Antiviral Activity of Low-Molecular-Weight Fluorinated Compounds Against Influenza A (H1N1) Virus
Influenza A virus takes a stable position in annual acute respiratory disease outbreaks during the autumn-winter period. Antiviral drugs for influenza infection help significantly ease the course of the disease and prevent complications, but there is still no drug to which none of the circulating st...
Збережено в:
| Дата: | 2024 |
|---|---|
| Автори: | , , , , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | English |
| Опубліковано: |
PH "Akademperiodyka" of the NAS of Ukraine
2024
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://ojs.microbiolj.org.ua/index.php/mj/article/view/127 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Microbiological Journal |
Репозитарії
Microbiological Journal| id |
oai:ojs2.ojs.microbiolj.org.ua:article-127 |
|---|---|
| record_format |
ojs |
| institution |
Microbiological Journal |
| collection |
OJS |
| language |
English |
| topic |
antiviral agents fluorinated compounds influenza viruses molecular dynamics антивірусні агенти фторовані сполуки віруси грипу молекулярна динаміка |
| spellingShingle |
antiviral agents fluorinated compounds influenza viruses molecular dynamics антивірусні агенти фторовані сполуки віруси грипу молекулярна динаміка Zaremba, P.Yu. Zaremba, A.A. Siry, S.A. Zahorodnia, S.D. Заремба, П.Ю. Заремба, А.А. Сірий, С.А. Загородня, С.Д. Antiviral Activity of Low-Molecular-Weight Fluorinated Compounds Against Influenza A (H1N1) Virus |
| topic_facet |
antiviral agents fluorinated compounds influenza viruses molecular dynamics антивірусні агенти фторовані сполуки віруси грипу молекулярна динаміка |
| format |
Article |
| author |
Zaremba, P.Yu. Zaremba, A.A. Siry, S.A. Zahorodnia, S.D. Заремба, П.Ю. Заремба, А.А. Сірий, С.А. Загородня, С.Д. |
| author_facet |
Zaremba, P.Yu. Zaremba, A.A. Siry, S.A. Zahorodnia, S.D. Заремба, П.Ю. Заремба, А.А. Сірий, С.А. Загородня, С.Д. |
| author_sort |
Zaremba, P.Yu. |
| title |
Antiviral Activity of Low-Molecular-Weight Fluorinated Compounds Against Influenza A (H1N1) Virus |
| title_short |
Antiviral Activity of Low-Molecular-Weight Fluorinated Compounds Against Influenza A (H1N1) Virus |
| title_full |
Antiviral Activity of Low-Molecular-Weight Fluorinated Compounds Against Influenza A (H1N1) Virus |
| title_fullStr |
Antiviral Activity of Low-Molecular-Weight Fluorinated Compounds Against Influenza A (H1N1) Virus |
| title_full_unstemmed |
Antiviral Activity of Low-Molecular-Weight Fluorinated Compounds Against Influenza A (H1N1) Virus |
| title_sort |
antiviral activity of low-molecular-weight fluorinated compounds against influenza a (h1n1) virus |
| title_alt |
Противірусна активність низькомолекулярних фторованих сполук відносно вірусу грипу типу А (H1N1) |
| description |
Influenza A virus takes a stable position in annual acute respiratory disease outbreaks during the autumn-winter period. Antiviral drugs for influenza infection help significantly ease the course of the disease and prevent complications, but there is still no drug to which none of the circulating strains would be resistant. Therefore, the search for new effective drugs against influenza A virus is constantly being conducted, in particular among fluorine-containing organic compounds, taking into account the special properties of fluorine. The goal of the study is to investigate the activity of a group of low-molecular-weight fluorinated compounds against the influenza A (H1N1) virus and to determine the potential mechanism of their action using in silico methods. Methods. Five fluorinated compounds designated as 10S-45, 10S-46, 10S-47, 10S-48 and 10S-49 were studied. In vitro experiments were performed using MDCK cell culture, A/FM/1/47 strain of influenza A (H1N1) virus, and oseltamivir phosphate as a reference drug. The cytotoxic effect on cell culture was determined using the MTT test. Antiviral effect was