IN SILICO PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF BROMO DERIVATIVES OF HYDROACRIDINES
The aim of the work was to establish the spectrum of biological activity of new derivatives of 9-bromo-1,2,3,4-tetrahydroacridine due to the limited amount of literature data. In silico prediction of selected bromo-derivatives of hydrogenated acridines was performed using the SuperPred 3.0 web res...
Збережено в:
| Дата: | 2023 |
|---|---|
| Автори: | , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Англійська |
| Опубліковано: |
V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry
2023
|
| Онлайн доступ: | https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/557 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Ukrainian Chemistry Journal |
| Завантажити файл: |  |
Репозитарії
Ukrainian Chemistry Journal| _version_ | 1871465958679248896 |
|---|---|
| author | Farat, Oleg Varenichenko, Svetlana Markov, Victor Yanova, Karolina |
| author_facet | Farat, Oleg Varenichenko, Svetlana Markov, Victor Yanova, Karolina |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "Oleg Farat",
"institution": "Department of Pharmacies and Technology of Organic Substances, Ukrainian State Chemical Technology University, Dnipro, Ukraine"
},
{
"author": "Svetlana Varenichenko",
"institution": "Associate Professor Department of Pharmacies and Technology of Organic Substances, Ukrainian State Chemical Technology University, Dnipro, Ukraine"
},
{
"author": "Victor Markov",
"institution": "Department of Pharmacies and Technology of Organic Substances, Ukrainian State Chemical Technology University, Dnipro, Ukraine"
},
{
"author": "Karolina Yanova",
"institution": "Ukrainian State University of Chemical Technology"
}
] |
| author_sort | Farat, Oleg |
| baseUrl_str | https://ucj.org.ua/index.php/journal/oai |
| collection | OJS |
| datestamp_date | 2026-07-22T08:23:52Z |
| description | The aim of the work was to establish the spectrum of biological activity of new derivatives of 9-bromo-1,2,3,4-tetrahydroacridine due to the limited amount of literature data. In silico prediction of selected bromo-derivatives of hydrogenated acridines was performed using the SuperPred 3.0 web resource. The obtained results were compared with the results of prediction of active drugs that contain the acridine cycle in their structure - Tacrine, Amiridine and Amsacrine. Results ≤80% were taken into account. The most promising compound was 9-bromo-1,2,3,4-tetrahydroacridine. A common predicted target for bromide-hydrogenated acridines and all three drugs is DNA-(apurine or apyrimidine site) lyase with binding probabilities ranging from 82-97.5%. Common predicted targets for 9-bromo-1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives, Tacrine and Amsacrine are butyrylcholinesterase (90.4-98.2%) and transcription factor 1-α (92.02-98.01 %). Cathepsin D, toll-like receptor 8 and glucose transporter are promising common targets for further research, but it should be noted that the probability of binding in these drugs was below 80%. All selected compounds were tested for Lipinski's criteria. In addition, in silico prediction of the acute toxicity of bromo-derivatives of acridine was performed in rats with four types of administration. The safest compound according to the oral method of administration is the compound 9-bromo-2-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine (1570 mg/kg), while the compound 9-bromo-1,2 turned out to be more toxic than the others ,3,4-tetrahydroacridine (565.3 mg/kg). The estimated average lethal dose of Tacrine after a single oral dose to rats is 40 mg/kg. The prediction results confirmed the prospects of further research among the class of hydrogenated bromoderivatives of acridines. |
| doi_str_mv | 10.33609/2708-129X.89.06.2023.97-110 |
| first_indexed | 2025-09-24T17:43:51Z |
| format | Article |
| fulltext |
97
УДК 547.835: 547.831. doi: 10.33609/2708-129X.89.06.2023.97-110
IN SILICO ПРОГНОЗУВАННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ
БРОМПОХІДНИХ ГІДРОАКРИДИНІВ
С. А. Варениченко*, К. В. Янова, О. К. Фарат, В. І. Марков
Ukrainian State University of Chemical Technology, 49005 Dnipro, Ukraine
*е-mail: svetlanavarenichenko@gmail.com
Метою роботи було встановлення спектру біологічної активності нових похідних 9-бром-
1,2,3,4-тетрагідроакридинів через обмежену кількість літературних даних. In silico прогнозу-
вання обраних бромпохідних гідрованих акридинів було проведено за допомогою веб-ресурсу
SuperPred 3.0. Отримані результати було порівняно з результатами прогнозування діючих лі-
карських препаратів, які містять у своїй структурі акридиновий цикл – Такрину, Аміридину
і Амсакрину. Враховувались результати ≤80%. Найбільш перспективною виявилася сполука
9-бромо-1,2,3,4-тетрагідроакридин. Спільною прогнозованою мішенню для бромпохідних гід-
рованих акридинів та усіх трьох лікарських препаратів є ДНК-(апуриновий або апіриміди-
новий сайт) ліаза з ймовірністю зв’язування в межах 82-97,5%. Спільними прогнозованими
мішенями для похідних 9-бром-1,2,3,4-тетрагідроакридинів, Такрину і Амсакрину є бутирил
холінестераза (90,4-98,2%) і фактор-посередник транскрипції 1-α (92,02-98,01%). Перспектив-
ними спільними мішенями для подальших досліджень є катепсин D, толл подібний рецептор 8
і переносник глюкози, але необхідно зазначити що ймовірність зв’язування у вказаних лікар-
ських препаратах була нижче 80%. Усі обрані сполуки були перевірені на відповідність кри-
теріям Ліпінскі. Додатково було проведено іn silico прогнозування гострої токсичності бром-
похідних акридинів для щурів із чотирма типами введення. Найбільш безпечною сполукою
за пероральним методом введення є сполука 9-бромо-2-трет-бутил-1,2,3,4-тетрагідроакридин
(1570 мг/кг), тоді як більш токсичною за інших виявилася сполука 9-бромо-1,2,3,4-тетрагід-
роакридин (565,3 мг/кг). Розрахункова середня летальна доза Такрину після одноразової пер
оральної дози щурам становить 40 мг/кг. Результати прогнозування підтвердили перспектив-
ність подальших досліджень серед класу гідрованих бромпохідних акридинів.
Ключові слова: бромпохідні акридину, такрин, in silico прогнозування, ДНК-ліаза, бутирил
холінестераза.
ВСТУП. Похідні акридинів привертають
до себе увагу своїм теоретичним та прак-
тичним значенням. Дослідження цих сполук
грає важливу роль у вирішенні фундамен-
тальних проблем будови, реакційної здатно-
сті і таутомерії органічних сполук, а також
механізмів і регіонаправленості реакцій.
Представники ряду похідних гідроакридину
застосовуються як протипухлинні, проти-
вірусні, антибактеріальні, протималярійні,
протигрибкові та протизапальні засоби [1–2].
Раніше було повідомлено про застосування
похідних акридонооцтової кислоти (10-кар-
боксиметил-9-акридон) у фармакології. Ще
98 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2023
КАТАЛІЗАТОРИ ЕЛЕКТРОЛІТИЧНОГО ВИДІЛЕННЯ ВОДНЮ НА ОСНОВІ СПОЛУК ВОЛЬФРАМУ ТА ВУГЛЕЦЮОРГАНІЧНА ХІМІЯ IN SILICO ПРОГНОЗУВАННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ БРОМПОХІДНИХ ГІДРОАКРИДИНІВ
In silico прогнозування біологічної активності бромпохідних гідроакридинів
(Номер страницы) ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2023, т. , №
Метою роботи є прогнозування
біологічної активності раніше синтезованих
бромпохідних акридинів внаслідок
електрофільного перегрупування
гемінальних 3,1-бензоксазинів (схема 1) [6].
R
O
H
N
O
N
Br
R
6 PBr3, DMF,
1 h, rt
1.1-1.4
N
Br
N
Br
N
Br
N
Br
1.1 1.2 1.3 1.4
Схема 1
Надалі було проведено функціоналізацію
бромпохідних акридинів взаємодією з N–
арилмалеімідами без застосування
каталізаторів (схема 2) [7].
