Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.)

Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.)

2 жовтня Нобелівський комітет при Каролінському медичному інституті оголосив імена лауреатів Нобелівської премії з фізіології і медицини за 2017 рік. Ними стали троє американських учених: Джеффрі Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Росбаш (Michael Rosbash) і Майкл Янг (Michael W. Young). Нагороду їм пр...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Datum:2017
Hauptverfasser: Романюк, С.І., Комісаренко, С.В.
Format: Artikel
Sprache:Ukrainian
Veröffentlicht: Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2017
Schriftenreihe:Вісник НАН України
Schlagworte:
Статті та огляди
Online Zugang:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/129552
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.) / С.І. Романюк, С.В. Комісаренко // Вісник Національної академії наук України. — 2017. — № 12. — С. 50-62. — Бібліогр.: 59 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-129552
record_format dspace
spelling irk-123456789-1295522018-01-23T03:02:54Z Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.) Романюк, С.І. Комісаренко, С.В. Статті та огляди 2 жовтня Нобелівський комітет при Каролінському медичному інституті оголосив імена лауреатів Нобелівської премії з фізіології і медицини за 2017 рік. Ними стали троє американських учених: Джеффрі Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Росбаш (Michael Rosbash) і Майкл Янг (Michael W. Young). Нагороду їм присуджено «за відкриття молекулярних механізмів, що контролюють циркадний ритм». On October 2, the Nobel Committee at Karolinska Institutet announced the names of the winners of the Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2017. They are three American scientists Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, and Michael W. Young. The Prize was awarded to them "for their discoveries of molecular mechanisms controlling the circadian rhythm". 2017 Article Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.) / С.І. Романюк, С.В. Комісаренко // Вісник Національної академії наук України. — 2017. — № 12. — С. 50-62. — Бібліогр.: 59 назв. — укр. 0372-6436 DOI: doi.org/10.15407/visn2017.12.050 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/129552 uk Вісник НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Ukrainian
topic Статті та огляди
Статті та огляди
spellingShingle Статті та огляди
Статті та огляди
Романюк, С.І.
Комісаренко, С.В.
Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.)
Вісник НАН України
description 2 жовтня Нобелівський комітет при Каролінському медичному інституті оголосив імена лауреатів Нобелівської премії з фізіології і медицини за 2017 рік. Ними стали троє американських учених: Джеффрі Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Росбаш (Michael Rosbash) і Майкл Янг (Michael W. Young). Нагороду їм присуджено «за відкриття молекулярних механізмів, що контролюють циркадний ритм».
format Article
author Романюк, С.І.
Комісаренко, С.В.
author_facet Романюк, С.І.
Комісаренко, С.В.
author_sort Романюк, С.І.
title Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.)
title_short Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.)
title_full Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.)
title_fullStr Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.)
title_full_unstemmed Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.)
title_sort для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.)
publisher Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate 2017
topic_facet Статті та огляди
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/129552
citation_txt Для чого потрібні циркадні ритми, або як змінити хід "біологічного годинника" (Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р.) / С.І. Романюк, С.В. Комісаренко // Вісник Національної академії наук України. — 2017. — № 12. — С. 50-62. — Бібліогр.: 59 назв. — укр.
series Вісник НАН України
work_keys_str_mv AT romanûksí dlâčogopotríbnícirkadníritmiaboâkzmínitihídbíologíčnogogodinnikanobelívsʹkapremíâzfízíologííímedicini2017r
AT komísarenkosv dlâčogopotríbnícirkadníritmiaboâkzmínitihídbíologíčnogogodinnikanobelívsʹkapremíâzfízíologííímedicini2017r
first_indexed 2025-07-09T11:44:56Z
last_indexed 2025-07-09T11:44:56Z
_version_ 1837169637305876480
fulltext 50 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2017. (12) СТАТТІ СТАТТІ ТА ОГЛЯДИТА ОГЛЯДИ КОМІСАРЕНКО Сергій Васильович — академік НАН України, директор Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України doi: https://doi.org/10.15407/visn2017.12.050 ДЛЯ ЧОГО ПОТРІБНІ ЦИРКАДНІ РИТМИ, АБО ЯК ЗМІНИТИ ХІД «БІОЛОГІЧНОГО ГОДИННИКА» Нобелівська премія з фізіології і медицини 2017 р. 2 жовтня Нобелівський комітет при Каролінському медичному інституті оголосив імена лауреатів Нобелівської премії з фізіології і медицини за 2017 рік. Ними стали троє американських учених: Джеффрі Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Росбаш (Michael Rosbash) і Майкл Янг (Michael W. Young). На- городу їм присуджено «за відкриття молекулярних механізмів, що конт- ролюють циркадний ритм». Щорічне оголошення лауреатів Нобелівських премій без пере- більшення є найбільш очікуваною подією у науковому світі, яка завжди привертає до себе пильну увагу всього суспільства. Цього року 116-й нобелівський тиждень у Стокгольмі розпо- чався 2 жовтня з оголошення Нобелівським комітетом при Каролінському медичному інституті імен лауреатів Нобелів- ської премії з фізіології і медицини. Список номінантів на пре- мію містив 361 ім’я вчених, які зробили найвагоміші відкрит- тя в цій галузі. За умовами заповіту засновника Нобелівської премії шведського підприємця і винахідника Альфреда Нобе- ля (1833—1896) цей список тримається в секреті і може бути оприлюднений тільки через 50 років. Напередодні оголошення рішення Нобелівського комітету відома своїми прогнозами компанія Clarivate Analytics, яка нещодавно відокремилася від Thomson Reuters, назвала най- імовірніших претендентів на Нобелівську премію з фізіоло- гії та медицини 2017 р. По-перше, це Льюїс Кентлі (Lewis C. Cantley), директор Центру раку Сандри і Едуарда Мейєр при Медичній школі Корнельського університету (Weill Cornell Medicine) у Нью-Йорку (США), який відкрив сигнальний шлях фосфоінозитид-3-кінази (PI3K) і з’ясував його роль у рості пухлин. По-друге, ймовірним кандидатом на премію на- звали Карла