investigated by post-exposure incubation of compound solutions with cells, and visualization of results was performed using crystal violet dye. The possibility of the interaction of compounds with the cap-binding domain (CBD) of the PB2 subunit of the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) of the virus was evaluated using molecular dynamics simulation. Results. It was established that the studied compounds have a moderate cytotoxic effect on MDCK cell culture: the calculated CC50 values are in the range of 471─577 μg/mL for 10S-45, 10S-46, 10S-47 and 10S-48. Substance 10S-49 is almost 2 times less toxic compared to the rest, but it also has no effect on the influenza virus. Compounds 10S-45, 10S-46 and 10S-48 demonstrate antiviral activity in the range of 12─78 % inhibition of viral reproduction with an inverse dose-dependent effect. Substance 10S-47 showed a relatively stable inhibition of viral reproduction in the range of 63─69 % at all tested concentrations, which is similar to the results of the reference drug. According to the results of the selectivity index calculation, compound 10S-48 has the highest value, and 10S-47 has the lowest one, for the rest of the substances, this indicator is acceptable, but low, compared to the reference drug. For in silico studies, all possible spatial forms of the compounds presented as a mixture of diastereoisomers were generated: 4 stereoisomers each for 10S-45 and 10S-46, as well as 3 for 10S-47. According to the results of molecular docking of substances to the active center of CBD, 10S-45 has the lowest calculated affinity, and 10S-47 has the highest. Accordingly, compound 10S-45 showed no tendency to form ordered interactions with CBD. The 10S-47/CBD complex was not characterized by the presence of stable orientational bonds between receptor and ligand, similar to 10S-48/CBD. However, compound 10S-46 showed a generally stable interaction with CBD, albeit with a period of conformational instability. Conclusions. All studied compounds (except for 10S-49) demonstrate an antiviral effect in vitro against the influenza A (H1N1) virus. Based on the results of the in silico analysis of their interactions with CBD PB2, compound 10S-46 is highly likely to be an inhibitor of the cap-binding activity of RdRp. |
| publisher |
PH "Akademperiodyka" of the NAS of Ukraine |
| publishDate |
2024 |
| url |
https://ojs.microbiolj.org.ua/index.php/mj/article/view/127 |
| work_keys_str_mv |
AT zarembapyu antiviralactivityoflowmolecularweightfluorinatedcompoundsagainstinfluenzaah1n1virus AT zarembaaa antiviralactivityoflowmolecularweightfluorinatedcompoundsagainstinfluenzaah1n1virus AT sirysa antiviralactivityoflowmolecularweightfluorinatedcompoundsagainstinfluenzaah1n1virus AT zahorodniasd antiviralactivityoflowmolecularweightfluorinatedcompoundsagainstinfluenzaah1n1virus AT zarembapû antiviralactivityoflowmolecularweightfluorinatedcompoundsagainstinfluenzaah1n1virus AT zarembaaa antiviralactivityoflowmolecularweightfluorinatedcompoundsagainstinfluenzaah1n1virus AT sírijsa antiviralactivityoflowmolecularweightfluorinatedcompoundsagainstinfluenzaah1n1virus AT zagorodnâsd antiviralactivityoflowmolecularweightfluorinatedcompoundsagainstinfluenzaah1n1virus AT zarembapyu protivírusnaaktivnístʹnizʹkomolekulârnihftorovanihspolukvídnosnovírusugriputipuah1n1 AT zarembaaa protivírusnaaktivnístʹnizʹkomolekulârnihftorovanihspolukvídnosnovírusugriputipuah1n1 AT sirysa protivírusnaaktivnístʹnizʹkomolekulârnihftorovanihspolukvídnosnovírusugriputipuah1n1 AT zahorodniasd protivírusnaaktivnístʹnizʹkomolekulârnihftorovanihspolukvídnosnovírusugriputipuah1n1 AT zarembapû protivírusnaaktivnístʹnizʹkomolekulârnihftorovanihspolukvídnosnovírusugriputipuah1n1 AT zarembaaa protivírusnaaktivnístʹnizʹkomolekulârnihftorovanihspolukvídnosnovírusugriputipuah1n1 AT sírijsa protivírusnaaktivnístʹnizʹkomolekulârnihftorovanihspolukvídnosnovírusugriputipuah1n1 AT zagorodnâsd protivírusnaaktivnístʹnizʹkomolekulârnihftorovanihspolukvídnosnovírusugriputipuah1n1 |