NO O
N
Br
DMSO, 100-120 C, 4 h
o
1.1
Br
N
N
O
O
H
1.5
Br
N
N
O
O
H
1.6
NO2
NO2
O2N
NO O
O2N
Схема 2
Попередні дослідження синтезованих
за цим методом хлорпохідних акридинів
показали широкий діапазон біологічної
активності та їхню подальшу
перспективність [8]. Але відсутність зручних
методів синтезу саме бромпохідних
акридинів зумовила дефіцит інформації щодо
їхньої біологічної активності.
Оскільки у літературі обмежена
кількість відомостей щодо біологічної
активності бромпохідних акридинів, то ми
вирішили провести прогнозування in silico за
допомогою веб-ресурсу SuperPred 3.0
https://prediction.charite.de/index.php. Веб-
сервер SuperPred порівнює структурний
відбиток вхідної молекули з базою даних
ліків, пов’язаних з їхніми мішенями та
шляхами впливу. Оскільки біологічний ефект
є добре передбачуваним, якщо структурна
подібність достатня, то веб-сервер дозволяє
робити прогнози щодо області медичних
показань нових сполук і знаходити нові
висновки для відомих мішеней. Така
інформація може бути корисною для
класифікації ліків і прогнозування цілей.
[9,10].
Прогнозування кодів ATC або
мішеней малих молекул і, таким чином,
отримання інформації про сполуки пропонує
допомогу в процесі розроблення ліків.
Прогноз ATC веб-сервера, а також
передбачення цілі базується на моделі
машинного навчання з використанням
логістичної регресії та відбитків Моргана
довжиною 2048. Для визначення мішені
використовували базу даних ChEMBL версії
29. Значення зв’язування використовували
для аналізів з організмом «Homo sapiens»,
тип аналізу B (зв’язування) або F
(функціональний), і рівень достовірності
принаймні 7. Значення активності
використовували лише для типу IC50, EC50, Ki,
Kd та активності.
Далі нами було проведено
дослідження наявності ймовірної біологічної
активності синтезованих сполук, а саме
зв’язування з білками, рецепторами,
ензимами клітин і т. п. за допомогою
вказаного онлайн ресурсу (табл. 1–4).
Отримані результати було порівняно з
результатами прогнозування відомих
лікарських засобів, таких як Такрин,
Аміридин та Амсакрин (табл. 5–7).
N
NH2
N
Br
N
NH
Tacrine Amiridinum
Amsacrine
O NH S
O
O
За переліком прогнозованих цілей та
ймовірності зв’язування сполуки 1.1–1.4
відповідають діючим лікарським засобам.
Враховували результати ≤80%.
.
In silico прогнозування біологічної активності бромпохідних гідроакридинів
(Номер страницы) ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2023, т. , №
Метою роботи є прогнозування
біологічної активності раніше синтезованих
бромпохідних акридинів внаслідок
електрофільного перегрупування
гемінальних 3,1-бензоксазинів (схема 1) [6].
R
O
H
N
O
N
Br
R
6 PBr3, DMF,
1 h, rt
1.1-1.4
N
Br
N
Br
N
Br
N
Br
1.1 1.2 1.3 1.4
Схема 1
Надалі було проведено функціоналізацію
бромпохідних акридинів взаємодією з N–
арилмалеімідами без застосування
каталізаторів (схема 2) [7].
NO O
N
Br
DMSO, 100-120 C, 4 h
o
1.1
Br
N
N
O
O
H
1.5
Br
N
N
O
O
H
1.6
NO2
NO2
O2N
NO O
O2N
Схема 2
Попередні дослідження синтезованих
за цим методом хлорпохідних акридинів
показали широкий діапазон біологічної
активності та їхню подальшу
перспективність [8]. Але відсутність зручних
методів синтезу саме бромпохідних
акридинів зумовила дефіцит інформації щодо
їхньої біологічної активності.
Оскільки у літературі обмежена
кількість відомостей щодо біологічної
активності бромпохідних акридинів, то ми
вирішили провести прогнозування in silico за
допомогою веб-ресурсу SuperPred 3.0
https://prediction.charite.de/index.php. Веб-
сервер SuperPred порівнює структурний
відбиток вхідної молекули з базою даних
ліків, пов’язаних з їхніми мішенями та
шляхами впливу. Оскільки біологічний ефект
є добре передбачуваним, якщо структурна
подібність достатня, то веб-сервер дозволяє
робити прогнози щодо області медичних
показань нових сполук і знаходити нові
висновки для відомих мішеней. Така
інформація може бути корисною для
класифікації ліків і прогнозування цілей.
[9,10].
Прогнозування кодів ATC або
мішеней малих молекул і, таким чином,
отримання інформації про сполуки пропонує
допомогу в процесі розроблення ліків.
Прогноз ATC веб-сервера, а також
передбачення цілі базується на моделі
машинного навчання з використанням
логістичної регресії та відбитків Моргана
довжиною 2048. Для визначення мішені
використовували базу даних ChEMBL версії
29. Значення зв’язування використовували
для аналізів з організмом «Homo sapiens»,
тип аналізу B (зв’язування) або F
(функціональний), і рівень достовірності
принаймні 7. Значення активності
використовували лише для типу IC50, EC50, Ki,
Kd та активності.
Далі нами було проведено
дослідження наявності ймовірної біологічної
активності синтезованих сполук, а саме
зв’язування з білками, рецепторами,
ензимами клітин і т. п. за допомогою
вказаного онлайн ресурсу (табл. 1–4).
Отримані результати було порівняно з
результатами прогнозування відомих
лікарських засобів, таких як Такрин,
Аміридин та Амсакрин (табл. 5–7).
N
NH2
N
Br
N
NH
Tacrine Amiridinum
Amsacrine
O NH S
O
O
За переліком прогнозованих цілей та
ймовірності зв’язування сполуки 1.1–1.4
відповідають діючим лікарським засобам.
Враховували результати ≤80%.
.
одне похідне гідроакридину – 1,2,3,4-тетра
гідро-9-аміноакридин – препарат Такрин,
який став першим лікарським засобом для
лікування хвороби Альцгеймера [3].
Але поряд з ефективністю препарату
спостерігається дуже виражений гепато-
токсичний ефект, що спонукає проводити
все нові дослідження у цій області. У зв’яз-
ку з цим зусилля багатьох дослідників на-
правлені на пошуки аналогів «Такрин» се-
ред похідних акридинів, які б проявляли
більшу фармакологічну активність при
нижчій токсичності [4–5].
Окремою проблемою є розроблення
препаративно доступних методів синтезу
похідних акридинів як потенційно біоло-
гічно-активних сполук.
ЕКСПЕРИМЕНТ І ОБГОВОРЕННЯ РЕ-
ЗУЛЬТАТІВ.
Метою роботи є прогнозування біоло-
гічної активності раніше синтезованих
бромпохідних акридинів внаслідок елек-
трофільного перегрупування гемінальних
3,1-бензоксазинів (схема 1) [6].
Надалі було проведено функціоналізацію
бромпохідних акридинів взаємодією з N-а-
рилмалеімідами без застосування каталізато-
рів (схема 2) [7].
Схема 1
Схема 2
Попередні дослідження синтезованих
за цим методом хлорпохідних акридинів
показали широкий діапазон біологічної ак-
тивності та їхню подальшу перспективність
[8]. Але відсутність зручних методів синте-
зу саме бромпохідних акридинів зумовила
99https://ucj.org.ua
С. В. Кулешов, І. А. Новоселова, О. В. Медвежинська УХЖ № 06 / ТОМ 89С. А. Варениченко, К. В. Янова, О. К. Фарат, В. І. Марков
дефіцит інформації щодо їхньої біологічної
активності.
Оскільки у літературі обмежена кіль-
кість відомостей щодо біологічної актив-
ності бромпохідних акридинів, то ми ви-
рішили провести прогнозування in silico
за допомогою веб-ресурсу SuperPred 3.0
https://prediction.charite.de/index.php. Веб-
сервер SuperPred порівнює структурний
відбиток вхідної молекули з базою даних
ліків, пов’язаних з їхніми мішенями та шля-
хами впливу. Оскільки біологічний ефект
є добре передбачуваним, якщо струк-
турна подібність достатня, то веб-сервер
дозволяє робити прогнози щодо області
медичних показань нових сполук і знахо-
дити нові висновки для відомих мішеней.
Така інформація може бути корисною для
класифікації ліків і прогнозування цілей.