Фрістона (Karl J. Friston), професора Центру ней- ровізуалізації Wellcome Trust при Університетському коледжі РОМАНЮК Світлана Іванівна — кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2017, № 12 51 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Лондона (Велика Британія) за його значний внесок у методи аналізу зображень мозку, в тому числі зображень, одержаних за допо- могою магнітно-резонансної томографії. По- третє, Нобелівську премію могли б отримати Юань Чан (Yuan Chang) та її чоловік Патрік Мур (Patrick S. Moore) зі школи медицини Пітсбурзького університету (Пенсильванія, США) за відкриття вірусу герпесу людини 8 (HHV8 або KSHV), що викликає саркому Ка- поші — злоякісне новоутворення шкіри, яке трапляється у 40—60 % людей зі СНІДом [1]. Крім того, багато хто, зокрема й автори стат- ті, очікував, що Нобелівську премію дадуть за відкриття технології редагування геному ме- тодом CRISPR/Cas. Цей метод відкрив уні- кальні можливості для точного, швидкого і дешевого внесення змін у геном (gene editing) практично будь-яких організмів і, зрозуміло, може бути використаний у молекулярній ме- дицині (генній терапії) та у сучасних біотехно- логіях. Цими вченими могли бути насамперед Дженніфер Дудна (Jennifer Doudna) з Калі- форнійського університету в Берклі (США) та французька дослідниця Еммануель Шарпен- тьє (Emmanuelle Charpentier), яка працює в Ін- ституті інфекційної біології Товариства Макса Планка (Берлін, Німеччина) та Університеті Умео (Швеція). Однак і цього року прогнози експертів не справдилися. Лауреатами 108-ї Нобелівської премії з фізіології та медицини (212—214 за рахунком) стали троє американських учених: Джеффрі Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Росбаш (Michael Rosbash) та Майкл Янг (Michael W. Young). Секретар Нобелівського комітету з фі- зіології та медицини Томас Перлманн (Thomas Perlmann) оголосив мотивування рішення про нагородження: вчені були удостоєні цієї пре- стижної нагороди «за відкриття молекулярних механізмів, що контролюють циркадний ритм». Згідно з офіційним прес-релізом, лауреати «змогли проникнути всередину «біологічного годинника» та визначити внутрішні механізми його роботи. Їх відкриття розкривають, як рос- лини, тварини та люди синхронізують свої біо- логічні ритми зі змінами, що відбуваються на Землі» [2]. Церемонія нагородження лауреатів відбудеться за традицією 10 грудня у Сток- гольмі в день смерті Альфреда Нобеля. Король Швеції Карл XVI Густав вручить лауреатам дипломи та золоті медалі, створені шведським скульптором Еріком Ліндбергом, а наступного дня Нобелівський фонд перекаже гроші на їхні банківські рахунки. У зв’язку з падінням кур- су шведської крони було прийнято рішення про збільшення в 2017 р. розміру Нобелівської премії з 8 до 9 млн шведських крон (1,12 млн дол. США). Хто ж ці люди, яким у 2017 р. поталанило отримати Нобелівську премію з фізіології та медицини? Джеффрі Холл (Jeffrey C. Hall) Майкл Росбаш (Michael Rosbash) Майкл Янг (Michael W. Young) 52 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2017. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 72-річний заслужений професор біології у відставці Джеффрі Коннор Холл працював у США в Брандейському університеті в Уолте- мі (штат Массачусетс) та Університеті Мена в Ороно (штат Мен). Джеффрі Холл народився 3 травня 1945 р. у Нью-Йорку в сім’ї репор- тера агентства Associated Press з Брукліна, дитинство провів у передмісті Вашингтона (округ Колумбія). У 18 років він вступив до Амхерстського коледжу в Массачусетсі, де здобув ступінь бакалавра. Джеффрі плану- вав присвятити себе медицині, однак під час навчання в коледжі зацікавився генетикою. Першим його вчителем був Філіп Івз (Philip Ives), учень генетика Альфреда Стертеванта (Alfred Sturtevant). Івз передав Холлу секре- ти роботи з дрозофілами — найпопулярні- шим модельним об’єктом генетики. Пізніше Джеффрі Холл одержав ступінь магістра у Вашингтонському університеті в Сіетлі (штат Вашингтон) і був рекомендований до вступу в аспірантуру при відділі генетики цього уні- верситету, де працював під керівництвом Ло- ренса Сендлера (Laurence Sandler). У 1971 р. Джеффрі Холл захистив дисертацію і почав працювати в лабораторії Сеймура Бензера (Seymour Benzer) в Каліфорнійському техно- логічному інституті (Пасадена, штат Каліфор- нія). З 1974 р. і до виходу на пенсію у 2008 р. він працював у Брандейському університеті (Уолтем, штат Массачусетс), у 2004—2012 рр. за сумісництвом — в Університеті Мена (Оро- но, штат Мен). Джеффрі Холл нагороджений медаллю Американського генетичного това- риства, є членом Національної академії наук США (2003), його відзначено премією Грубе- ра в галузі нейрології (2009), премією Луїзи Гросс Хорвіц Колумбійського університету (2011), премією Мессрі Університету Півден- ної Каліфорнії, міжнародною премією канад- ського фонду Gairdner (2012), а також пре- мією Шао в галузі науки про життя та меди- цини (2013). Зараз Джеффрі Холл проживає у сільській місцевості штату Мен. Він залишив науку «через брак фінансування та збільшен- ня інституційної корупції». Кошти від Нобе- лівської премії планує передати благодійній організації, яка рятує домашніх тварин від по- веней, спричинених ураганами. 73-річний професор Майкл Морріс Росбаш працює у США в Брандейському університеті в Уолтемі (штат Массачусетс), а також є до- слідником Медичного інституту Говарда Х’юза у Чеві Чейзі (штат Меріленд). Майкл Росбаш народився 7 березня 1944 р. в Канзас-Сіті (штат Міссурі) в сім’ї єврейських біженців, які зали- шили нацистську Німеччину в 1938 р. Батько Майкла був синагогальним кантором, а мати — цитопатологом. Коли хлопчику виповнилося 2 роки, родина переїхала до Бостона (штат Мас- сачусетс), а в 10 років він втратив батька, який помер від серцевого нападу. Майкл Росбаш планував стати математиком, але після курсу біології в Каліфорнійському технологічному інституті (Пасадена, штат Каліфорнія) та літ- ньої практики в лабораторії Нормана Девідсо- на (Norman Davidson) змінив свої наміри. Рос- баш закінчив Каліфорнійський технологічний інститут у 1965 р. зі ступенем з хімії. За раху- нок стипендії Фулбрайта він упродовж року стажувався у Фізико-хімічному інституті біо- логії в Парижі і в 1970 р. здобув ступінь PhD з біофізики в Массачусетському технологічно- му інституті. Після трьох років докторантури в галузі генетики в Единбурзькому університеті (Велика Британія) Росбаш у 1974 р. почав пра- цювати на факультеті Брандейського