН 2 та залишали
при перемішуванні за кімнатної температури
ще на 30 хв, поки не сформувався осад. Його
відфільтровували, декілька разів промивали ди-
стильованою водою та висушували під вакуу-
мом. Після перекристалізації з ацетонітрилу от-
римали 6.82 г (91.7 %) 4-(гептилокси)бензой-
ної кислоти у вигляді білої дрібнокристаліч-
ної речовини.
(C14H19O3) 1H ЯМР (400 MHz, DMSO-d6)
δ = 0.85 м.ч. (t, 3H), 1.28 м.ч. (m, 6H), 1.39 м.ч.
(m, 2H), 1.71 м.ч. (p, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.99 м.ч.
(d, 2H), 7.86 м.ч. (d, 2H), 12.56 м.ч. (s, 1H).
4-(гептилокси)бензилкарбоніл хлорид 10.
Сполуку 10 було синтезовано аналогічно ме-
тодиці, описаній для речовини 4. Вихід —
7.12 г (97 %).
Трет-бутил 2-(4-(гептилокси)бензамідо)-
бензоат 11. До розчину трет-бутилового есте-
ру антранілової кислоти (2.5 г; 12.93 ммоль), три-
етиламіну (11.25 мл; 14.23ммоль) та каталіти-
чної кількості диметиламінопіридину в сухо-
му дихлорметані (100 мл) при 0 оС поступово
додавали 4-(гептилокси)бензилкарбоніл хлорид
10 (3.28 г; 12.93 ммоль). Суміш залишали при
перемішуванні на 12 год, після чого упарювали
за зниженого тиску, додавали 50 мл дихлор-
метану, промивали водним розчином NaHSO4
і ще додатково водним розчином K2CO3. Ор-
ганічний шар відокремлювали, висушували над
безводним Na2SO4 та упарювали при зниже-
ному тиску. Після перекристалізації з ацетоніт-
рилу отримали 4.64 г (87.2 %) трет-бутил 2-(4-
(гептилокси)бензамідо)бензоат 11 у вигляді білої
дрібнокристалічної речовини.
(C21H24O4N) 1H ЯМР (400 MHz, DMSO-
d6) δ = 0.86 м.ч. (t, 3H), 1.28 м.ч. (m, 6H), 1.40
м.ч. (m, 2H), 1.54 м.ч. (s, 9H) 1.73 м.ч. (p, 2H), 4.06
м.ч. (t, 2H), 7.11 м.ч. (d, 2H), 7.20 м.ч. (t, 1H), 7.63
мч. (t, 1H), 7.90 м.ч. (d, 2H), 7.94 м.ч. (dd, 1H),
8.48 (d, 1H), 11.51 м.ч. (s, 1H).
2-(4-(гептилокси)бензамідо)бензойну кис-
лоту 12 було отримано шляхом гідролізу есте-
ру 11 трифтороцтовою кислотою аналогічно ме-
тодиці, описаній для речовини 6. Вихід сполу-
ки 12 — 3.39 г (84.6 %) у вигляді білої дріб-
нокристалічної речовини.
(C21H25O4N) 1H ЯМР (400 MHz, DMSO-
d6) δ = 0.87 м.ч. (t, 3H), 1.29 м.ч. (m, 6H), 1.42 (m,
2H), 1.74 м.ч. (p, 2H), 4.06 м.ч. (t, 2H), 7.11 м.ч.
(d, 2H), 7.18 м.ч. (t, 1H), 7.65 м.ч. (t, 1H), 7.90 м.ч.
(d, 2H), 8.05 м.ч. (d, 1H), 8.71 м.ч. (d, 1H), 12.10
м.ч. (s, 1H).
Одержання 2-(4-(гептилсульфаніл)
бензамідо)бензойної кислоти 17
4-(гептилсульфаніл)бензойна кислота 14.
До розчину NaOH (3.90 г; 97.40 ммоль) в 50 мл
дистильованої води та 50 мл етанолу додавали
5 г (32.47 ммоль) п-сульфанілбензойної кисло-
ти 13 і порціями вкрапували 1-бромгептан (6.39
г; 35.72 ммоль). Під час перебігу реакції випа-
дав жовтий осад. Систему залишали перемі-
шуватись 3 год за кімнатної температури, після
чого суміш у 2–3 рази розводили холодною
Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти
ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4 63
водою з льодом та підкисляли розчином 2 N
HCl до рН 2. Осад відфільтровували, проми-
вали водою, а потім гексаном. Залишок підсу-
шували під вакуумом та після перекристалі-
зації з ацетонітрилу отримали 7.7 г (94 %) 4-
(гептилсульфаніл)бензойної кислоти 14.
(C14H20OS) 1H ЯМР (400 MHz, DMSO-d6)
δ = 0.84 м.ч. (t, 3H), 1.25 м.ч. (m, 6H), 1.40 м.ч.
(m, 2H), 1.60 м.ч. (p, 2H), 3.03 м.ч. (t, 2H), 7,36
м.ч. (d, 2H), 7.83 м.ч. (d, 2H), 12.81 м.ч. (s, 1H)..
4-(гептилсульфаніл)бензилкарбоніл хлорид
15 синтезовано аналогічно методиці, описаній
для речовини 4. Вихід — 3.46 г (97 %).
Трет-бутил 2-(4-(гептилсульфаніл)бенз-
амідо)бензоат 16 отримано з речовини 15 за
методикою, наведеною для сполуки 11. Вихід
— 5.13 г (94.1 %).