[9,10].
Прогнозування кодів ATC або мішеней
малих молекул і, таким чином, отримання
інформації про сполуки пропонує допо-
могу в процесі розроблення ліків. Прогноз
ATC веб-сервера, а також передбачення цілі
базується на моделі машинного навчання з
використанням логістичної регресії та від-
битків Моргана довжиною 2048. Для визна-
чення мішені використовували базу даних
ChEMBL версії 29. Значення зв’язування
використовували для аналізів з організмом
«Homo sapiens», тип аналізу B (зв’язування)
або F (функціональний), і рівень достовір-
ності принаймні 7. Значення активності
використовували лише для типу IC50, EC50,
Ki, Kd та активності.
Далі нами було проведено дослідження
наявності ймовірної біологічної активнос-
ті синтезованих сполук, а саме зв’язування
з білками, рецепторами, ензимами клітин
і т. п. за допомогою вказаного онлайн ре-
сурсу (табл. 1–4). Отримані результати
було порівняно з результатами прогно-
зування відомих лікарських засобів, та-
ких як Такрин, Аміридин та Амсакрин
(табл. 5–7).
За переліком прогнозованих цілей та
ймовірності зв’язування сполуки 1.1–1.4
відповідають діючим лікарським засобам.
Враховували результати ≤80%.
Зазначені прогнозовані цілі відіграють
важливі ролі у регуляції життєдіяльнос-
ті клітини, наприклад, ДНК-(апуриновий
або апіримідиновий сайт) ліаза – бага-
тофункціональний білок, який відіграє
центральну роль у клітинній відповіді на
окислювальний стрес під час перебігу та-
ких захворювань, як гліома, меланома, рак
очей [11].
Бутирилхолінестераза сприяє інактива
ції нейромедіатора ацетилхоліну. Може
розкладати нейротоксичні фосфорорганіч-
ні етери і відіграє ключову роль у лікуванні
хвороби Альцгеймера, когнітивних пору-
шень, синдрому сімейної хіломікронемії,
нейротоксичності, болю, інтоксикації от-
рутою [12, 13].
In silico прогнозування біологічної активності бромпохідних гідроакридинів
(Номер страницы) ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2023, т. , №
Метою роботи є прогнозування
біологічної активності раніше синтезованих
бромпохідних акридинів внаслідок
електрофільного перегрупування
гемінальних 3,1-бензоксазинів (схема 1) [6].
R
O
H
N
O
N
Br
R
6 PBr3, DMF,
1 h, rt
1.1-1.4
N
Br
N
Br
N
Br
N
Br
1.1 1.2 1.3 1.4
Схема 1
Надалі було проведено функціоналізацію
бромпохідних акридинів взаємодією з N–
арилмалеімідами без застосування
каталізаторів (схема 2) [7].
NO O
N
Br
DMSO, 100-120 C, 4 h
o
1.1
Br
N
N
O
O
H
1.5
Br
N
N
O
O
H
1.6
NO2
NO2
O2N
NO O
O2N
Схема 2
Попередні дослідження синтезованих
за цим методом хлорпохідних акридинів
показали широкий діапазон біологічної
активності та їхню подальшу
перспективність [8]. Але відсутність зручних
методів синтезу саме бромпохідних
акридинів зумовила дефіцит інформації щодо
їхньої біологічної активності.
Оскільки у літературі обмежена
кількість відомостей щодо біологічної
активності бромпохідних акридинів, то ми
вирішили провести прогнозування in silico за
допомогою веб-ресурсу SuperPred 3.0
https://prediction.charite.de/index.php. Веб-
сервер SuperPred порівнює структурний
відбиток вхідної молекули з базою даних
ліків, пов’язаних з їхніми мішенями та
шляхами впливу. Оскільки біологічний ефект
є добре передбачуваним, якщо структурна
подібність достатня, то веб-сервер дозволяє
робити прогнози щодо області медичних
показань нових сполук і знаходити нові
висновки для відомих мішеней. Така
інформація може бути корисною для
класифікації ліків і прогнозування цілей.
[9,10].
Прогнозування кодів ATC або
мішеней малих молекул і, таким чином,
отримання інформації про сполуки пропонує
допомогу в процесі розроблення ліків.
Прогноз ATC веб-сервера, а також
передбачення цілі базується на моделі
машинного навчання з використанням
логістичної регресії та відбитків Моргана
довжиною 2048. Для визначення мішені
використовували базу даних ChEMBL версії
29. Значення зв’язування використовували
для аналізів з організмом «Homo sapiens»,
тип аналізу B (зв’язування) або F
(функціональний), і рівень достовірності
принаймні 7. Значення активності
використовували лише для типу IC50, EC50, Ki,
Kd та активності.
Далі нами було проведено
дослідження наявності ймовірної біологічної
активності синтезованих сполук, а саме
зв’язування з білками, рецепторами,
ензимами клітин і т. п. за допомогою
вказаного онлайн ресурсу (табл. 1–4).
Отримані результати було порівняно з
результатами прогнозування відомих
лікарських засобів, таких як Такрин,
Аміридин та Амсакрин (табл. 5–7).
N
NH2
N
Br
N
NH
Tacrine Amiridinum
Amsacrine
O NH S
O
O
За переліком прогнозованих цілей та
ймовірності зв’язування сполуки 1.1–1.4
відповідають діючим лікарським засобам.
Враховували результати ≤80%.
.
In silico прогнозування біологічної активності бромпохідних гідроакридинів
(Номер страницы) ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2023, т. , №
Метою роботи є прогнозування
біологічної активності раніше синтезованих
бромпохідних акридинів внаслідок
електрофільного перегрупування
гемінальних 3,1-бензоксазинів (схема 1) [6].
R
O
H
N
O
N
Br
R
6 PBr3, DMF,
1 h, rt
1.1-1.4
N
Br
N
Br
N
Br
N
Br
1.1 1.2 1.3 1.4
Схема 1
Надалі було проведено функціоналізацію
бромпохідних акридинів взаємодією з N–
арилмалеімідами без застосування
каталізаторів (схема 2) [7].
NO O
N
Br
DMSO, 100-120 C, 4 h
o
1.1
Br
N
N
O
O
H
1.5
Br
N
N
O
O
H
1.6
NO2
NO2
O2N
NO O
O2N
Схема 2
Попередні дослідження синтезованих
за цим методом хлорпохідних акридинів
показали широкий діапазон біологічної
активності та їхню подальшу
перспективність [8]. Але відсутність зручних
методів синтезу саме бромпохідних
акридинів зумовила дефіцит інформації щодо
їхньої біологічної активності.
Оскільки у літературі обмежена
кількість відомостей щодо біологічної
активності бромпохідних акридинів, то ми
вирішили провести прогнозування in silico за
допомогою веб-ресурсу SuperPred 3.0
https://prediction.charite.de/index.php. Веб-
сервер SuperPred порівнює структурний
відбиток вхідної молекули з базою даних
ліків, пов’язаних з їхніми мішенями та
шляхами впливу. Оскільки біологічний ефект
є добре передбачуваним, якщо структурна
подібність достатня, то веб-сервер дозволяє
робити прогнози щодо області медичних
показань нових сполук і знаходити нові
висновки для відомих мішеней. Така
інформація може бути корисною для
класифікації ліків і прогнозування цілей.
[9,10].
Прогнозування кодів ATC або
мішеней малих молекул і, таким чином,
отримання інформації про сполуки пропонує
допомогу в процесі розроблення ліків.
Прогноз ATC веб-сервера, а також
передбачення цілі базується на моделі
машинного навчання з використанням
логістичної регресії та відбитків Моргана
довжиною 2048. Для визначення мішені
використовували базу даних ChEMBL версії
29. Значення зв’язування використовували
для аналізів з організмом «Homo sapiens»,
тип аналізу B (зв’язування) або F
(функціональний), і рівень достовірності
принаймні 7. Значення активності
використовували лише для типу IC50, EC50, Ki,
Kd та активності.
Далі нами було проведено
дослідження наявності ймовірної біологічної
активності синтезованих сполук, а саме
зв’язування з білками, рецепторами,
ензимами клітин і т. п. за допомогою
вказаного онлайн ресурсу (табл. 1–4).