універ- ситету, де познайомився з Джеффрі Холлом, який став не лише співавтором його наукових досліджень, а й другом. У 1980-х роках Росбаш одружився зі своєю аспіранткою Надею Абович (Nadja Abovich), нині має двох дорослих дітей: доньку Таню та пасербицю Паулу. Майкл Рос- баш є директором Національного центру пове- дінкової геноміки Брандейського університе- ту, а з 1989 р. — ще й дослідником Медичного інституту Говарда Х’юза у Чеві Чейзі (штат Меріленд). Крім того, він є співзасновником та членом науково-консультативної ради компа- нії Hypnion Inc. — дочірньої компанії Eli Lilly, що займається розробленням ліків проти роз- ладів центральної нервової системи, а також доклінічною перевіркою ліків щодо їх здатнос- ті впливати на процеси сну, порушувати цир- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2017, № 12 53 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ кадні ритми та викликати звикання. Майкл Росбаш був нагороджений премією для розви- тку наукової кар’єри Національного інституту здоров’я (1976—1980), премією для видатних випускників Каліфорнійського технологічно- го інституту (2001), премією в галузі хроно- біології «Правило Ашоффа» (2008), премією Грубера в галузі нейрології (2009), пре мією Луїзи Гросс Хорвіц Колумбійського універ- ситету (2011), міжнародною премією канад- ського фонду Gairdner (2012), премією Мессрі Університету Південної Каліфорнії (2012), XII щорічною премією фонду Wiley в галузі біоме- дичних наук (2013) та премією Шао у галузі науки про життя та медицини (2013). 68-річний професор Майкл Уоррен Янг працює в Рокфеллерівському університеті у Нью-Йорку (США). Він народився 28 березня 1949 р. в Майямі (штат Флорида). Його батьки були далекі від науки: батько працював у ком- панії з продажу алюмінію, мати — секретарем в юридичній фірмі. Однак вони підтримували інтерес хлопчика до науки. Саме з книги Дарві- на, подарованої батьками, Майкл дізнався про існування загадкового «біологічного годин- ника» і зацікавився цією темою. Згодом сім’я переїхала в Даллас (штат Техас). У Техаському університеті в Остіні в 1971 р. Майкл Янг здо- був ступінь бакалавра з біології, а в 1975 р. — докторський ступінь з генетики. Згодом він перейшов до Медичної школи Стенфордсько- го університету (штат Каліфорнія), а через два роки (у 1978 р.) — до Рокфеллерівського університету в Нью-Йорку. Деякий час працю- вав також у Медичному коледжі Ейнштейна в Нью-Йорку. В 1984 р. отримав звання доцен- та, в 1988 р. — професора, у 2004 р. його було призначено віце-президентом з питань акаде- мічних справ Рокфеллерівського університету. У 2007 р. він став членом Національної акаде- мії наук США і Американської академії мікро- біології. Майкл Янг нагороджений стипендією Фонду Андре та Белли Мейєр (1978), пре мією Пітендріга/Ашоффа від Товариства дослі- джень біологічних ритмів (2006), премією Гру- бера з нейрології (2009), премією Луїзи Гросс Хорвіц Колумбійського університету (2011), премією Мессрі Університету Південної Ка- ліфорнії (2012), міжнародною премією канад- ського фонду Gairdner (2012), премією Шао у галузі науки про життя та медицини (2013), XII щорічною премією фонду Wiley в галузі біомедичних наук (2013). Ще в Техаському університеті Майкл зустрів свою майбутню дружину — Лорел Екхардт (Laurel Eckhardt), яка зараз є професором біології в Хантерсько- му коледжі Університету Нью-Йорка. Вони мають двох доньок — Наталі та Аріссу. Що ж саме відкрили цьогорічні лауреати Нобелівської премії з фізіології та медицини? І що взагалі таке циркадний ритм та «біологіч- ний годинник»? Циркадні ритми (від лат. circa і diem — «на- вколо дня» або «протягом дня») — це циклічні коливання інтенсивності біологічних процесів з періодичністю близько 24 год, яка відповідає часу обертання нашої планети навколо своєї осі та пов’язана з процесом зміни дня і ночі. Циркадні ритми притаманні всім організмам, що живуть на планеті Земля: бактеріям, гри- бам, рослинам, тваринам і людині. Якщо ор- ганізм позбавити можливості відчувати зміну дня і ночі (в умовах експериментальної лабо- раторії або полярної ночі та полярного дня), він все одно буде відтворювати циркадний ритм з тією самою періодичністю, зберігаю- чи чіткий режим сну та неспання. Біоритми можуть бути пов’язані не лише з добовими, а й з місячними та сезонними змінами. У різні пори року тривалість світлового дня різна, що спонукає біоритми змінюватися, підлаштову- ючись під певну пору року. Наприклад, деякі тварини і рослини взимку впадають у сплячку чи анабіоз. Сформувалося уявлення про складний мо- лекулярний механізм — «біологічний годин- ник», який керує змінами розумової активнос- ті, поведінки, температури, серцевого ритму, кров’яного тиску, складу крові, концентрації гормонів (зокрема, кортизолу, інсуліну та ме- латоніну), обміну речовин тощо. Причому в різних органах і системах максимальна актив- ність спостерігається в різний час. Наприклад, пік фізичної активності у людини припадає на 54 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2017. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ранній вечір, а різкий стрибок кров’яного тис- ку — на ранній ранок (саме тому вранці серце- ві напади та інсульти трапляються в 2—3 рази частіше), а гормон росту виробляється лише раз на добу, у фазі нічного сну. На роботу цього «годинника» можуть впливати зовнішні чин- ники, головним з яких є світло. Слід наголоси- ти, що завдяки «біологічному годиннику» живі організми не просто реагують на схід сонця, а здатні передбачати його [3]. Людство знало про існування біоритмів з давніх-давен. Згадки про періодичність явищ живої природи трапляються ще в роботах Гіп- пократа і Аристотеля, а вперше про циркадні ритми у живих організмів згадується в роботі Андростена (325 р. до н.