(C21H24O3NS) 1H ЯМР (400 MHz, DMSO-
d6) δ = 0.85 м.ч. (t, 3H), 1.25 м.ч. (m, 6H), 1.40
м.ч. (m, 2H), 1.54 м.ч. (s, 9H) 1.62 м.ч. (p, 2H),
3.06 м.ч. (t, 2H), 7.22 м.ч. (t, 1H), 7.47 м.ч. (d,
2H), 7.63 м.ч. (t, 1H), 7.87 м.ч. (d, 2H), 7.94 м.ч.
(dd, 1H), 8.45 м.ч. (d, 1H), 11.53 м.ч. (s, 1H).
2-(4-(гептилсульфаніл)бензамідо)бензой-
ну кислоту 17 отримано шляхом гідролізу ес-
теру 16 трифтороцтовою кислотою аналогічно
Віднесення характеристичних частот в ІЧ-спектрах синтезованих сполук у порівнянні з антра-
ніловою кислотою (см–1)
Коливання Антранілова кислота R–C8H17 R–OC7H15 R–SC7H15
ν (NH) 3390 3328 3336 3332
ν (CH) + ν (OH) 3037 2944, 2919, 2850,
2845
2943, 2918, 2866,
2850
2945, 2922, 2852,
2446
ν (OH) +ν (COH) +
+ ν (O–H. . . O)
2707, 2642, 2567,
2536
2726, 2651, 2642,
2563, 2502
2723, 2652, 2631,
2562, 2500
2722, 2652, 2635,
2565, 2500
Обертон 2094, 1923 2092, 1922 2098, 1922
ν (C=O) 1707, 1680 1670 1664, 1651 1664
νasCOO– + νph 1617, 1591 1605, 1584 1604, 1583 1607, 1593
νasCOO– + δasNH 1561 1555, 1532 1556, 1536 1555, 1532
νasCOO– + δasNH 1488 1507 1507 1493
νasCN 1471, 1466 1468, 1450 1474, 1468, 1450 1466, 1450
νsCOO– + δ CH2 1418 1416, 1403 1413, 1420 1416, 1397
νsCN + δ CH2 1320 1376, 1360 1376, 1361 1373, 1365
δ OH 1300 1315 1310 1318
νas(COC)+ 1271, 1244 1254, 1264 1242, 1250 1250, 12600 νas(CSC)
ν CphN + δ OH 1181, 1162 1181, 1160 1176, 1160 1196, 1182
νs(COC) 1118 1108 1111 1109
ν (CO) — 1079 1082 1094 νs(CSC)
ν (CO) 1027 1044, 1019 1045, 1035, 1010 1044, 1012
δ (OH) 916 983, 938 988, 940 984, 942
δ (NH) + δar(CH) + δ
(CC)
855 897, 877, 838, 828 897, 878, 853, 845,
834, 820
894, 878, 851, 834,
828
δ CH + δ COH + δ
NHвт
— 785, 752, 720 786, 759, 751, 720 790, 752, 744, 721
δ CC + δ (О=С=N) — 665, 650, 634 650, 669, 696 630, 647, 662, 696
δ COO + δ (NH)т 568 585 582 585, 552
О.Д.Слободянюк, О.С.Бережницька, Т.А.Каменська, М.Ю.Русакова
64 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4
методиці, описаній для речовини 6. Вихід спо-
луки 17 — 3.89 г (87.2 %) у вигляді білої дріб-
нокристалічної речовини.
(C21H25O3NS)1H ЯМР (400 MHz, DMSO-
d6) δ = 0.84 м.ч. (t, 3H), 1.23 м.ч. (m, 6H), 1.41
м.ч. (m, 2H), 1.63 м.ч. (p, 2H), 3.06 м.ч. (t, 2H),
7.22 м.ч. (t, 1H), 7.45 м.ч. (d, 2H), 7.64 м.ч. (t, 1H),
7.80 м.ч. (d, 2H), 7.83 м.ч. (dd, 1H), 8.65 м.ч.
(d, 1H), 11.93 м.ч. (s, 1H).
ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ. В ІЧ-спект-
рах синтезованих синтетичних похідних ант-
ранілової кислоти в області 500–1000 см–1 спо-
стерігаються ідентифікаційні смуги, які дозво-
ляють підтвердити будову синтезованих сполук.
Причому положення смуг в цій області (табли-
ця) для синтезованих сполук практично не від-
різняється, що обумовлено їх близькою будовою.
Порівнюючи наявність, форму та положення
спектральних ліній синтезованих сполук з антра-
ніловою кислотою, ми виявили суттєві відмінно-
сті, що обумовлені модифікацією кислоти, а са-
ме присутністю нових груп у складі синтезованих
n-ацил похідних о-амінобензойної кислоти, яким
відповідають характеристичні частоти. Зокрема,
в ІЧ-спектрах синтезованих сполук спостеріга-
ються валентні та деформаційні коливання О=
С–N-групи, яка входить до складу всіх сполук
та відсутня у антранілової кислоти.
У діапазоні 1000–2000 см–1 присутні сму-
ги симетричних (1400–1420 см–1) та асиметри-
чних (1610–1550 см–1) валентних коливань кар-
боксильної групи та валентні коливання карбо-
нільної групи (1670 см–1). Смуга скелетних ко-
ливань бензольного кільця знаходиться в ді-
апазоні 1650–1500 см–1, тому в спектрах спо-
стерігаємо дві досить інтенсивні лінії. У висо-
кочастотній ділянці спектру (2200–3400 см–1)
присутня синглетна смуга валентного коливан-
ня аміногрупи. Зниження νNH на 60 см–1 по-
рівняно з антраніловою кислотою свідчить про
заміну протона аміногрупи. Розширення даної
смуги порівняно з антраніловою кислотою ха-
рактерне для валентних коливань вторинної амі-
ногрупи NH–, що обумовлено її участю в утво-
ренні міжмолекулярного водневого зв’язку. В
діапазоні 2700–2500 см–1 присутні валентні ко-
ливання СН- i ОН-груп.