| first_indexed |
2024-09-01T17:43:21Z |
| last_indexed |
2024-09-01T17:43:21Z |
| _version_ |
1809016529643110400 |
| spelling |
oai:ojs2.ojs.microbiolj.org.ua:article-1272024-04-28T15:29:33Z Antiviral Activity of Low-Molecular-Weight Fluorinated Compounds Against Influenza A (H1N1) Virus Противірусна активність низькомолекулярних фторованих сполук відносно вірусу грипу типу А (H1N1) Zaremba, P.Yu. Zaremba, A.A. Siry, S.A. Zahorodnia, S.D. Заремба, П.Ю. Заремба, А.А. Сірий, С.А. Загородня, С.Д. antiviral agents fluorinated compounds influenza viruses molecular dynamics антивірусні агенти фторовані сполуки віруси грипу молекулярна динаміка Influenza A virus takes a stable position in annual acute respiratory disease outbreaks during the autumn-winter period. Antiviral drugs for influenza infection help significantly ease the course of the disease and prevent complications, but there is still no drug to which none of the circulating strains would be resistant. Therefore, the search for new effective drugs against influenza A virus is constantly being conducted, in particular among fluorine-containing organic compounds, taking into account the special properties of fluorine. The goal of the study is to investigate the activity of a group of low-molecular-weight fluorinated compounds against the influenza A (H1N1) virus and to determine the potential mechanism of their action using in silico methods. Methods. Five fluorinated compounds designated as 10S-45, 10S-46, 10S-47, 10S-48 and 10S-49 were studied. In vitro experiments were performed using MDCK cell culture, A/FM/1/47 strain of influenza A (H1N1) virus, and oseltamivir phosphate as a reference drug. The cytotoxic effect on cell culture was determined using the MTT test. Antiviral effect was investigated by post-exposure incubation of compound solutions with cells, and visualization of results was performed using crystal violet dye. The possibility of the interaction of compounds with the cap-binding domain (CBD) of the PB2 subunit of the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) of the virus was evaluated using molecular dynamics simulation. Results. It was established that the studied compounds have a moderate cytotoxic effect on MDCK cell culture: the calculated CC50 values are in the range of 471─577 μg/mL for 10S-45, 10S-46, 10S-47 and 10S-48. Substance 10S-49 is almost 2 times less toxic compared to the rest, but it also has no effect on the influenza virus. Compounds 10S-45, 10S-46 and 10S-48 demonstrate antiviral activity in the range of 12─78 % inhibition of viral reproduction with an inverse dose-dependent effect. Substance 10S-47 showed a relatively stable inhibition of viral reproduction in the range of 63─69 % at all tested concentrations, which is similar to the results of the reference drug. According to the results of the selectivity index calculation, compound 10S-48 has the highest value, and 10S-47 has the lowest one, for the rest of the substances, this indicator is acceptable, but low, compared to the reference drug. For in silico studies, all possible spatial forms of the compounds presented as a mixture of diastereoisomers were generated: 4 stereoisomers each for 10S-45 and 10S-46, as well as 3 for 10S-47. According to the results of molecular docking of substances to the active center of CBD, 10S-45 has the lowest calculated affinity, and 10S-47 has the highest. Accordingly, compound 10S-45 showed no tendency to form ordered interactions with CBD. The 10S-47/CBD complex was not characterized by the presence of stable orientational bonds between receptor and ligand, similar to 10S-48/CBD. However, compound 10S-46 showed a generally stable interaction with CBD, albeit with a period of conformational instability. Conclusions. All studied compounds (except for 10S-49) demonstrate an antiviral effect in vitro against