е.) — вченого, який супроводжував Олександра Македонського в походах і спостерігав зміну положення листя у тамаринда, або індійського фініка (Tamarindus indicus), протягом дня. Перший експеримен- тальний доказ існування «відчуття часу» у живих істот було отримано в 1729 р. французь- ким астрономом Жан-Жаком де Мераном, який спостерігав за ритмічним згортанням і розкриттям листя мімози (Mimosa pudica) в умовах цілодобової відсутності світла, а в 1834 р. відомий швейцарський ботанік Огюс- тен Декандоль визначив, що період рухів лис- тя мімози коротший за добу і становить 22—23 год. У 1880 р. Чарльз Дарвін і його син Френсіс зробили припущення про спадкову природу циркадних ритмів і експериментально довели його, схрещуючи рослини квасолі з різними періодами циркадних ритмів (у гібридів до- вжина періоду відрізнялася від довжини періо- ду в обох батьків) [4]. Ендогенну природу цир- кадних ритмів було остаточно підтверджено вченими з Університету Нью-Йорка в 1984 р. у дослідах з грибами Neurospora crassa, проведе- ними в космосі [5]. Однак як саме влаштований цей точний «го- динниковий механізм»? Це залишалося загад- кою протягом багатьох століть. Лише в 1960-х роках розпочалося активне вивчення молекулярного механізму «біологіч- ного годинника». У 1969 р. вчений румунсько- го походження Франц Халберг (Franz Halberg) з Міннесотського університету в Міннеаполісі (США) запропонував назву «хронобіологія» для науки, що вивчає циркадні ритми [6], і став одним з її фундаторів. Невдовзі, в 1971 р., у цій галузі було зроблено значний прорив, і здій- снили його Сеймур Бензер (Seymour Benzer) з Каліфорнійського технологічного універси- тету в Пасадені (США) та його студент сло- вацького походження Рональд Конопка (Ron Konopka). Спостерігаючи за життєвим циклом плодових мушок — дрозофіл, Конопка виявив мутантних мух з порушеним циклом (вкороче- ним, подовженим або аперіодичним). Дослід- ники припустили, що ці порушення спричине- ні мутацією в певному гені period, або скоро- чено per, і виявили цей ген в Х-хромосомі [7]. Цікаво, що Сеймур Бензер був фізиком за осві- тою й успішно працював у галузі напівпровід- ників, але, зацікавившись генетикою, в 1950 р. відкрив новий метод рекомбінації бактеріофа- гів, а в 1961 р. разом з Френсісом Кріком до- вів триплетність генетичного коду. На жаль, він помер у 2007 р., так і не дочекавшись но- белівської нагороди за жодне зі своїх великих відкриттів. Рональд Конопка помер у 2015 р. і також не міг претендувати на Нобелівську премію. Тому цьогорічною премією було наго- роджено вчених, які зробили другий, проте не менш важливий крок на шляху до розкриття таємниці «біологічного годинника». У 1984 р. Джеффрі Холл і Майкл Росбаш, які працювали в Брандейському університеті в Уолтемі, клонували ген period і визначили його нуклеотидну послідовність [8]. Разом з Рональ- дом Конопкою і колегами з Массачусетського та Нью-Йоркського університетів вони виділи- ли функціональну частину гена per, клонували її в бактеріях, а потім вставили за допомогою плазмідних векторів мухам з мутаціями в гені per. У результаті було отримано мух з нормаль- ним циркадним ритмом [9]. Незалежно від них у тому самому 1984 р. це зробив і Майкл Янг з Рокфеллерівського університету Нью-Йорка [10]. У 1990 р. учень Росбаша Пол Хардін (Paul E. Hardin) помітив циклічні коливання протя- гом доби мРНК гена per, які відбувалися з пев- ним зсувом у часі відносно коливань рівня про- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2017, № 12 55 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ теїну PER, що зростав протягом ночі (протеїн синтезувався) та знижувався впродовж дня (протеїн руйнувався під впливом певних фак- торів, у тому числі світла). Це спостереження дозволило Холлу і Росбашу припустити існу- вання петлі зворотного зв’язку, завдяки якій система регулює сама себе: коли протеїну PER накопичується надто багато, він блокує актив- ність власного гена і припиняє синтез мРНК та протеїну PER [11]. Це було дуже важливе відкриття, оскільки, як виявилося пізніше, на принципі петлі зворотного зв’язку транскрип- ції/трансляції побудовано регуляцію роботи інших, тоді ще невідомих компонентів «біо- логічного годинника» у більшості видів живих організмів. У 1992 р. Холл і Росбаш отримали підтвердження своєї гіпотези, виявивши за до- помогою імуноцитохімічних методів накопи- чення протеїну PER протягом ночі всередині клітинного ядра [12]. Однак було абсолютно незрозуміло, як цей протеїн потрапляє в ядро, адже він синтезу- ється в цитоплазмі? Відповідь на це питання в 1994 р. знайшов Майкл Янг, який відкрив новий ген timeless, мутації в якому впливали на добові ритми активності дрозофіл [13]. Ви- явилося, що продукт цього гена ТІМ утворює комплекс з протеїном PER, захищає його від руйнування і забезпечує доставку в ядро [14]. Крім того, протеїн ТІМ сам здатен руйнувати- ся під впливом світла, що сприяє пристосуван- ню життєвого циклу до зміни дня і ночі [15]. Яким же чином протеїни PER і ТІМ блокують в ядрі гени? Це стало зрозумілим після того, як у 1998 р. Холл і Росбаш відкрили у дрозофіли гени транскрипційних факторів clock [16] і cycle [17]. Слід зауважити, що ген clock виявив у миші на рік раніше Джозеф Такахаші (Joseph Takahashi) [18]. Продукти цих генів CLK і CYC утворюють комплекс, який зв’язується з певною послідовністю E-Box (Enhancer Box — CACGTG) у промоторах генів period, timeless (і, як виявилося пізніше, багатьох інших цир- кадних генів) та стимулює їх транскрипцію. Коли комплекс протеїнів PER і ТІМ потра- пляє в ядро, він блокує транскрипційні фак- тори CLK і CYC, що приводить до інгібуван- ня транскрипції генів period і timeless. До речі, роль послідовностей E-Box в активації гена period у 1997 р. з’ясував Пол Хардін [19], який тоді вже не працював з Росбашем, а вперше по- слідовність E-Box виявили в 1985 р. Сусуму Тонегава (Susumu Tonegawa), лауреат Нобе- лівської премії з фізіології і медицини 1987 р., який відкрив генетичний принцип походжен- ня різноманітності антитіл, і Волтер Гілберт (Walter Gilbert), лауреат Нобелівської премії з хімії 1980 р. за відкриття методу секвенування ДНК [20]. У 1998 р. Холл і Росбаш також відкрили у дрозофіли ген cryptochrome, що кодує проте- їн фоторецептора CRY, який реагує на синє та ультрафіолетове світло, забезпечуючи тим самим надходження в мозок інформації про освітленість і час доби [21]. CRY у присутнос- ті світла зв’язується з протеїном TIM і сприяє його швидкій деградації, доки ТІМ не почне знову накопичуватися в темряві [22]. Цікаво, що минулого року китайські вчені заявили про відкриття у дрозофіли протеїну MagR, який взаємодіє з молекулами CRY, утворюючи маг- ніточутливий стрижнеподібний мультимерний комплекс, що орієнтується в магнітному полі Землі певним чином, являючи собою внутріш- ньоклітинний магнітний рецептор [23]. У тому самому 1998 р. Майкл Янг відкрив ген dbt (double-time), що кодує протеїн DBT (казеїнкіназу 1), який, як виявилося, фосфо- рилює протеїн PER, що сприяє його деградації і запобігає утворенню надлишку цього проте- їну в цитоплазмі, а також забезпечує стабіль- ність добових ритмів при порушенні зміни дня і ночі, коли порушується циклічність надхо- дження протеїну TIM у цитоплазму. Крім того, протеїн DBT уповільнює накопичення протеї- ну PER для того, щоб «розтягнути» коливаль- ний цикл до 24 год [24]. Після цього всі зрозуміли, що механізм «біо- логічного годинника» складніший, ніж здава- лося спочатку. Один за одним почали відкрива- ти нові гени, пов’язані з циркадними ритмами: shaggy (протеїнкіназа SGG, що фосфорилює TIM і регулює його транспорт у ядро) [25], 56 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2017. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ casein kinase 2 (протеїнкіназа CK2, що разом з DBT фосфорилює PER) [26], vrille та PAR domain protein 1 (фактори транскрипції VRI та Pdp1, що регулюють транскрипцію CLK) [27, 28], jetlag (протеїн JET, що забезпечує деграда- цію TIM і CRY в протеасомі) [29] та ін. До речі, гени shaggy, vrille і PAR domain protein 1 було відкрито за участю лабораторії Майкла Янга. Отже, виявилося, що в кожній клітині ор- ганізму є власний, досить складний «біологіч- ний годинник», який відраховує добовий цикл. Але як багатоклітинному організму вдається працювати злагоджено? Як усі ці «годинники» синхронізуються і де знаходиться головний з них — той, що задає ритм? Нескладно здогадатися, що головний «біо- логічний годинник» знаходиться у мозку. Ще в 1970-х роках було відомо, що супрахіазмальне ядро гіпоталамуса має стосунок до регуляції сну, і висловлювалося припущення, що існу- вання у тварин двох піків активності (зранку та ввечері) пояснюється роботою двох пов’язаних генераторів коливань: ранковий ге- нератор М (від англ. morning — ранок) відпові- дає за активність вранці і прискорюється світ- лом; вечірній генератор E (від англ. evening — вечір) зумовлює активність увечері і сповіль- нюється світлом [30]. Лише через 30 років було встановлено, де саме знаходиться центральний «біологічний годинник» і як він працює. Як виявилося, генератор E — це дорсальні бічні нейрони LN(d)s супрахіазмального ядра гіпо- таламуса, а генератор М — це відповідні вен- тральні бічні нейрони LN(v)s, які є головними завдяки здатності підтримувати цілодобовий цикл у постійній темряві та синтезувати не- йропептид PDF (фактор дисперсії пігменту) [31], що відіграє важливу роль у передаванні сигналу між різними групами нейронів. До речі, PDF було відкрито у дрозофіли в 1998 р. у лабораторії Джеффрі Холла [32]. Один з учнів Янга — Джастін Блау (Justin Blau) з Уні- верситету Нью-Йорка дослідив супрахіазмаль- не ядро гіпоталамуса личинок дрозофіли, яке складається всього з 6 нейронів, і показав, що М-клітини вранці активуються за участю про- теїну TIM і передають цей сигнал одна одній, а потім — Е-клітинам. Увечері активуються Е-клі тини, і все відбувається навпаки [33]. За такого обміну сигналами «годинники» в нейронах синхронізуються і сигнал переда- ється шишкоподібній залозі або епіфізу, який іноді називають «третім оком», оскільки в дея- ких риб, амфібій і рептилій він розташований на маківці і може отримувати інформацію про освітленість. У ссавців епіфіз знаходиться все- редині мозку, але все одно отримує сигнали про освітленість через зорові нерви від гангліозних клітин сітківки, що містять фоточутливі крип- тохромні та меланопсинові рецептори. Цікаво, що меланопсин хребетних тварин і людини, який бере участь у регулюванні добових ци- клів, дуже подібний до родопсину безхребет- них, який має стосунок до зору [34]. Одержавши сигнал, епіфіз виділяє гормони мелатонін і серотонін, які синхронізують цир- кадні ритми в усіх клітинах організму. Мела- тонін є гормоном сну і синтезується в темряві, а серотонін є гормоном радості, бадьорості та працездатності і виробляється вдень, особли- во на яскравому світлі. Дія багатьох антиде- пресантів ґрунтується на блокуванні зворот- ного захоплення серотоніну нейронами, які його виділяють. Крім регуляції циркадних ритмів ці гормони виконують в організмі ба- гато інших функцій, наприклад, мелатонін є імуно стимулятором і найбільш потужним антиоксидантом, що захищає від ушкоджень ДНК, запобігаючи виникненню раку, а серо- тонін регулює чутливість больових рецепторів і стимулює згортання крові. Цікаво, що ме- латонін синтезується з серотоніну, а саме — є його індольним похідним. Тому порушення сну, які намагаються лікувати мелатоніном, часто спричинені нестачею серотоніну. Слід зазначити, що дослідження ролі серотоніну у функціонуванні головного мозку проводилося в Інституті біохімії АН УРСР ще за життя ака- деміка О.В. Палладіна, зокрема, було темою докторської дисертації М.Д. Курського [35]. У регулюванні синтезу мелатоніну беруть участь гормони кортизол, естроген і тестостерон, а для їх синтезу необхідний холестерин, що містить- ся в продуктах тваринного походження. Тому ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2017, № 12 57 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ неповноцінне харчування також є однією з причин безсоння. Такий механізм синхроніза- ції циркадних ритмів є універсальним і працює як у людини, так і у дрозофіли [36]. Більшість генів, які забезпечують роботу «біологічного годинника» у дрозофіли, мають гомологи у геномах усіх тварин, хоча деталі механізму «годинника» у різних класів тва- рин можуть різнитися (наприклад, у ссавців є 3 гени period і 2 гени cryptochrome, а гомолог СYС має назву BMAL1) [37]. У рослин за ро- боту «біологічного годинника» відповідають переважно інші протеїни: важливу роль віді- грає система протеїнів фітохромів, які реа- гують на зміну спектрального складу світла і сигналізують про час доби та пору року. Однак «біологічний годинник» рослин працює на тих самих принципах регуляції, які були відкриті цьогорічними нобелівськими лауреатами [38]. Завдяки цим відкриттям біологія циркадних ритмів, або хронобіологія, перетворилася на наукову дисципліну, яка зараз активно вивчає механізми регулювання «біологічного годин- ника» у різних видів живих організмів і на- магається одержати відповіді на безліч нових запитань. З’являється все більше фактів на користь того, що в регуляції роботи «біологічного го- динника» важливу роль відіграють полімор- фізм циркадних генів [39], мікроРНК [40], а також епігенетичні процеси (метилування та ацетилування ДНК і гістонів) [41]. Наявність циркадних коливань в еритроцитах ссавців, що в процесі дозрівання втрачають ядро, ри- босоми та мітохондрії, дозволила припустити існування іншого механізму регуляції «біо- логічного годинника» крім петель зворотно- го зв’язку транскрипції/трансляції [42]. Та- ким механізмом можуть