Отримані результати було порівняно з
результатами прогнозування відомих
лікарських засобів, таких як Такрин,
Аміридин та Амсакрин (табл. 5–7).
N
NH2
N
Br
N
NH
Tacrine Amiridinum
Amsacrine
O NH S
O
O
За переліком прогнозованих цілей та
ймовірності зв’язування сполуки 1.1–1.4
відповідають діючим лікарським засобам.
Враховували результати ≤80%.
.
100 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2023
КАТАЛІЗАТОРИ ЕЛЕКТРОЛІТИЧНОГО ВИДІЛЕННЯ ВОДНЮ НА ОСНОВІ СПОЛУК ВОЛЬФРАМУ ТА ВУГЛЕЦЮОРГАНІЧНА ХІМІЯ IN SILICO ПРОГНОЗУВАННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ БРОМПОХІДНИХ ГІДРОАКРИДИНІВ
Таблиця 1.
Прогнозовані цілі зв’язування з молекулою гідрованого акридину 1.1
Table 1.
Predicted targets of binding to the hydrogenated acridine molecule 1.1.
Назва цілі
Код
у базі
ChEMBL
Код
у базі
UniProt
Візуалі-
зація в
базі PDB
Код
у базі
TTD
Ймовір-
ність, %
Точність
моделі, %
ДНК-(апуриновий або
апіримідиновий сайт) ліаза CHEMBL5619 P27695 6BOW T13348 96,31 91,11
Фактор-посередник
транскрипції 1- α CHEMBL3108638 O15164 4YBM – 92,65 91,11
Бутирилхолінестераза CHEMBL1914 P06276 5LKR T99799 90,41 95
Толл-подібний
рецептор 8 CHEMBL5805 Q9NR97 3WN4 T48703 89,81 96,25
Рецептор ГАМК-А;
α-1/ β-2/γ-2 CHEMBL2095172 P14867 6X3T T51487 88,22 92,67
Гістондеацетилаза 8 CHEMBL3192 Q9BY41 5VI6 T28887 87,66 93,99
Катепсин Д CHEMBL2581 P07339 4OD9 T67102 86,85 98,95
Ядерний рецептор ROR-β CHEMBL309128 Q92753 – – 86,55 95,5
Моноаміноксидаза А CHEMBL1951 P21397 2Z5Y – 84,35 91,49
Переносник глюкози CHEMBL2535 P11166 6THA – 83,98 98,75
Мускариновий ацетил
холіновий рецептор М5 CHEMBL2035 P08912 6OL9 T79961 82,67 94,62
Серин/треонін-
протеїнкіназа ULK1 CHEMBL6006 O75385 4WNO – 82,22 76
Асоційований з ендоплаз
матичним ретикулумом
амілоїдний β-пептид-
сполучний білок
CHEMBL4159 Q99714 2O23 – 81,6 70,16
Глутатіон S-трансфераза Pi CHEMBL3902 P09211 5J41 T21669 80,75 93,81
Член 2 підродини Н
калієвих напругозалежних
каналів
CHEMBL240 Q12809 5VA1 T20251 80 89,76
101https://ucj.org.ua
С. В. Кулешов, І. А. Новоселова, О. В. Медвежинська УХЖ № 06 / ТОМ 89С. А. Варениченко, К. В. Янова, О. К. Фарат, В. І. Марков
Толл-подібний рецептор 8 – ключовий
компонент вродженого та адаптивного
імунітету. TLR (Toll-подібні рецептори)
контролюють імунну відповідь господа-
ря проти патогенів шляхом розпізнавання
молекулярних структур, специфічних для
мікроорганізмів. Діє через MYD88 і TRAF6,
що призводить до активації NF-kappa-B, се-
креції цитокінів і відповіді запаленню [14].
Бере участь у регуляції таких процесів, як
алергічний риніт, аутоімунний діабет, ди-
фузна великоклітинна В-клітинна лімфома,
інфекція вірусом простого герпесу, мелано-
ма, системний червоний вовчак.
Рецептор ГАМК-А; α-1/ β-2/γ-2 відіграє
важливу роль у формуванні функціональ-
них гальмівних ГАМКергічних синапсів на
додаток до опосередкування синаптичного
гальмування як ГАМК-керований іонний
канал. Субодиниця gamma2 є необхідною,
але недостатньою для швидкого форму-
вання активних синаптичних контактів,
і на синаптогенний ефект цієї субодиниці
впливає тип α- та β-субодиниць, присутніх
у пентамері рецептора. За участю цього ре-
цептора перебігають процеси алкозалеж-
ності, дії анестезії, тривожних розладів,
хронічного болю, циститу, депресії, епілеп
сії та епілептичних нападів, есенціального
тремору [15,16].
Таблиця 2.
Прогнозовані цілі зв’язування з молекулою гідрованого акридину 1.2
Table 2.
Predicted targets of binding to the hydrogenated acridine molecule 1.2.
Назва цілі Код у базі
ChEMBL
Код
у базі
UniProt
Візуалі
зація в
базі PDB
Код
у базі
TTD
Ймовір
ність, %
Точність
моделі, %
Бутирилхолінестераза CHEMBL1914 P06276 5LKR T99799 94,11 95
Фактор-посередник
транскрипції 1-α CHEMBL3108638 O15164 4YBM – 93,66 95,56
ДНК-(апуриновий або
апіримідиновий сайт) ліаза CHEMBL5619 P27695 6BOW T13348 93,57 91,11
Катепсин Д CHEMBL2581 P07339 4OD9 T67102 89,65 98,95
Субодиниця ядерного
фактора NF-каппа-В p105 CHEMBL3251 P19838 1SVC – 85,77 96,09
Переносник глюкози CHEMBL2535 P11166 6THA – 82,39 98,75
Цистиніламінопептидаза CHEMBL2693 Q9UIQ6 5MJ6 – 81,3 97,64
Рецептор серотоніну 7
(5-НТ7) CHEMBL3155 P34969 – T79062 80,48 90,71
Моноаміноксидаза А CHEMBL1951 P21397 2Z5Y – 80,15 91,49
102 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2023
КАТАЛІЗАТОРИ ЕЛЕКТРОЛІТИЧНОГО ВИДІЛЕННЯ ВОДНЮ НА ОСНОВІ СПОЛУК ВОЛЬФРАМУ ТА ВУГЛЕЦЮОРГАНІЧНА ХІМІЯ IN SILICO ПРОГНОЗУВАННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ БРОМПОХІДНИХ ГІДРОАКРИДИНІВ
Таблиця 3.
Прогнозовані цілі зв’язування з молекулою гідрованого акридину 1.3
Table 3.
Predicted targets of binding to the hydrogenated acridine molecule 1.3.
Назва цілі Код у базі
ChEMBL
Код
у базі
UniProt
Візуалі-
зація в
базі PDB
Код
у базі
TTD
Ймовір-
ність, %
Точність
моделі, %
Бутирилхолінестераза CHEMBL1914 P06276 5LKR T99799 96,54 95
Тирозил-ДНК-фосфоді-
естераза 1 CHEMBL1075138 O9NUW8 6N0D – 95,81 71,22
ДНК-(апуриновий або апі-
римідиновий сайт) ліаза CHEMBL5619 P27695 6BOW T13348 95,44 91,11
Катепсин Д CHEMBL2581 P07339 4OD9 T67102 94,47 98,95
Фактор-посередник тран-
скрипції 1-α CHEMBL3108638 O15164 4YBM – 93,64 95,56
Мускариновий ацетилхо-
ліновий рецептор М5 CHEMBL2035 P08912 6OL9 T79961 92,89 94,62
Гістондеацетилаза 8 CHEMBL3192 Q9BY41 5VI6 T28887 92,02 93,99
Член 2 підродини Н ка-
лієвих напругозалежних
каналів
CHEMBL240 Q12809 5VA1 T20251 88,89 89,76
Мускариновий ацетилхо-
ліновий рецептор М1 CHEMBL216 P11229 6OIJ T28893 86,29 94,23
Моноаміноксидаза А CHEMBL1951 P21397 2Z5Y – 86,11 91,49
Казеїн кіназа II α/β CHEMBL3038477 P67870 6TLS T51565 85,46 99,23
Цистиніламінопептидаза CHEMBL2693 Q9UIQ6 5MJ6 – 84,33 97,64
Толл-подібний рецептор 8 CHEMBL5805 Q9NR97 3WN4 T48703 83,85 96,25
Субодиниця ядерного
фактора NF-каппа-В p105 CHEMBL3251 P19838 1SVC – 82,61 96,09
Тирозин-протеїнкіназа
CSK CHEMBL2634 P41240 1BYG T64721 82,04 78,61
Переносник глюкози CHEMBL2535 P11166 6THA – 81,62 98,75
Тирозин-протеїнкіназа
FYN CHEMBL1841 P06241 2DQ7 T17980 80,01 81,29
103https://ucj.org.ua
С. В. Кулешов, І. А. Новоселова, О. В. Медвежинська УХЖ № 06 / ТОМ 89С. А. Варениченко, К. В. Янова, О. К. Фарат, В. І. Марков
Таблиця 4.