Таким чином, відмінність у формі, інтенси-
вності та положенні смуг коливання основних
функціональних груп всіх синтезованих спо-
лук у порівнянні з антраніловою кислотою обу-
мовлена різною природою заміщених груп,
наявністю вторинної аміногрупи, додаткового
ароматичного фрагменту і різної природи замі-
сників у пара-положенні до аміногрупи та, як
наслідок, перерозподілом електронної густи-
ни в молекулі.
Вивчення біологічної активності синтети-
чних похідних у порівнянні з вже відомим впли-
Рис. 1. Рівень активності досліджуваних сполук щодо клітин Candida albicans, які знаходяться у планктон-
ній культурі (середовище Сабуро): за віссю абсцис — концентрація досліджуваних сполук, мкМ; за віссю
ординат — кількість клітин у суспензії, ⋅109 КУО/мл; різниця вірогідна у порівнянні зі значенням контролю.
Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти
ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4 65
вом “контролю” антранілової кислоти на клі-
тини Candida аlbicans, вирощених у поживно-
му середовищі Сабуро впродовж 24 год, пока-
зали, що досліджувані сполуки були більш ді-
євими на всіх стадіях культивування (рис. 1, 2).
Речовина R–C8H17 була найбільш актив-
ною, якщо її концентрація складала 1 мкМ, ос-
кільки пригнічувала вчетверо ріст клітин Can-
dida аlbicans у суспензійній культурі в порів-
нянні з контрольним значенням. Менші кон-
центрації цієї ж сполуки мали більш слабку ан-
тимікотичну дію. Інші досліджувані речовини ви-
явили пригнічуючу активність приблизно 50–
55 % порівняно з контролем. При подальшому
культивуванні грам-позитивних штамів (24 год)
всі синтезовані сполуки послаблювали дію, що
приводило до збільшення кількості клітин гри-
ба в суспензії.
Отже, було виявлено, що чутливість клітин,
які перебувають у суспензійній культурі, є бі-
льшою до мінімальних концентрацій антрані-
латів. Очевидно, це обумовлено характером вза-
ємодії молекул з клітинами мікроорганізмів.
Дріжджоподібна форма клітин Candida
albicans характеризувалась чутливістю до син-
тетичних похідних амінобензойної кислоти, рі-
вень якої у 4–6 разів був вищим, ніж чутли-
вість до порівняльної речовини — антраніло-
вої кислоти. Гіфальні елементи виявились більш
чутливими до дії досліджуваних сполук, ніж
дріжджоподібні клітини Candida albicans. Сто-
совно дріжджоподібних елементів антифунга-
льна активність синтезованих антранілатів спос-
терігалась на початку формування біоплівки
на відміну від гіфальних форм, які виявились
більш чутливими у складі асоціацій.
ВИСНОВКИ. В роботі представлено резуль-
тати синтезу та дослідження нових N-ацил по-
хідних антранілової кислоти — 2-(4-октилбен-
замідо)бензойної, 2-(4-(гептилокси)бензамідо)бен-
зойної, 2-(4-(гептилсульфаніл)бензамідо)бензой-
ної кислот, для яких встановлено склад та будо-
ву. Проведено дослідження антимікотичних влас-
тивостей одержаних n-ацилпохідних антраніло-
вої кислоти і встановлено, що найвищу антимі-
котичну активність виявляє 2-(4-октилбензамі-
до)бензойна та 2-(4-(гептилокси)бензамідо)бен-
зойна кислоти щодо клітин Candida albicans,
які знаходяться у планктонній та гіфальній фор-
мі. Таким чином синтезовані антранілати можуть
виступати як прекурсори протимікробних пре-
паратів у мікробіології та фармацевтиці.
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ N-АЦИЛ ПРОИЗ-
ВОДНЫХ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
О.Д.Слободянюк1, А.С.Бережницкая1,2*, Т.А.Ка-
менская1, М.Ю.Русакова3
1 Национальный технический университет
Украины “Киевский политехнический институт
имени Игоря Сикорского”, просп. Победы, 37,
Киев, 03056, Украина
2 Институт общей и неорганической химии
Рис. 2. Рівень активності досліджуваних сполук щодо клітин дріжджоподібної форми Candida albicans, які
знаходяться у складі біоплівки (середовище Сабуро): за віссю абсцис — концентрація досліджуваних спо-
лук, мкМ; за віссю ординат — кількість клітин у складі біоплівки, відсоток від контрольного значення
(біоплівка, яка була сформована за відсутності досліджуваних сполук).