бути метаболічні та окисно-відновні цикли, наприклад за участю антиоксидантних протеїнів пероксиредокси- нів, які тісно пов’язані з циркадними ритмами і можуть виявитися невід’ємним елементом для їх генерації [43]. Крім того, зараз активно вивчають, як саме організми пристосовують свої «біологічні годинники» до змін не тільки освітленості, а й інших факторів. Встановле- но, що циркадний датчик температури зна- ходиться не в мозку, а на периферії. Важливу роль у передачі інформації про температуру у дрозофіли можуть відігравати фосфоліпаза С, що кодується геном norpA, великий глутамін- багатий протеїн з невідомими поки що функ- ціями, який кодується геном nocte, і рецептор IR25a [44, 45]. Припускають, що зворотний зв’язок від механосенсорних і, зокрема, про- пріоцептивних органів може адаптувати «біо- логічний годинник» до власних рухів і дій ко- махи [46]. Уже не вперше Нобелівська премія з фізіо- логії та медицини фактично виявляється пре- мією з біології. Однак від премії з медицини завжди чекають якихось перспектив впрова- дження в лікувальну практику. Відкриття цьо- горічних лауреатів є зразком фундаментальної науки. Як же результати цих досліджень мож- на використати на практиці, хоча б у віддале- ній перспективі? Уже зараз намагаються підвищити ефектив- ність ліків і зменшити їх побічну дію, засто- совуючи медичні препарати в певний період доби, розрахований на основі циркадних рит- мів пацієнта. Наприклад, препарати ловаста- тину, що знижують рівень холестерину, при- ймають вночі, оскільки саме в цей час рівень його ферменту-«мішені» є найвищим. Також хронотерапевтичні підходи успішно викорис- товують при лікуванні різних видів раку [47]. Всім відомо, що люди поділяються на «сов» і «жайворонків» залежно від здатності ефек- тивно працювати відповідно ввечері чи зранку. Тих, хто активно працює вдень, вчасно заси- нає ввечері і легко прокидається вранці, на- зивають «голубами». Чим зумовлений такий поділ? Можливо, це звичка або сови — просто ледарі. Здебільшого саме так і є, і порушення сну в таких людей легко вилікувати дотриман- ням чіткого режиму. Однак у частини людей проблеми зі сном дійсно спричинені генетич- ними порушеннями в роботі «біологічного го- динника». Наприклад, мутація в гені людини рer2 зумовлює синдром передчасної фази сну (аdvanced sleep phase syndrome — ASPS), при якому людина лягає спати засвітла і прокида- 58 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2017. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ється вночі, тобто є «гіпержайворонком» [48]. А мутація в гені людини рer3 викликає проти- лежний ефект — синдром затримки фази сну (delayed sleep-phase syndrome — DSPS), коли людина засинає пізно вночі і фізіологічно не здатна прокинутися о сьомій ранку. В 1 із 75 чоловік «совиний» режим спричинений ге- нетичною мутацією протеїну CRY1 [49]. Іно- ді жартома виділяють ще одну категорію лю- дей — «дятлів», які активні та бадьорі в будь- який час доби. Виявляється, що в цьому жарті є лише частка жарту: люди, які мало сплять, але при цьому висипаються, дійсно існують. З’ясувалося, що фенотип короткого сну ви- кликаний мутаціями в гені людини dec2 [50], а транскрипційний фактор DEC2, який кодуєть- ся цим геном, зв’язується з BMAL1 (гомологом CLK) і зумовлює пригнічення активності гена per1 [51]. Іноді ушкодження ділянок мозку, важливих для роботи «біологічного годинника», викли- кають дуже серйозні захворювання. Напри- клад, мутація в гені пріонового протеїну PRNP призводить до утворення амілоїдних бляшок у таламусі та розвитку невиліковного захворю- вання, яке називається фатальним сімейним безсонням і проявляється безсонням, галюци- націями, слабоумством та смертю через півто- ра року від перевтоми і абсолютної нездатності спати. Цікаво, що мутація в цьому самому гені спричинює синдром Крейтцфельдта—Якоба — дистрофічне захворювання ЦНС, яке є про- явом пріонової хвороби, або губчатої енцефа- лопатії [52]. Люди здавна помітили, що неузгодженість між способом життя і «біологічним годин- ником» може мати негативні наслідки для здоров’я. Зараз цей факт підтверджено епіде- міологічними дослідженнями і лабораторни- ми дослідами на мишах [53]. Усім відомо, що в разі швидкої зміни часового поясу (наприклад, при перельотах літаком) людина тривалий час (приблизно протягом тижня) не може присто- суватися до нового ритму життя і перебуває у стані «джетлагу» (від англ. jet — реактивний літак; lag — відставання, зміщення фаз). Ті, кому доводиться багато подорожувати, зміню- ючи часові пояси, постійно вживають гормони сну та неспання, що шкодить здоров’ю через пригнічення синтезу цих гормонів власним організмом. Іноді людина змушена порушува- ти природний ритм «біологічного годинника» під впливом певних соціальних факторів: не- нормований робочий день або робота у нічну зміну, догляд за маленькими дітьми, які часто не сплять уночі. В такому разі виникає поді- бний стан «соціального джетлагу», який лю- дина переносить дуже важко. Всі, хто працює вночі, знають, як це складно. Не кожна людина може витримати такий ритм життя, хоча за ро- боту в нічні зміни й платять більше. Зараз активно вивчають взаємозв’язок цир- кадних ритмів і метаболізму, а також причини виникнення метаболічних порушень у разі збою «біологічного годинника» [54]. Хронічне перебування у стані «джетлагу» незалежно від причин, що його викликали, може призвести до фатальних наслідків для здоров’я: пришвид- шення старіння, порушення репродуктивної функції у жінок, збільшення ризику розвитку ожиріння, цукрового діабету, інфаркту міокар- да, інсульту і навіть раку [55, 56]. Дуже небез- печним є вплив на нервову систему: починаючи від зниження продуктивності праці та депресії до порушення когнітивних функцій і серйоз- них психічних розладів, що нерідко стають причиною трагічних подій [57]. Так, післяпо- логова депресія у жінок, зумовлена гормональ- ною перебудовою та «соціальним джетлагом», іноді призводить до вбивства матір’ю дитини. Навіть природні сезонні зміни у роботі «біоло- гічного годинника» здатні спричинити сезонні депресії, неврози або психози. Щоб зменшити розбіжності між робочим графіком та світло- вим днем, які можуть викликати у населення втрату працездатності, в багатьох країнах (пе- реважно Європи та Північної Америки) два рази на рік змінюють час на 1 год — переходять з літнього часу на зимовий і навпаки. Хронобіологічні дослідження зараз є акту- альними як ніколи, оскільки суспільства роз- винених країн охопила криза