Прогнозовані цілі зв’язування з молекулою гідрованого акридину 1.4
Table 4.
Predicted targets of binding to the hydrogenated acridine molecule 1.4.
Назва цілі Код у базі
ChEMBL
Код у базі
UniProt
Візуалі-
зація в
базі PDB
Код
у базі
TTD
Ймовір-
ність, %
Точність
моделі,
%
Бутирилхолінестераза CHEMBL1914 P06276 5LKR T99799 98,19 95
Тирозил-ДНК-фосфодіесте-
раза 1 CHEMBL1075138 O9NUW8 6N0D – 96,53 71,22
Катепсин Д CHEMBL2581 P07339 4OD9 T67102 95,69 98,95
ДНК-(апуриновий або апі-
римідиновий сайт) ліаза CHEMBL5619 P27695 6BOW T13348 94,3 91,11
Фактор-посередник тран-
скрипції 1-α CHEMBL3108638 O15164 4YBM – 92,2 95,56
Гістондеацетилаза 8 CHEMBL3192 Q9BY41 5VI6 T28887 90,22 93,99
Субодиниця ядерного фак-
тора NF-каппа-В p105 CHEMBL3251 P19838 1SVC – 88,86 96,09
Канабіноїдний рецептор
CB2 CHEMBL253 P34972 6KPF – 88,85 97,25
Мускариновий ацетилхолі-
новий рецептор М5 CHEMBL2035 P08912 6OL9 T79961 87,38 94,62
Цистиніламінопептидаза CHEMBL2693 Q9UIQ6 5MJ6 – 84,94 97,64
Амінопептидаза N CHEMBL1907 P15144 4FYT T67272 83,82 93,31
Комплекс LSD1/CoREST CHEMBL3137262 O60341 5L3D – 83,49 97,09
Хемотаксичний рецептор
анафілатоксину C5a CHEMBL2373 P21730 6C1R T15439 83,47 92,62
Ацетилхолінестераза CHEMBL220 P22303 1F8U T30082 82,62 94,45
Член 2 підродини Н каліє-
вих напругозалежних кана-
лів
CHEMBL240 Q12809 5VA1 T20251 82,41 89,76
Казеїн кіназа II α/β CHEMBL3038477 P67870 6TLS T51565 82,38 99,23
Рецептор серотоніну 7
(5-НТ7) CHEMBL3155 P34969 – T79062 80,5 90,71
104 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2023
КАТАЛІЗАТОРИ ЕЛЕКТРОЛІТИЧНОГО ВИДІЛЕННЯ ВОДНЮ НА ОСНОВІ СПОЛУК ВОЛЬФРАМУ ТА ВУГЛЕЦЮОРГАНІЧНА ХІМІЯ IN SILICO ПРОГНОЗУВАННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ БРОМПОХІДНИХ ГІДРОАКРИДИНІВ
Таблиця 5.
Прогнозовані цілі зв’язування лікарського засобу Такрину
Table 5.
Predicted drug binding targets of Tacrine.
Назва цілі Код у базі
ChEMBL
Код у
базі
UniProt
Візуалі-
зація в
базі PDB
Код
у базі
TTD
Ймовір-
ність, %
Точність
моделі, %
ДНК-(апуриновий або апі-
римідиновий сайт) ліаза CHEMBL5619 P27695 6BOW T13348 97,5 91,11
Асоційований з ендоплазма-
тичним ретикулумом аміло-
їдний β-пептид-зв'язуючий
білок
CHEMBL4159 Q99714 2O23 – 92,63 70,16
Бутирилхолінестераза CHEMBL1914 P06276 5LKR T99799 92,49 95
Фактор-посередник тран-
скрипції 1-α CHEMBL3108638 O15164 4YBM – 92,02 95,56
Ядерний рецептор ROR-β CHEMBL3091268 Q92753 – – 90,87 95,5
Глутатіон S-трансфераза Pi CHEMBL3902 P09211 5J41 T21669 84,53 93,81
Моноаміноксидаза А CHEMBL1951 P21397 2Z5Y – 84,32 91,49
Протеїнкіназа N1 CHEMBL3384 Q16512 4OTH – 83,98 80,71
Толл-подібний рецептор 8 CHEMBL5805 Q9NR97 3WN4 T48703 83,2 96,25
Рецептор серотоніну 3a (5-
HT3a) CHEMBL1899 P46098 – T64591 82,89 100
Циклооксигеназа-1 CHEMBL221 P23219 6Y3C – 81,08 90,17
Таблиця 6.
Прогнозовані цілі зв’язування лікарського засобу Аміридину
Table 6.
Predicted drug binding targets of Amiridine.
Назва цілі Код у базі
ChEMBL
Код
у базі
UniProt
Візуалі-
зація в
базі PDB
Код
у базі
TTD
Ймовір-
ність, %
Точність
моделі, %
ДНК-(апуриновий або апі-
римідиновий сайт) ліаза CHEMBL5619 P27695 6BOW T13348 85,44 91,11
Протеїнкіназа N1 CHEMBL3384 Q16512 4OTH – 82,86 80,71
Протеїнкіназа N2 CHEMBL3032 Q16513 4CRS – 81,96 78
Тирозин-протеїнкіназа Lyn CHEMBL3905 P07948 5XY1 – 81,39 75,53
105https://ucj.org.ua
С. В. Кулешов, І. А. Новоселова, О. В. Медвежинська УХЖ № 06 / ТОМ 89С. А. Варениченко, К. В. Янова, О. К. Фарат, В. І. Марков
Таблиця 7.
Прогнозовані цілі зв’язування лікарського засобу Амсакрину
Table 7.
Predicted drug binding targets of Amsacrine.
Назва цілі Код у базі
ChEMBL
Код
у базі
UniProt
Візуалі-
зація в
базі PDB
Код
у базі
TTD
Ймовір-
ність, %
Точність
моделі,
%
Фактор-посередник тран-
скрипції 1-α CHEMBL3108638 O15164 4YBM – 98,01 95,56
Казеїн кіназа II α/β CHEMBL3038477 P67870 6TLS T51565 92,18 99,23
Бутирилхолінестераза CHEMBL1914 P06276 5LKR T99799 91,55 95
Ядерний фактор еритроїд-
ний 2-пов’язаний фактор 2 CHEMBL1075094 Q16236 2FLU – 91,26 96
Рецептор прегнану Х CHEMBL3401 O75469 6TFI T82702 89,91 94,73
Збудливий транспортер амі-
нокислот 1 CHEMBL3085 P43003 5LM4 – 89,58 94,67
Специфічний для яєчка бі-
лок бромодомен CHEMBL1795185 Q58F21 7L99 T90985 89,03 89,76
Протеїнова фосфатаза по-
двійної специфічності 3 CHEMBL2635 P51452 3F81 – 88,28 94
Іонотропний рецептор глу-
тамату, AMPA 2 CHEMBL4016 P42262 2WJW T42392 85,69 86,92
Ацетилхолінестераза CHEMBL220 P22303 1F8U T30082 85,53 94,45
Переносник глюкози CHEMBL2535 P11166 6THA – 84,56 98,75
ДНК-(апуриновий або апі-
римідиновий сайт) ліаза CHEMBL5619 P27695 6BOW T13348 82,32 91,11
Тирозин-протеїнкіназа CSK CHEMBL2634 P41240 1BYG T64721 80,78 78,61
Інгібітор α-субодиниці кіна-
зи ядерного фактора каппа-В CHEMBL3476 O15111 5EBZ – 80,35 95,83
Тирозин-протеїнкіназа
ZAP-70 CHEMBL2803 P43403 2OZO – 80,26 82,5
Субодиниця напругозалеж-
ного калієвого каналу Kv1.5 CHEMBL4306 P22460 – T17569 80,25 94,03
Гістондеацетилаза 7 CHEMBL2716 Q8WUI4 3C10 – 80,2 89,44
106 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2023
КАТАЛІЗАТОРИ ЕЛЕКТРОЛІТИЧНОГО ВИДІЛЕННЯ ВОДНЮ НА ОСНОВІ СПОЛУК ВОЛЬФРАМУ ТА ВУГЛЕЦЮОРГАНІЧНА ХІМІЯ IN SILICO ПРОГНОЗУВАННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ БРОМПОХІДНИХ ГІДРОАКРИДИНІВ
Сполуки 1.5 і 1.6 проявили аналогічний
перелік прогнозованих цілей та ймовір-
ність зв’язування до сполук 1.1 та 1.2
Введення піролідинового фрагмента до
сполук 1.5–1.6 всупереч очікуванням не
сприяло збільшенню різномаїття прогноз-
ваних мішеней.