О.Д.Слободянюк, О.С.Бережницька, Т.А.Каменська, М.Ю.Русакова
66 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4
им. В.И.Вернадского НАН Украины,
просп. Академика Палладина, 32/34, Киев,
03142, Украина
3 Одесский национальный университет
имени И.И.Мечникова, ул. Дворянская, 2, Одесса,
65000, Украина
* e-mail: olekberez@gmail.com
Синтезирован ряд N-ацил производных ант-
раниловой (или о-аминобензойной) кислоты — 2-
(4-октилбензамидо)бензойная, 2-(4-(гептилокси)-
бензамидо)бензойная, 2-(4-(гептилсульфанил)бенз-
амидо)бензойная кислоты. Состав и строение по-
лученных соединений установлены с использова-
нием ЯМР 1Н и инфракрасной спектроскопии. Фо-
рма и положение полос в ИК-спектрах поглоще-
ния производных антраниловой кислоты претер-
певают смещения и расщепления по сравнению с
исходной кислотой, что обусловлено наличием
вторичной аминогруппы дополнительного арома-
тического фрагмента и разной природой замести-
телей в пара-положении к аминогруппе. Для всех
синтетических производных была определена чув-
ствительность различных морфологических форм
Candida albicans. Показано, что исследуемые про-
изводные более действенны на всех стадиях куль-
тивирования, по сравнению с уже известным вли-
янием антраниловой кислоты на клетки.
К л ю ч е в ы е с л о в а: антранилаты, синтети-
ческие производные о-аминобензойной кислоты,
антимикотические свойства.
SYNTHESIS AND PROPERTIES OF NEW N-ACYL
DERIVATIVES OF ANTHRANILIC ACID
O.D.Slobodianiuk1, O.S.Berezhnytska1,2, T.A.Ka-
menska2, M.Yu.Rusakova3
1 National Technical University of Ukraine
“Igor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute”,
37 Peremohy Avenue, Kyiv, 03056, Ukraine
2 V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic
Chemistry of National Academy of Sciences
of Ukraine, 32/34 Akademic Palladin Avenue,
Kyiv, 03142, Ukraine
3 Odessa I.I. Mechnikov National University,
2 Dvorianska Str., Odessa, 65000, Ukraine
* e-mail: olekberez@gmail.com
A series of N-acyl derivatives of anthranil (or
o-aminobenzoic acid) was first synthesized, namely
2-(4-octylbenzamido)benzoic acid, 2-(4-(heptyloxy)-
benzamido)benzoic acid, 2-(4-(heptylsulfanyl)benz-
amido)benzoic acid. 2-(4-octylbenzamido)benzoic
acid was synthesized in five stages of octylbenzene,
by acylating chloride acid using a Friedie-Crafts re-
action. 2-(4-(heptyloxy)benzamido)benzoic acid was
prepared from the methyl ester of p-hydroxybenzoic
acid which, at the first stage, was activated with 1-
bromoheptane in acetonitrile with potassium carbo-
nate and catalytic amount of sodium iodide at hea-
ting. After that, hydrolysis of the ester group by hyd-
roxide in the methanol–water system was performed.
Synthesis of 2-(4-(heptylsulfanyl)benzamido)ben-
zoic acid was carried out from p-sulfanylbenzoic acid,
which was activated with 1-bromoheptane, in a sys-
tem of ethanol–water with sodium hydroxide. Chlori-
nated hydrides of acids were obtained by reaction of
acids with chlorinated thionyl in benzene. Acylati-
on of the tret-butyl ester of anthranilic acid with for-
med chlorohydrides was carried out in pyridine upon
heating and in dichloromethane with triethylamine
(as the base), and dimethylaminopyridine (catalyst).
At the last stage of the synthesis of all derivati-
ves, the hydrolysis of tret-butyl esters with trifluoro-
acetic acid in dichloromethane to the formation of
terminal compounds took place.
The composition and structure of the synthesi-
zed compounds were determined using NMR 1H, inf-
rared spectroscopy. The shape and position of the bands
in the IR absorption spectra of the synthesized anthra-
nilic acid derivatives are shifted and splited in compa-
rison with the parent acid due to the presence of a
secondary amino group, an additional aromatic moi-
ety, and a different nature of the substitutes in the pa-
ra-position to the amino group.
For all synthesized derivatives, the sensitivity of
various morphological forms Candida albicans was
determined. The influence of the test substances on the
cells of the yeast fungus was determined for 24–48
hours using Saburo and Spider nutrient media with the
addition of mannitol. Compared with the already
known influence of anthranilic acid on Candida albi-
cans cells grown in Saburo nutrient medium for 24
hours, the compounds studied were more effective at
all stages of cultivation. It has been shown that the
synthetic derivatives studied are more active with res-
pect to the cells in the biofilm composition, which con-
sists of the yeast-like form of Candida albicans, than
those cells that form a hyphal type biofilm. The yeast-
like form of the Candida albicans cell is susceptible to
synthetic derivatives. It is shown that the level of sensi-
tivity of compounds 1-3 is higher in 4-6 times compa-
red with anthranilic acid. Glyphs have been found to be
more susceptible to the effects of the compounds
studied than Еyeast cells of Candida albicans.
K e y w o r d s: anthranilates, synthetic derivatives
o-aminobenzoic, antimycotic properties.
Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти
ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4 67
mailto:olekberez@gmail.com
mailto:olekberez@gmail.com
ЛІТЕРАТУРА
1. Сулейман М.М., Ісаєв С.Г., Яременко В.Д. та ін.
Синтез і фармакологічна активність 9-аміно-
5-нітроакридинію 3-оксамоїлзаміщених N-фе-
нілантранілатів // Медична хімія. -2012. -14,
№ 1(50). -С. 77–81.
2. Пат. № 201200065. 3-метиламіносукциноїл-
амідо-N-(3’,4’-диметилфеніл) антранілова кис-
лота, що проявляє протизапальну, анальгети-
чну, діуретичну та протигрибкову активність
/ Ісаєв С.Г., Сулейман М.М., Яременко В.Д. та
ін. -Опубл. 2014.