сну. Пріоритетом для сучасної людини є робота, кар’єра, гроші, а не власне здоров’я. Більше того, відмова від ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2017, № 12 59 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ сну вже сприймається як необхідний елемент успіху. З появою електронних гаджетів люди цілодобово можуть працювати, спілкуватися, перебувають у постійній готовності відповісти, прореагувати, а їхній робочий день фактично не закінчується ніколи. Дуже шкідливим є ви- користання яскравого штучного світла вно- чі, що порушує роботу всіх систем організму. Особливо шкідливим є синє світло світлодіо- дів (з довжиною хвилі 480 нм), яке часто ви- користовують у сучасних приладах [58]. Не дивно, що безсоння та захворювання, зумов- лені порушенням циркадних ритмів, невпин- но поширюються. У китайській, японській та корейській мовах навіть з’явилося спеціальне слово, яким позначають смерть на роботі від перевтоми. В англійській чи українській мо- вах, на щастя, такого слова поки що немає, але невдовзі воно може знадобитися [57]. Виникає питання: якщо неможливо змінити режим ро- боти чи спосіб життя, чому б не «підкрутити» «біологічний годинник»? Це дуже спокуслива можливість, зважаючи на те, що багатьом лю- дям не вистачає дня для вирішення всіх своїх справ, не кажучи вже про необхідність у май- бутньому адаптуватися до іншої тривалості доби в разі колонізації людством інших планет і майбутніх космічних подорожей. Завдяки відкриттю механізму регулювання циркадних ритмів можна говорити про теоре- тичну можливість створення препаратів, які могли б відкоригувати цикл. Уже розпочався пошук речовин, які б специфічно взаємодія- ли з продуктами циркадних генів. Так, під час скринінгу бібліотеки з 60 тис. малих молекул знайдено речовину, яка взаємодіє з CRY [59]. Якби вдалося розробити подібні препарати, проблеми з недосипанням залишилися б у минулому. Головне, щоб ціна, яку ми маємо заплатити природі за таку можливість, не ви- явилася занадто високою. Однак чомусь вида- ються пророчими слова провідного німецького хронобіолога Тілля Реннеберга: «Сумніваюся, що хтось захоче скорочувати тривалість сну, коли ми по-справжньому зрозуміємо, для чого він потрібен» [57]. Проте насамкінець автори статті мають зі- знатися, що, на жаль, самі з різних причин часто-густо не дотримуються правил трива- лості повноцінного сну. REFERENCES [СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ] 1. The 2017 Clarivate Citation Laureates. https://clarivate.com/2017-citation-laureates/ 2. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2017. Press Release. https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medi- cine/laureates/2017/press.html 3. Circadian rhythm. From Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Circadian_rhythm 4. Circadian rhythm [Циркадный ритм.] https://wikivisually.com/lang-ru/wiki/Циркадный_ритм 5. Sulzman F.M., Ellman D., Fuller C.A., Moore-Ede M.C., Wassmer G. Neurospora circadian rhythms in space: a reex- amination of the endogenous-exogenous question. Science. 1984. 225: 232. http://www.jstor.org/stable/1693133 6. Halberg F. Chronobiology. Annu. Rev. Physiol. 1969. 31: 675. https://doi.org/10.1146/annurev.ph.31.030169.003331 7. Konopka R.J., Benzer S. Clock mutants of Drosophila melanogaster. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1971. 68(9): 2112. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.68.9.2112 8. Reddy P., Zehring W.A., Wheeler D.A., Pirrotta V., Hadfield C., Hall J.C., Rosbash M. Molecular analysis of the period locus in Drosophila melanogaster and identification of a transcript involved in biological rhythms. Cell. 1984. 38(3): 701. http://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(84)90265-4 9. Bargiello T.A., Jackson F.R., Young M.W. Restoration of circadian behavioral rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature. 1984. 312(5996): 752. 10. Zehring W.A., Wheeler D.A., Reddy P., Konopka R.J., Kyriacou C.P., Rosbash M., Hall J.C. P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell. 1984. 39(2): 369. http://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(84)90015-1 60 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2017. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 11. Hardin P.E., Hall J.C., Rosbash M. Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its mes- senger RNA levels. Nature. 1990. 343(6258): 536. http://dx.doi.org/10.1038/343536a0 12. Liu X., Zwiebel L.J., Hinton D., Benzer S., Hall J.C., Rosbash M.J. The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. Neuroscience. 1992. 12(7): 2735. 13. Sehgal A., Price J.L., Man B., Young M.W. Loss of circadian behavioral rhythms and per RNA oscillations in the Drosophila mutant timeless. Science. 1994. 263(5153): 1603. http://dx.doi.org/10.1126/science.8128246 14. Gekakis N., Saez L., Delahaye-Brown A.M., Myers M.P., Sehgal A., Young M.W., Weitz C.J. Isolation of timeless by PER protein interaction: defective interaction between timeless protein and long-period mutant PERL. Science. 1995. 270(5237): 811. http://dx.doi.org/10.1126/science.270.5237.811 15. Myers M.P., Wager-Smith K., Rothenfluh-Hilfiker A., Young M.W. Light-induced degradation of TIMELESS and entrainment of the Drosophila circadian clock. Science. 1996. 271(5256): 1736. http://dx.doi.org/10.1126/ science.271.5256.1736 16. Allada R., White N.E., So W.V., Hall J.C., Rosbash M. A mutant Drosophila homolog of mammalian Clock disrupts circadian rhythms and transcription of period and timeless. Cell. 1998. 93(5): 791. http://dx.doi.org/10.1016/S0092- 8674(00)81440-3n 17. Rutila J.E., Suri V., Le M., So W.V., Rosbash M., Hall J.C. CYCLE is a second bHLH-PAS clock protein essential for circadian rhythmicity and transcription of Drosophila period and timeless. Cell. 1998. 93(5): 805. http://dx.doi. org/10.1016/S0092-8674(00)81441-5 18. King D.P., Zhao Y., Sangoram A.M., Wilsbacher L.D., Tanaka M., Antoch M.P., Steeves T.D., Vitaterna M.H., Korn- hauser J.M., Lowrey P.L., Turek F.W., Takahashi J.S. Positional cloning of the mouse circadian clock gene. Cell. 1997. 89(4): 641. http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80245-7 19. Hao H., Allen D.L., Hardin P.E. A circadian enhancer mediates PER-dependent mRNA cycling in Drosophila mela- nogaster. Mol. Cell Biol. 1997. 17(7): 3687. http://dx.doi.org/10.1128/MCB.17.7.3687 20. Ephrussi A., Church G.M., Tonegawa S., Gilbert W. B lineage--specific interactions of an immunoglobulin enhancer with cellular factors in vivo. Science. 