Спільною прогнозованою мішенню для
сполук 1.1–1.6 та усіх трьох лікарських пре-
паратів є ДНК-ліаза з ймовірністю зв’язу-
вання в межах 82–97,5%. Спільними про-
гнозованими мішенями для сполук 1.1–1.6
і Такрину та Амсакрину є бутирилхоліне-
стераза (90,4–98,2%) і фактор-посередник
транскрипції 1-α (92,02–98,01%).
Прогнозовані мішені, такі як асоційова-
ний з ендоплазматичним ретикулумом амі-
лоїдний βпептид-зв'язуючий білок, ядер-
ний рецептор ROR-β, глутатіон S-трансфе-
раза Pi та моноаміноксидаза А (+ сполуки
1.2 і 1.3) є спільними для Такрину і сполуки
1.1 Амсакрин та сполуки 1.3 і 1.4 проявля-
ють спільну ймовірність зв'язування з казе-
їн- кіназою II α/β.
Перспективними для подальших дослі-
джень є також прогнозовані мішені як ка-
тепсин Д, толл-подібний рецептор 8, пере-
носник глюкози, оскільки вони є і в сполуці
1.1, і в зазначених лікарських препаратах,
але на відміну від сполуки 1.1 в них ймовір-
ність зв’язування менша за 80%.
Далі за допомогою програмного забезпе-
чення GUSAR [17] було здійснено прогноз
in silico значень LD50 для щурів із чотирма
типами введення (інгаляційно IP, внутріш-
ньовенний IV, пероральний Oral, підшкір-
ний SC). Дані наведено у таблиці 8.
Таблиця. 8.
Прогнозування гострої токсичності сполук 1.1–1.6 для щурів
Table 8.
Prediction of acute toxicity of compounds 1.1–1.6 for rats.
Сполука
Інгаляційне
введення LD50
(мг/кг)
Внутрішньовенне
введення LD50
(мг/кг)
Пероральне
введення LD50
(мг/кг)
Підшкірне
введення LD50
(мг/кг)
1.1 148,100 61,230 565,300 563,200
1.2 266,600 61,220 828,300 521,500
1.3 785,400 25,940 1570,000 728,700
1.4 671,600 16,460 1298,000 499,400
1.5 171,500 53,870 1052,000 819,300
1.6 186,500 64,080 721,300 460,800
Розрахункова середня летальна доза Так
рину після одноразової пероральної дози
щурам становить 40 мг/кг [18].
Із даних визначення гострої токсичності
внутрішньовенним шляхом введення мож-
на зробити висновок, що введення алкіль-
них замісників і збільшення їхньої розгалу-
женості призводить до збільшення токсич-
ності у ряді сполук 1.1–1.4. Але за інших
методів введення цю тенденцію не спосте-
107https://ucj.org.ua
С. В. Кулешов, І. А. Новоселова, О. В. Медвежинська УХЖ № 06 / ТОМ 89С. А. Варениченко, К. В. Янова, О. К. Фарат, В. І. Марков
рігають. Найбільш безпечною сполукою за
пероральним методом введення є сполука
1.3, тоді як більш токсичною за інших вия-
вилася сполука 1.1.
Загальний висновок із прогнозування
гострої токсичності: сполуки 1.1–1.6 є на-
багато безпечнішими за Такрин.
ВИСНОВКИ
In silico прогнозування біологічної ак-
тивності серед похідних гідрованих акри-
динів продемонстрували їхню відповід-
ність діючим лікарським засобам, таким
як Такрин, Аміридин і Амсакрин. Завдяки
проведеному дослідженню встановлено
найбільш перспективні мішені зв'язування,
що значно полегшує подальше молекулярне
моделювання і біохімічне тестування. Се-
ред досліджених найбільш перспективною
є сполука 9-бромо-1,2,3,4-тетрагідроакри-
дин. Результати прогнозування підтверди-
ли перспективність подальших досліджень
серед класу гідрованих бромпохідних акри-
динів.
Роботу виконано в межах держбю-
джетної теми «Нові принципи син-
тезу флуоресцентних матеріалів та
біологічно-активних N-, S-вмісних
гетероциклів», державний реєстра-
ційний номер: 0115U003159.
IN SILICO PREDICTION OF BIOLOGICAL
ACTIVITY OF BROMO DERIVATIVES
OF HYDROACRIDINES
S.A. Varenichenko, O.K. Farat,
K. V. Yanova, V. I. Markov
Ukrainian State University of Chemical Tech-
nology,
49005 Dnipro, Ukraine
*е-mail: svetlanavarenichenko@gmail.com
The aim of the work was to establish the spectrum
of biological activity of new derivatives of 9-bro-
mo-1,2,3,4-tetrahydroacridine due to the limited
amount of literature data. In silico prediction of
selected bromo-derivatives of hydrogenated acri-
dines was performed using the SuperPred 3.0 web
resource. The obtained results were compared with
the results of prediction of active drugs that con-
tain the acridine cycle in their structure - Tacrine,
Amiridine and Amsacrine. Results ≤80% were
taken into account. The most promising compound
was 9-bromo-1,2,3,4-tetrahydroacridine. A com-
mon predicted target for bromide-hydrogenated
acridines and all three drugs is DNA-(apurine or
apyrimidine site) lyase with binding probabilities
ranging from 82-97.5%. Common predicted targets
for 9-bromo-1,2,3,4-tetrahydroacridine deriva-
tives, Tacrine and Amsacrine are butyrylcholinest-
erase (90.4-98.2%) and transcription factor 1-α
(92.02-98.01 %). Cathepsin D, toll-like receptor 8
and glucose transporter are promising common tar-
gets for further research, but it should be noted that
the probability of binding in these drugs was below
80%. All selected compounds were tested for Lipin-
ski's criteria. In addition, in silico prediction of the
acute toxicity of bromo-derivatives of acridine was
performed in rats with four types of administration.
The safest compound according to the oral meth-
od of administration is the compound 9-bromo-2-
tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine (1570 mg/kg),
while the compound 9-bromo-1,2 turned out to be
more toxic than the others ,3,4-tetrahydroacridine
(565.3 mg/kg). The estimated average lethal dose of
Tacrine after a single oral dose to rats is 40 mg/kg.
The prediction results confirmed the prospects of
further research among the class of hydrogenated
bromoderivatives of acridines.
Keywords: bromoderivatives of acridine, tac
rine, in silico prediction, DNA lyase, butyrylcho-
linesterase.
108 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2023
КАТАЛІЗАТОРИ ЕЛЕКТРОЛІТИЧНОГО ВИДІЛЕННЯ ВОДНЮ НА ОСНОВІ СПОЛУК ВОЛЬФРАМУ ТА ВУГЛЕЦЮОРГАНІЧНА ХІМІЯ IN SILICO ПРОГНОЗУВАННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ БРОМПОХІДНИХ ГІДРОАКРИДИНІВ
ЛІТЕРАТУРА
1. Cem Yamali, Seyda Donmez. Recent develop-
ments in Tacrine-based as a therapeutic option
for Alzheimer’s disease. Mini Rev Med Chem.