3. Suleiman M M., Isaev S.G., Klenina O.V., Ogur-
tsov V.V. Synthesis, biological activity evaluati-
on and QSAR studies of novel 3(aminooxalyl-
amino) and 3-(carbomoyl-propionylamino)-2-
phenylamino-benzoic acid derivatives // Journal
of Chemical and Pharmaceutical Research. -
2014. -6, № 5. -Р. 1219–1235.
4. Li X.-H., Kim S.-K. Anti-biofilm effects of anthra-
nilate on a broad range of bacteria // Scientific
Reports. -2017. -7. -Р. 8604.
5. Kim S.K., Park H.Y., Lee J.H. Anthranilate dete-
riorates the structure of Pseudomonas aeruginosa
biofilms and antagonizes the biofilm-enhancing
indole effect // Applied and environmental micro-
biology. -2015. -81. -P. 2328–2338.
6. Mott J.E., Shaw B.A., Smith J.F. et al. Resistance
mapping and mode of action of a novel class of
antibacterial anthranilic acids: Evidence for dis-
ruption of cell wall biosynthesis // Journal of
Antimicrobial Chemotherapy. -2008. -62, № 4 -P.
720–729.
7. Shou Q., Banbury L.K., Maccarone A.T. et al. An-
tibacterial anthranilic acid derivatives from Gei-
jera parviflora // Fitoterapia. -2014. -93. -P. 62–66.
8. Franzo L.V., Mayer H.G., Wilson D.J. Candida
albicans pathogenicity mechanisms // Virulence.
2013. -4, № 2. -Р. 119–128.
9. Jacobsen I.D., Wilson D., Wchtler B. Candida al-
bicans dimorphism as a therapeutic target // Ex-
pert. Rev. Antiіnfect. Ther. -2012. -10. -Р. 85–93.
10. White T.C., Marr K.A., Bowden R.A. Clinical,
cellular, and molecular factors that contribute
to antifungal drug resistance // Clin. Microbiol.
Rev. -2008. -11. -Р. 382–402.
11. Armarego W.L.F., Chai C.P. Purification of labo-
ratory chemicals, 5th ed. -Oxford: Elsevier, 2003.
12. Тарасевич Б.Н. ИК-спектры основных классов
органических соединений. -М., 2012.
13. Смирнова Т.А., Диденко Л.В., Азизбекян Р.Р.
Структурно-функциональная характеристика
бактериальных биопленок // Микробиология.
-2010. -79, № 4. -С. 435–446.
14. Li X., Zhou X., Zhang J. et al. Synthesis and
Biological Evaluation of Chromenylurea and Chro-
manylurea Derivatives as Anti-TNF-α agents that
Target the p38 MAPK Pathway // Molecules.
-2014. -19, № 2. -P. 2004–2028.
15. Rao V.S., Arun Kumar, Gupta S.V.S., Gupta C.N.V.
et al. α-(4-Nitro Phenoxy) Chalcones As Syn-
thons for Cis-(±)-1,5-Benzothiazepines // Syn-
thetic Communications. -2000. -30, № 15. -P.
2763–2768.
16. Wang Y., Damu G.L.V., Lv J.-S. et al. Design,
synthesis and evaluation of clinafloxacin triazole
hybrids as a new type of antibacterial and an-
tifungal agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2012.
-22, № 17. -P. 5363–5366.
17. Kammasud N., Boonyarat C., Sanphanya K. et al.
5-Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine, an inhibi-
tor against three receptor tyrosine kinases // Bio-
org. Med. Chem. Lett. -2009. -19, № 3. -P. 745–750.
18. Ogawa H., Tamada S., Fujioka T. et al. Studies
on Positive Inotropic Agents. Synthesis of 1-
Heteroaroylpiperazine Derivatives // Chem.
Pharm. Bull. -1988. -36, № 6. -P. 2253–2258.
19. Lin S.-C., Ho R.-M., Chang C.-Y., Hsu C.-S.
Hierarchical Superstructures with Control of
Helicity from the Self Assembly of Chiral Bent
Core Molecules // Chemistry–A, Europ. J. -2012.
-18, № 29. -P. 9091–9098.
20. Yang H., Lv Y.-J., Lin B.-P. et al. Side on main
chain liquid crystalline polymers prepared by
acyclic diene metathesis polymerization and thio-
lene click step growth polymerization // J.
Polymer Science, Pt A: Polymer Chem. -2014.
-52, № 8. -Р. 1086–1098.
21. Vasconcelos U.B., Dalmolin E., Merlo A.A. Syn-
thesis and Thermal Behavior of New N-Hete-
rotolan Liquid Crystals // Org. Lett. -2005. -7, №
6. -P. 1027–1030.
22. Belin F., Barthelemy P., Ruiz K. et al. Synthetic
Gallic Acid Derivatives as Models for a Compre-
hensive Study of Antioxidant Activity // Helveti-
ca Chimica Acta. -2003. -86, № 2. -Р. 247–265.
23. Li C.-W., Dong H.-J., Cui C.-B. The Synthesis and
Antitumor Activity of Twelve Galloyl Glucosides
// Molecules. -2015. -20, № 2. -Р. 2034–2060.
24. Das M., Senapati K., Panda S.S. et al. π-Stacking
assisted redox active peptide-gallol conjugate:
synthesis of a new generation of low-toxicity ant-
imicrobial silver nanoparticles // RSC Advances.
-2016. -6, № 88. -Р. 85254–85260.