the influenza A (H1N1) virus. Based on the results of the in silico analysis of their interactions with CBD PB2, compound 10S-46 is highly likely to be an inhibitor of the cap-binding activity of RdRp. Вірус грипу типу А займає стійке положення у щорічних спалахах ГРВІ під час осінньо-зимового періоду. Противірусні лікарські засоби при грипозній інфекції допомагають значно полегшити перебіг хвороби та запобігти появі ускладнень, проте досі не існує препарату, до якого не був би резистентним жоден з циркулюючих штамів. Тому пошук нових ефективних препаратів проти вірусу грипу типу А проводиться постійно, зокрема і серед фторвмісних органічних сполук, зважаючи на особливі властивості фтору. Мета. Дослідити активність групи низькомолекулярних фторованих сполук відносно вірусу грипу типу А (H1N1) та визначити потенційний механізм їхньої дії за допомогою методів in silico. Методи. У роботі досліджували 5 фторованих сполук, позначених як 10S-45, 10S-46, 10S-47, 10S-48 та 10S-49. Експерименти in vitro проводили з використанням культури клітин MDCK, штаму A/FM/1/47 вірусу грипу типу А (Н1N1) та озельтамівіру фосфату у якості референс-препарату. Цитотоксичний вплив на культуру клітин визначали за допомогою МТТ-тесту. Антивірусний ефект досліджували шляхом пост-експозиційного інкубування розчинів сполук з клітинами з візуалізацією результатів за допомогою барвника кристалічного фіолетового. Оцінку можливості взаємодії сполук з кеп-зв’язуючим доменом (CBD) субодиниці РВ2 РНК-залежної РНК-полімерази вірусу проводили за допомогою симуляції молекулярної динаміки. Результати. Встановлено, що досліджувані сполуки мають помірний цитотоксичний вплив на культуру клітин MDCK: розраховані індекси СС50 знаходяться в межах 471─577 мкг/мл для 10S-45, 10S-46, 10S-47 та 10S-48. Речовина 10S-49 є майже у 2 рази менш токсичною, порівняно з рештою, проте вона також не проявляє ефекту відносно вірусу грипу. Сполуки 10S-45, 10S-46 та 10S-48 демонструють антивірусну активність у межах 12─78% пригнічення репродукції вірусу з оберненим дозозалежним ефектом. Речовина 10S-47 показала відносно стабільне пригнічення вірусної репродукції в межах 63─69% при всіх досліджуваних концентраціях, що є схожим до результатів референс-препарату. За результатами розрахунку індексу селективності, найвищий має сполука 10S-48, а найнижчий ─ 10S-47, для решти речовин цей показник є прийнятним, проте низьким, порівняно з референс-препаратом. Для проведення досліджень in silico були згенеровані всі можливі просторові форми сполук, наданих у вигляді суміші діастереізомерів: по 4 стереоізомери для 10S-45 та 10S-46 та 3 для 10S-47. За результатами молекулярного докінгу речовин до активного центру CBD 10S-45 має найнижчу розрахункову спорідненість, а 10S-47 – найвищу. Відповідно, сполука 10S-45 не виявила тенденції до формування впорядкованих взаємодій з CBD. Комплекс 10S-47/CBD не характеризувався наявністю стабільних орієнтаційних зв’язків між рецептором та лігандом, подібно до 10S-48/CBD. Проте сполука 10S-46 продемонструвала в загальному стабільну взаємодію з CBD, хоча і з наявним періодом конформаційної нестабільності. Висновки. Усі досліджувані сполуки (крім 10S-49) демонструють антивірусний ефект in vitro відносно вірусу грипу типу А (H1N1). За результатами аналізу їх взаємодії з CBD РВ2 in silico речовина 10S-46 з високою ймовірністю може бути інгібітором саме кеп-зв’язуючої активності RdRp. PH "Akademperiodyka" of the NAS of Ukraine 2024-04-28 Article Article application/pdf https://ojs.microbiolj.org.ua/index.php/mj/article/view/127 10.15407/microbiolj86.02.051 Mikrobiolohichnyi Zhurnal; Vol. 86 No. 2 (2024): Mikrobiolohichnyi Zhurnal; 51-64 Мікробіологічний журнал; Том 86 № 2 (2024): Мікробіологічний журнал; 51-64 2616-9258 1028-0987 10.15407/microbiolj86.02 en https://ojs.microbiolj.org.ua/index.php/mj/article/view/127/58 Copyright (c) 2024 Mikrobiolohichnyi Zhurnal https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0 |