2023. 23 (7). P 869–880.
2. Mitra S., Muni M., Shawon N. J., Das R., Em-
ran T. B., Sharma R. at all. Tacrine derivatives
in neurological disorders: focus on molecular
mechanism and neurotherapeutic potential.
Oxid Med Cell Longev. 2022. 7252882.
3. Qizilbash N., Whitehead A., Higgins J., Wil-
cock G., Scheider L., Farlow M. Cholinesterase
inhibition for Alzheimer disease: a meta-ana
lysis of the tacrine trials. Dementia Trialists’
Collaboration. JAMA. 1998. 280 (20). P. 1777–
82.
4. Hu S., Lin St. L., Schachner M. A fragment of
cell adhesion molecules L1 reduces amyloid-β
plaques in a mouse model of Alzheimer’s di
sease. Cell Death Diss 2022, 13 (1). P. 48.
5. Yang H., Jia H., Deng M., Zhang K., Liu Y.,
Cheng M., Xiao W., Design, synthesis and
evaluation of OA-tacrine hybrids as chlo-
linesterase inhibitors with low neurotoxicity
and hepatotoxicity against Alzheimer’s di
sease. J Enzyme Inhib Med Chem. 2023. 38 (1):
2192439.
6. Smetanin N.V., Varenichenko S.A., Zaliznaya
E.V., Mazepa A.V., Farat O.K., Markov V.I.
Functionalization of N-arylmaleimides by sp3
C–H bonds of hydroacridines (qinolines). Vo-
prosy Khimii i Khimicheskoi Tekhnologii. 2020.
6. P. 165–170.
7. Smetanin N.V., Varenichenko S.A., Mazepa
A.V., Farat O.K., Kharchenko A.V. Markov V.I.
Atom-economic Michael reaction between hy-
droacridines and arylmaleimides without cat-
alyst/additive. Voprosy Khimii i Khimicheskoi
Tekhnologii. 2022. 5. P. 102–109.
8. Smetanin N.V., Tokarieva S.V., Varenichenko
S.A., Farat O.K., Markov V.I. In silico predic-
tion and molecular docking studies of biolo
gical activity of hydroacridine (quinoline) de-
rivatives. Ukrainian Chemistry Journal. 2021.
5(87). P. 38–52.
9. Dunkel M., Günther S., Ahmed J., Wittig B.,
Preissner R. SuperPred: drug classification and
target prediction Nucleic Acids Research. 2008.
1(36 Web Server issue). W55–9.
10. Gallo K., Goede A., Preissner R., Gohlke B-O.
SuperPred 3.0: drug classification and target
prediction-a machine learning approach Nu-
cleic Acids Research. 2022. 50(W1). W726–
W731.
11. Aihua Jiang, Hua Gao, Mark R Kelley, Xiaoxi
Qiao. Inhibition of APE1/Ref-1 redox activi-
ty with APX3330 blocks retinal angiogenesis
in vitro and in vivo. Vision Res. 2011. 51(1).
P. 93–100.
12. Lilja A.M., Yu Luo, Qian-Sheng Yu, Röjdner J.,
Li Y., Marini A.M., Marutle A., Nordberg A.,
Greig N.H. Neurotrophic and neuroprotec-
tive actions of (-)- and (+)-phenserine, candi-
date drugs for Alzheimer's disease. PLoS One.
2013. 8(1). e54887.
13. Noy-Porat T., Cohen O., Ehrlich S., Epstein E.,
Alcalay R., Ohad Mazor O. Acetylcholines
terase-Fc Fusion Protein (AChE-Fc): A Novel
Potential Organophosphate Bioscavenger with
Extended Plasma Half-Life. Bioconjug Chem.
2015. 19; 26(8). P. 1753–8.
14. Mackman R.L., Mish M., Chin G., Perry J.K.,
Appleby T., Aktoudianakis V. Discovery of
GS-9688 (Selgantolimod) as a Potent and Se-
lective Oral Toll-Like Receptor 8 Agonist for
the Treatment of Chronic Hepatitis B. J Med
Chem. 2020. 24; 63(18). P.10188–10203.
15. Wulff H., Christophersen P., Colussi P., Chandy
K.G., Yarov-Yarovoy V. Antibodies and venom
peptides: new modalities for ion channels. Nat
Rev Drug Discov. 2019. 18(5). P. 339–357.
16. Kim J.J., Gharpure A., Teng J., Zhuang Y., Ho
ward R.J., Zhu S., Noviello C.M., Walsh Jr R.M.,
Lindahl E., Hibbs R.E. Shared structural me
chanisms of general anaesthetics and benzo
diazepines. Nature. 2020. 585(7824). P. 303–
308.
109https://ucj.org.ua
С. В. Кулешов, І. А. Новоселова, О. В. Медвежинська УХЖ № 06 / ТОМ 89С. А. Варениченко, К. В. Янова, О. К. Фарат, В. І. Марков
17. GUSAR-оnline [Електронний ресурс] – Ре
жим доступу до ресурсу: http://www.way-
drug.com/gusar/acutoxpredict.html.
18. Si-Yuan Pan, Yi Zhang, Bao-Feng Guo, Yi-Fan
Han, Kam-Ming Ko. Tacrine and bis(7)-tacrine
attenuate cycloheximide-induced amnesia in
mice, with attention to acute toxicity. Basic Clin
Pharmacol Toxicol. 2011 109(4). P. 261–5.
doi: 10.1111/j.1742-7843.2011.00715.x.
REFERENCES
1. Cem Yamali, Seyda Donmez. Recent develop-
ments in Tacrine-based as a therapeutic option
for Alzheimer’s disease. Mini Rev Med Chem.
2023. 23 (7): 869–880.
10.2174/1389557523666221201145141
2. Mitra S., Muni M., Shawon N. J., Das R., Em-
ran T. B., Sharma R. at all. Tacrine derivatives
in neurological disorders: focus on molecular
mechanism and neurotherapeutic potential.
Oxid Med Cell Longev. 2022. 7252882.
https://doi.org/10.1155/2022/7252882
3. Qizilbash N., Whitehead A., Higgins J., Wil-
cock G., Scheider L., Farlow M. Cholinesterase
inhibition for Alzheimer disease: a meta-ana
lysis of the tacrine trials. Dementia Trialists’
Collaboration. JAMA. 1998. 280 (20): 1777–
82. 10.1001/jama.280.20.1777
4. Hu S., Lin St. L., Schachner M. A fragment of
cell adhesion molecules L1 reduces amyloid-β
plaques in a mouse model of Alzheimer’s dis-
ease. Cell Death Diss 2022. 13 (1): 48.
10.1038/s41419-021-04348-6
5. Yang H., Jia H., Deng M., Zhang K., Liu Y.,
Cheng M., Xiao W., Design, synthesis and
evaluation of OA-tacrine hybrids as chlo-
linesterase inhibitors with low neurotoxicity
and hepatotoxicity against Alzheimer’s di
sease. J Enzyme Inhib Med Chem. 2023. 38 (1):
2192439. 10.1080/14756366.2023.2192439
6. Smetanin N.V., Varenichenko S.A., Zaliznaya
E.V., Mazepa A.V., Farat O.K., Markov V.I.
Functionalization of N-arylmaleimides by sp3
C–H bonds of hydroacridines (qinolines). Vo-
prosy Khimii i Khimicheskoi Tekhnologii. 2020.
6: 165–170.
10.32434/0321-4095-2020-133-6-165-170
7. Smetanin N.V., Varenichenko S.A., Mazepa
A.V., Farat O.K., Kharchenko A.V. Markov V.I.
Atom-economic Michael reaction between hy-
droacridines and arylmaleimides without cat-
alyst/additive. Voprosy Khimii i Khimicheskoi
Tekhnologii. 2022. 5:102–109.
DOI: 10.32434/0321-4095-2022-144-5-102-109
8. Smetanin N.V., Tokarieva S.V., Varenichenko
S.A., Farat O.K., Markov V.I. In silico predic-
tion and molecular docking studies of biolo
gical activity of hydroacridine (quinoline) de-
rivatives. Ukrainian Chemistry Journal. 2021.