25. DeVries V.G., Largis E.E., Miner T.G. et al. Po-
tential antiatherosclerotic agents. 4. [(Functiona-
lized-alkyl)amino]benzoic acid analogs of cena-
ben // J. Med. Chem. -1983. -26, № 10. -Р. 1411–1421.
О.Д.Слободянюк, О.С.Бережницька, Т.А.Каменська, М.Ю.Русакова
68 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4
26. Kaiya Т., Fujiwara Т., Kohda К. Syntheses and
Properties of 1-Methyl-3-phenylaminobenz-
imidazolium Salts, Models of DNA Adducts of
N7-Arylaminodeoxyguanosinium Salt // Chem.
Res. Toxicology. -2000. -13, № 10. -Р. 993–1001.
27. Murphy J.A., Rasheed F., Gastaldi S. et al.
Synthesis of functionalised indolines by radical-
polar crossover reactions // J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1. -1997. -10. -Р. 1549–1558.
28. Hewawasam P., Tu Y., Hudyma T.W. et al. A prac-
tical and efficient synthesis of 6-carboalkoxy-13-
cycloalkyl-5H-indolo[2,1-a][2]benzazepine-10-
carboxylic acid derivatives // Tetrahedron Lett.
-2014. -55, № 6. -Р. 1148–1153.
29. Vijgen L., Berke J. M., Dehertogh P.et al. Finger
loop inhibitors of the HCV NS5b polymerase.
Part II. Optimization of tetracyclic indole-based
macrocycle leading to the discovery of TMC
647055 // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2012. -22,
№ 13. -Р. 4437–4443.
REFERENCES
1. Suleiman М.М., Isaiev S.G., Iaremenko V.D.,
Mykytenko О.Ye., Kiz’ О.V., Sheveliova N.Yu.
Synthesis and pharmacological activity of 9-
amino-5-nitroacridiny 3-oxamoil-substituted N-
phenylanthranilates. Medychna chimiia. 2012. 14
(1,50): 77. [in Ukrainian].
2. Patent № 201200065. Isaiev S.G., Suleiman
М.М., Iaremenko V.D., Yablonovych I.G., Kob-
zar N.P., Zhegunova G.P. 3-methylaminosucci-
noylamido-N-(3’,4’-dimethylphenyl)anthranilic
acid exhibiting anti-inflammatory, analgesic, diu-
retic and antifungal activity. 2014. [in Ukrainian].
3. Suleiman M.M., Isaev S.G., Klenina O.V., Ogur-
tsov V.V. Synthesis, biological activity evalua-
tion and QSAR studies of novel 3(aminooxalyl-
amino)and 3-(carbomoyl-propionylamino)-2-phe-
nylamino-benzoic acid derivatives // Journal of
Chemical and Pharmaceutical Research. 2014. 6
(5): 1219.
4. Li X.-H., Kim S.-K. Anti-biofilm effects of
anthranilate on a broad range of bacteria // Scien-
tific Reports. 2017. 7: 8604.
5. Kim S.K., Park H.Y., Lee, J.H. Anthranilate dete-
riorates the structure of Pseudomonas aerugino-
sa biofilms and antagonizes the biofilm-enhan-
cing indole effect. Applied and environmental
microbiology. 2015. 81: 2328.
6. Mott J. E., Shaw B. A., Smith J. F., Bonin P.D.,
Romero D. L., Marotti K.R., Miller A.A. Resis-
tance mapping and mode of action of a novel class
of antibacterial anthranilic acids: Evidence for
disruption of cell wall biosynthesis. Journal of
Antimicrobial Chemotherapy. 2008. 62 (4): 720.
7. Shou Q., Banbury L.K., Maccarone A.T., Rens-
haw D.E., Mon H., Griesser S., Griesser H.J.
Blanksby S.J., Smith J.E., Wohlmuth H. Antibac-
terial anthranilic acid derivatives from Geijera
parviflora. Fitoterapia. 2014. 93: 62.
8. Franzo L.V., Mayer H.G., Wilson D.J. Candida
albicans pathogenicity mechanisms. Virulence.
2013. 4 (2): 119.
9. Jacobsen I.D., Wilson D., Wchtler B. Candida albi-
cans dimorphism as a therapeutic target. Expert.
Rev. Antiіnfect. Ther. 2012. 10: 85.
10. White T.C., Marr K.A., Bowden R.A. Clinical,
cellular, and molecular factors that contribute to
antifungal drug resistance. Clin. Microbiol. Rev.
2008. 11: 382.
11. Armarego W.L.F., Chai C. Purification of labora-
tory chemicals, 5th ed. (Oxford: Elsevier, 2003).
12. Tarasevich B.N. IR spectrum of general clas of or-
ganic compounds. (Moscow, 2012). [in Russian].
13. Smirnova Т.А., Didenko L.V., Azizbekiyan Р.Р.
Structural and functional characteristics of bac-
terial biofilms. Microbiologia. 2010. 79 (4): 435.
[in Russian].
14. Li X., Zhou X., Zhang J., Wang L., Long L., Zheng Z.,
Li S., Zhong W. Synthesis and Biological Eva-
luation of Chromenylurea and Chromanylurea De-
rivatives as Anti-TNF-α agents that Target the p38
MAPK Pathway. Molecules. 2014. 19 (2): 2004.
15. Rao V.S.., Arun Kumar Gupta S.V.S., Gupta C.N.V.H.B.
Synthetic Communications. 2000. 30 (15): 2763.
16. Wang Y., Damu G.L.V., Lv J.-S., Geng R.-X.,
Yang D.-C., Zhou C.-H. Design, synthesis and
evaluation of clinafloxacin triazole hybrids as a
new type of antibacterial and antifungal agents.
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.
2012. 22 (17): 5363.
17. Kammasud N., Boonyarat C., Sanphanya K., Ut-
sintong M., Tsunoda S., Sakurai H., Saiki I., And-
re I., Grierson D.S., Vajragupta O. 5-Substituted
pyrido[2,3-d]pyrimidine, an inhibitor against three
receptor tyrosine kinases. . Bioorganic and Medi-
cinal Chemistry Letters. 2009. 19 (3):745.
18. Ogawa H., Tamada S., Fujioka T., Teramoto S.,
Kondo K., Yamashita S., Yabuuchi Y., Tominaga
M., Nakagawa K. Studies on Positive Inotropic
Agents. Synthesis of 1-Heteroaroylpiperazine De-
rivatives. Chemical and Pharmaceutical Bulletin.
1988. 36 (6): 2253.
19. Lin S.-C., Ho R.-M., Chang C.-Y., Hsu C.-S. Hie-
rarchical Superstructures with Control of Helicity
from the Self Assembly of Chiral Bent Core
Molecules. Chemistry A European Journal. 2012.
18 (29): 9091.
20. Yang H., Lv Y.-J., Lin B.-P., Zhang X.-Q., Sun Y.,
Guo L.-X. Side on main chain liquid crystalline
Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти
ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4 69
polymers prepared by acyclic diene metathesis
polymerization and thiolene click step growth
polymerization. Journal of Polymer Science, Part
A: Polymer Chemistry. 2014. 52 (8): 1086.
21. Vasconcelos U.B., Dalmolin E., Merlo A.A.
Synthesis and Thermal Behavior of New N-Hete-
rotolan Liquid Crystals. Organic Letters. 2005. 7
(6): 1027.
22. Belin F., Barthelemy P., Ruiz K., Lacombe J.M.,
Pucci B. Synthetic Gallic Acid Derivatives as
Models for a Comprehensive Study of Antioxi-
dant Activity. Helvetica Chimica Acta. 2003. 86
(2): 247.
23. Li C.-W., Dong H.-J., Cui C.-B. The Synthesis
and Antitumor Activity of Twelve Galloyl Gluco-
sides. Molecules. 2015. 20 (2): 2034.
24. Das M., Senapati K., Panda S.S., Bhattacharya P.,
Jana S., Mandal S.M., Basak A. π-Stacking as-
sisted redox active peptide-gallol conjugate: syn-
thesis of a new generation of low-toxicity an-
timicrobial silver nanoparticles. RSC Advances.
2016. 6 (88): 85254.
25. DeVries V.G., Largis E.E., Miner T.G., Shepherd
R.G., Upeslacis J. Potential antiatherosclerotic
agents. 4. [(Functionalized-alkyl)amino]benzoic acid
analogs of cetaben. Journal of Medicinal Chemis-
try. 1983. 26 (10): 1411.
26. Kaiya Т., Fujiwara Т., Kohda К. Syntheses and
Properties of 1-Methyl-3-phenylaminobenzimi-
dazolium Salts, Models of DNA Adducts of N7-
Arylaminodeoxyguanosinium Salt. Chemical Re-
search in Toxicology. 2000. 13 (10): 993.
27. Murphy J.A., Rasheed F., Gastaldi S., Ravishan-
ker Т., Lewis N. Synthesis of functionalised indo-
lines by radical-polar crossover reactions. Journal
of the Chemical Society. Perkin Transactions 1.
1997. 10: 1549.
28. Hewawasam P., Tu Y., Hudyma T.W., Zhang X.,
Gentles R.G., Kadow J.F., Meanwell N.A. A
practical and efficient synthesis of 6-carboal-
koxy-13-cycloalkyl-5H-indolo[2,1-a][2]
benzazepine-10-carboxylic acid derivatives. Tet-
rahedron Letters. 2014. 55 (6): 1148.
29. Vijgen L., Berke J. M., Dehertogh P., Fransen E.,
Cleiren E., Van Der Helm L., Fanning G., Van Eme-
len K., Nyanguile O., Simmen K., Raboisson P.
Finger loop inhibitors of the HCV NS5b polyme-
rase. Part II. Optimization of tetracyclic indole-
based macrocycle leading to the discovery of
TMC647055. Bioorganic and Medicinal Chemis-
try Letters. 2012. 22 (13):4437.