5(87): 38–52.
doi: 10.33609/2708-129X.87.05.2021.38-52
9. Dunkel M., Günther S., Ahmed J., Wittig B.,
Preissner R. SuperPred: drug classification and
target prediction Nucleic Acids Research. 2008.
1(36 Web Server issue):W55-9.
10.1093/nar/gkn307
10. Gallo K., Goede A., Preissner R., Gohlke B-O.
SuperPred 3.0: drug classification and target
prediction – a machine learning approach
Nucleic Acids Research. 2022. 50(W1):W726–
W731 https://doi.org/10.1093/nar/gkac297
11. Aihua Jiang, Hua Gao, Mark R Kelley, Xiaoxi
Qiao. Inhibition of APE1/Ref-1 redox activi-
ty with APX3330 blocks retinal angiogenesis
in vitro and in vivo. Vision Res. 2011. 51(1):
93–100
10.1016/j.visres.2010.10.008
12. Lilja A.M., Yu Luo, Qian-Sheng Yu, Röjdner J.,
Li Y., Marini A.M., Marutle A., Nordberg A.,
Greig N.H. Neurotrophic and neuroprotective
actions of (-)- and (+)-phenserine, candidate
drugs for Alzheimer's disease. PLoS One. 2013.
8(1):e54887 10.1371/journal.pone.0054887
13. Noy-Porat T., Cohen O., Ehrlich S., Epstein E.,
Alcalay R., Ohad Mazor O. Acetylcholines
terase-Fc Fusion Protein (AChE-Fc): A Novel
110 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2023
КАТАЛІЗАТОРИ ЕЛЕКТРОЛІТИЧНОГО ВИДІЛЕННЯ ВОДНЮ НА ОСНОВІ СПОЛУК ВОЛЬФРАМУ ТА ВУГЛЕЦЮОРГАНІЧНА ХІМІЯ IN SILICO ПРОГНОЗУВАННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ БРОМПОХІДНИХ ГІДРОАКРИДИНІВ
Potential Organophosphate Bioscavenger with
Extended Plasma Half-Life. Bioconjug Chem.
2015. 19; 26(8): 1753–8
10.1021/acs.bioconjchem.5b00305
14. Mackman R.L., Mish M., Chin G., Perry J.K.,
Appleby T., Aktoudianakis V. Discovery of
GS-9688 (Selgantolimod) as a Potent and Se-
lective Oral Toll-Like Receptor 8 Agonist for
the Treatment of Chronic Hepatitis B. J Med
Chem. 2020. 24: 63(18):10188–10203.
10.1021/acs.jmedchem.0c00100
15. Wulff H., Christophersen P., Colussi P., Chandy
K.G., Yarov-Yarovoy V. Antibodies and venom
peptides: new modalities for ion channels. Nat
Rev Drug Discov. 2019. 18(5): 339–357
10.1038/s41573-019-0013-8
16. Kim J.J., Gharpure A., Teng J., Zhuang Y., Ho
ward R.J., Zhu S., Noviello C.M., Walsh Jr R.M.,
Lindahl E., Hibbs R.E. Shared structural me
chanisms of general anaesthetics and benzo
diazepines. Nature. 2020. 585(7824): 303–308.
10.1038/s41586-020-2654-5
17. GUSAR-оnline [Електронний ресурс] – Ре
жим доступу до ресурсу: http://www.way-
drug.com/gusar/acutoxpredict.html.
18. Si-Yuan Pan, Yi Zhang, Bao-Feng Guo, Yi-Fan
Han, Kam-Ming Ko. Tacrine and bis(7)-ta-
crine attenuate cycloheximide-induced am-
nesia in mice, with attention to acute toxici-
ty. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011 109(4):
261–5.
doi: 10.1111/j.1742-7843.2011.00715.x
Стаття надійшла 12.05.2023.
|
| id | oai:ojs2.1444248.nisspano.web.hosting-test.net:article-557 |
| institution | Ukrainian Chemistry Journal |
| keywords_txt_mv | keywords |
| language | English |
| last_indexed | 2026-07-23T01:10:18Z |
| publishDate | 2023 |
| publisher | V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | ucjorgua/90/6089585ac3160a6d371226ea69755e90.pdf |
| spelling | oai:ojs2.1444248.nisspano.web.hosting-test.net:article-5572026-07-22T08:23:52Z IN SILICO PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF BROMO DERIVATIVES OF HYDROACRIDINES Farat, Oleg Varenichenko, Svetlana Markov, Victor Yanova, Karolina bromoderivatives of acridine, tacrine, in silico prediction, DNA lyase, butyrylcholinesterase. The aim of the work was to establish the spectrum of biological activity of new derivatives of 9-bromo-1,2,3,4-tetrahydroacridine due to the limited amount of literature data. In silico prediction of selected bromo-derivatives of hydrogenated acridines was performed using the SuperPred 3.0 web resource. The obtained results were compared with the results of prediction of active drugs that contain the acridine cycle in their structure - Tacrine, Amiridine and Amsacrine. Results ≤80% were taken into account. The most promising compound was 9-bromo-1,2,3,4-tetrahydroacridine. A common predicted target for bromide-hydrogenated acridines and all three drugs is DNA-(apurine or apyrimidine site) lyase with binding probabilities ranging from 82-97.5%. Common predicted targets for 9-bromo-1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives, Tacrine and Amsacrine are butyrylcholinesterase (90.4-98.2%) and transcription factor 1-α (92.02-98.01 %). Cathepsin D, toll-like receptor 8 and glucose transporter are promising common targets for further research, but it should be noted that the probability of binding in these drugs was below 80%. All selected compounds were tested for Lipinski's criteria. In addition, in silico prediction of the acute toxicity of bromo-derivatives of acridine was performed in rats with four types of administration. The safest compound according to the oral method of administration is the compound 9-bromo-2-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine (1570 mg/kg), while the compound 9-bromo-1,2 turned out to be more toxic than the others ,3,4-tetrahydroacridine (565.3 mg/kg). The estimated average lethal dose of Tacrine after a single oral dose to rats is 40 mg/kg. The prediction results confirmed the prospects of further research among the class of hydrogenated bromoderivatives of acridines. V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry 2023-07-28 Article Article Organic chemistry Органическая xимия Органічна xімія application/pdf https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/557 10.33609/2708-129X.89.06.2023.97-110 Ukrainian Chemistry Journal; Vol. 89 No. 6 (2023): Ukrainian Chemistry Journal; 97-110 Украинский химический журнал; ##issue.vol## 89 ##issue.no## 6 (2023): Ukrainian Chemistry Journal; 97-110 Український хімічний журнал; Том 89 № 6 (2023): Ukrainian Chemistry Journal; 97-110 2708-129X 2708-1281 en https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/557/287 Copyright (c) 2023 Oleg Farat, Svetlana Varenichenko, Victor Markov, Karolina Yanova https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0 |
| spellingShingle | Farat, Oleg Varenichenko, Svetlana Markov, Victor Yanova, Karolina IN SILICO PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF BROMO DERIVATIVES OF HYDROACRIDINES |
| title | IN SILICO PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF BROMO DERIVATIVES OF HYDROACRIDINES |
| title_full | IN SILICO PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF BROMO DERIVATIVES OF HYDROACRIDINES |
| title_fullStr | IN SILICO PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF BROMO DERIVATIVES OF HYDROACRIDINES |
| title_full_unstemmed | IN SILICO PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF BROMO DERIVATIVES OF HYDROACRIDINES |
| title_short | IN SILICO PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF BROMO DERIVATIVES OF HYDROACRIDINES |
| title_sort | in silico prediction of biological activity of bromo derivatives of hydroacridines |
| topic_facet | bromoderivatives of acridine tacrine in silico prediction DNA lyase butyrylcholinesterase. |
| url | https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/557 |
| work_keys_str_mv | AT faratoleg insilicopredictionofbiologicalactivityofbromoderivativesofhydroacridines AT varenichenkosvetlana insilicopredictionofbiologicalactivityofbromoderivativesofhydroacridines AT markovvictor insilicopredictionofbiologicalactivityofbromoderivativesofhydroacridines AT yanovakarolina insilicopredictionofbiologicalactivityofbromoderivativesofhydroacridines |