Надійшла 15.05.2019
О.Д.Слободянюк, О.С.Бережницька, Т.А.Каменська, М.Ю.Русакова
70 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 4
|
| id | oai:ojs2.1444248.nisspano.web.hosting-test.net:article-42 |
| institution | Ukrainian Chemistry Journal |
| keywords_txt_mv | keywords |
| language | English |
| last_indexed | 2026-07-23T01:03:10Z |
| publishDate | 2019 |
| publisher | V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | ucjorgua/89/d09d48c127683b1ad269bbcabccc4a89.pdf |
| spelling | oai:ojs2.1444248.nisspano.web.hosting-test.net:article-422026-07-22T08:23:40Z SYNTHESIS AND PROPERTIES OF NEW N-ACYL DERIVATIVES OF ANTHRANILIC ACID СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ N-АЦИЛ ПРОИЗВОДНЫХ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти Slobodianiuk, Oksana Berezhnytska , Oleksandra Kamens'ka , Tetyana Rusakova, Mariia anthranilates, synthetic derivatives o-aminobenzoic, antimycotic properties. A series of N-acyl derivatives of anthranil (or o -aminobenzoic acid) was first synthesized, namely 2-(4-octylbenzamido)benzoic acid, 2-(4-(heptyloxy)- benzamido)benzoic acid, 2-(4-(heptylsulfanyl)benz-amido)benzoic acid. 2-(4-octylbenzamido)benzoic acid was synthesized in five stages of octylbenzene, by acylating chloride acid using a Friedie-Crafts reaction. 2-(4-(heptyloxy)benzamido)benzoic acid was prepared from the methyl ester of p-hydroxybenzoic acid which, at the first stage, was activated with 1-bromoheptane in acetonitrile with potassium carbonate and catalytic amount of sodium iodide at heating. After that, hydrolysis of the ester group by hydroxide in the methanol–water system was performed. Synthesis of 2-(4-(heptylsulfanyl)benzamido)benzoic acid was carried out from p-sulfanylbenzoic acid, which was activated with 1-bromoheptane, in a system of ethanol–water with sodium hydroxide. Chlorinated hydrides of acids were obtained by reaction of acids with chlorinated thionyl in benzene. Acylation of the tret-butyl ester of anthranilic acid with formed chlorohydrides was carried out in pyridine upon heating and in dichloromethane with triethylamine (as the base), and dimethylaminopyridine (catalyst).At the last stage of the synthesis of all derivatives, the hydrolysis of tret-butyl esters with trifluoroacetic acid in dichloromethane to the formation of terminal compounds took place.The composition and structure of the synthesized compounds were determined using NMR 1H, infrared spectroscopy. The shape and position of the bands in the IR absorption spectra of the synthesized anthranilic acid derivatives are shifted and splited in comparison with the parent acid due to the presence of a secondary amino group, an additional aromatic moiety, and a different nature of the substitutes in the para-position to the amino group. For all synthesized derivatives, the sensitivity of various morphological forms Candida albicans was determined. The influence of the test substances on the cells of the yeast fungus was determined for 24–48 hours using Saburo and Spider nutrient media with the  addition of mannitol. Compared with the already known influence of anthranilic acid on Candida albicans cells grown in Saburo nutrient medium for 24 hours, the compounds studied were more effective at all stages of cultivation. It has been shown that the synthetic derivatives studied are more active with respect to the cells in the biofilm composition, which consists of the yeast-like form of Candida albicans, than those cells that form a hyphal type biofilm. The yeast-like form of the Candida albicans cell is susceptible to synthetic derivatives. It is shown that the level of sensitivity of compounds 1-3 is higher in 4-6 times compared with anthranilic acid. Glyphs have been found to be more susceptible to the effects of the compounds studied than Е yeast cells of Candida albicans V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry 2019-06-07 Article Article Organic chemistry Органическая xимия Органічна xімія application/pdf https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/42 10.33609/0041-6045.85.4.2019.59-70 Ukrainian Chemistry Journal; Vol. 85 No. 4 (2019): Ukrainian Chemistry Journal; 59-70 Украинский химический журнал; ##issue.vol## 85 ##issue.no## 4 (2019): Украинский химический журнал; 59-70 Український хімічний журнал; Том 85 № 4 (2019): Український хімічний журнал; 59-70 2708-129X 2708-1281 en https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/42/23 Copyright (c) 2019 Oksana Slobodianiuk, Oleksandra Berezhnytska , Tetyana Kamens'ka , Mariia Rusakova https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0 |
| spellingShingle | Slobodianiuk, Oksana Berezhnytska , Oleksandra Kamens'ka , Tetyana Rusakova, Mariia Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти |
| title | Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти |
| title_alt | SYNTHESIS AND PROPERTIES OF NEW N-ACYL DERIVATIVES OF ANTHRANILIC ACID СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ N-АЦИЛ ПРОИЗВОДНЫХ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ |
| title_full | Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти |
| title_fullStr | Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти |
| title_full_unstemmed | Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти |
| title_short | Синтез та властивості нових N-ацил похідних антранілової кислоти |
| title_sort | синтез та властивості нових n-ацил похідних антранілової кислоти |
| topic_facet | anthranilates synthetic derivatives o-aminobenzoic antimycotic properties. |
| url | https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/42 |
| work_keys_str_mv | AT slobodianiukoksana synthesisandpropertiesofnewnacylderivativesofanthranilicacid AT berezhnytskaoleksandra synthesisandpropertiesofnewnacylderivativesofanthranilicacid AT kamenskatetyana synthesisandpropertiesofnewnacylderivativesofanthranilicacid AT rusakovamariia synthesisandpropertiesofnewnacylderivativesofanthranilicacid AT slobodianiukoksana sintezisvojstvanovyhnacilproizvodnyhantranilovojkisloty AT berezhnytskaoleksandra sintezisvojstvanovyhnacilproizvodnyhantranilovojkisloty AT kamenskatetyana sintezisvojstvanovyhnacilproizvodnyhantranilovojkisloty AT rusakovamariia sintezisvojstvanovyhnacilproizvodnyhantranilovojkisloty AT slobodianiukoksana sinteztavlastivostínovihnacilpohídnihantranílovoíkisloti AT berezhnytskaoleksandra sinteztavlastivostínovihnacilpohídnihantranílovoíkisloti AT kamenskatetyana sinteztavlastivostínovihnacilpohídnihantranílovoíkisloti AT rusakovamariia sinteztavlastivostínovihnacilpohídnihantranílovoíkisloti |