1985. 227(4683): 134. http://dx.doi.org/10.1126/science.3917574 21. Emery P., So W.V., Kaneko M., Hall J.C., Rosbash M. CRY, a Drosophila clock and light-regulated cryptochrome, is a major contributor to circadian rhythm resetting and photosensitivity. Cell. 1998. 95(5): 669. http://dx.doi. org/10.1016/S0092-8674(00)81637-2 22. Ceriani M.F., Darlington T.K., Staknis D., Mаs P., Petti A.A., Weitz C.J., Kay S.A. Light-dependent seques- tration of TIMELESS by CRYPTOCHROME. Science. 1999. 285(5427): 553. http://dx.doi.org/10.1126/ science.285.5427.553 23. Qin S., Yin H., Yang C., Dou Y., Liu Z., Zhang P., Yu H., Huang Y., Feng J., Hao J., Hao J., Deng L., Yan X., Dong X., Zhao Z., Jiang T., Wang H.W., Luo S.J., Xie C. A magnetic protein biocompass. Nat. Mater. 2016. 15(2): 217. http:// dx.doi.org/10.1038/nmat4484 24. Price J.L., Blau J., Rothenfluh A., Abodeely M., Kloss B., Young M.W. Double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell. 1998. 94(1): 83. http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674- (00)81224-6 25. Martinek S., Inonog S., Manoukian A.S., Young M.W. A role for the segment polarity gene shaggy/GSK-3 in the Drosophila circadian clock. Cell. 2001. 105(6): 769. http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(01)00383-X 26. Lin J.M., Kilman V.L., Keegan K., Paddock B., Emery-Le M., Rosbash M., Allada R. A role for casein kinase 2alpha in the Drosophila circadian clock. Nature. 2002. 420(6917): 816. http://dx.doi.org/10.1038/nature01235 27. Blau J., Young M.W. Cycling vrille expression is required for a functional Drosophila clock. Cell. 1999. 99(6): 661. http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81554-8 28. Cyran S.A., Buchsbaum A.M., Reddy K.L., Lin M.C., Glossop N.R., Hardin P.E., Young M.W., Storti R.V., Blau J. vr- ille, Pdp1, and dClock form a second feedback loop in the Drosophila circadian clock. Cell. 2003. 112(3): 329. http:// dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(03)00074-6 29. Koh K., Zheng X., Sehgal A. JETLAG resets the Drosophila circadian clock by promoting light-induced degradation of TIMELESS. Science. 2006. 312(5781): 1809. http://dx.doi.org/10.1126/science.1124951 30. Pittendrigh C.S., Daan S. A functional analysis of circadian pacemakers in nocturnal rodents. V. Pacemaker structure: a clock for all seasons. J. Comp. Physiol. 1976. 106(2): 333. http://dx.doi.org/10.1007/BF01417860 31. Grima B., Chelot E., Xia R., Rouyer F. Morning and evening peaks of activity rely on different clock neurons of the Drosophila brain. Nature. 2004. 431(7010): 869. http://dx.doi.org/10.1038/nature02935 32. Park J.H., Hall J.C. Isolation and chronobiological analysis of a neuropeptide pigment-dispersing factor gene in Dros- ophila melanogaster. J. Biol. Rhythms. 1998. 13(3): 219. http://dx.doi.org/10.1177/074873098129000066 ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2017, № 12 61 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 33. Collins B., Kane E.A., Reeves D.C., Akabas M.H., Blau J. Balance of activity between LN(v)s and glutamatergic dorsal clock neurons promotes robust circadian rhythms in Drosophila. Neuron. 2012. 74(4): 706. http://dx.doi. org/10.1016/j.neuron.2012.02.034 34. Hankins M.W., Peirson S.N., Foster R.G. Melanopsin: an exciting photopigment. Trends Neurosci. 2008. 31(1): 27. http://dx.doi.org/10.1016/j.tins.2007.11.002 35. Kursky M.D. The role of 5-hydroxytryptamine (serotonin) in bioenergetic processes: Ph.D (Biol.) thesis. Kyiv, 1971. [Курский М.Д. Роль 5-окситриптамина (серотонина) в биоэнергетических процессах: автореф. дис. … д-ра биол. наук. Киев, 1971.] 36. Serotonin vs melatonin or balance of nature [Серотонин vs мелатонин или баланс природы] https://kactaheda. livejournal.com/168608.html 37. Lowrey P.L., Takahashi J.S. Genetics of the mammalian circadian system: Photic entrainment, circadian pacemaker mechanisms, and posttranslational regulation. Annu. Rev. Genet. 2000. 34: 533. http://dx.doi.org/10.1146/annurev. genet.34.1.533 38. Nohales M.A., Kay S.A. Molecular mechanisms at the core of the plant circadian oscillator. Nat. Struct. Mol. Biol. 2016. 23(12): 1061. http://dx.doi.org/10.1038/nsmb.3327 39. Tauber E., Zordan M., Sandrelli F., Pegoraro M., Osterwalder N., Breda C., Daga A., Selmin A., Monger K., Benna C., Rosato E., Kyriacou C.P., Costa R. Natural selection favors a newly derived timeless allele in Drosophila melano- gaster. Science. 2007. 316(5833): 1895. http://dx.doi.org/10.1126/science.1138412 40. Chacolla-Huaringa R., Moreno-Cuevas J., Trevino V., Scott S.P. Entrainment of Breast Cell Lines Results in Rhyth- mic Fluctuations of MicroRNAs. Int. J. Mol. Sci. 2017. 18(7): E1499. http://dx.doi.org/10.3390/ijms18071499 41. Feng D., Liu T., Sun Z., Bugge A., Mullican S.E., Alenghat T., Liu X.S., Lazar M.A. A circadian rhythm orchestrated by histone deacetylase 3 controls hepatic lipid metabolism. Science. 2011. 331(6022): 1315. http://dx.doi.org/10.1126/ science.1198125 42. O’Neill J.S., Reddy A.B. Circadian clocks in human red blood cells. Nature. 2011. 469(7331): 498. http://dx.doi. org/10.1038/nature09702 43. Edgar R.S., Green E.W., Zhao Y., van Ooijen G., Olmedo M., Qin X., Xu Y., Pan M., Valekunja U.K., Feeney K.A., Maywood E.S., Hastings M.H., Baliga N.S., Merrow M., Millar A.J., Johnson C.H., Kyriacou C.P., O’Neill J.S., Red- dy A.B. Peroxiredoxins are conserved markers of circadian rhythms. Nature. 2012. 485(7399): 459. http://dx.doi. org/10.1038/nature11088 44. Sehadova H., Glaser F.T., Gentile C., Simoni A., Giesecke A., Albert J.T., Stanewsky R. Temperature entrainment of Drosophila’s circadian clock involves the gene nocte and signaling from peripheral sensory tissues to the brain. Neu- ron. 2009. 64(2): 251. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2009.08.026 45. Chen C., Buhl E., Xu M., Croset V., Rees J.S., Lilley K.S., Benton R., Hodge J.J., Stanewsky R. Drosophila Ionotro- pic Receptor 25a mediates circadian clock resetting by temperature. Nature. 2015. 527(7579): 516. http://dx.doi. org/10.1038/nature16148 46. Simoni A., Wolfgang W., Topping M.P., Kavlie R.G., Stanewsky R., Albert J.T. A mechanosensory pathway to the Drosophila circadian clock. Science. 2014. 343(6170): 525. http://dx.doi.org/10.1126/science.1245710 47. Ozturk N., Ozturk D., Kavakli I.H., Okyar A. Molecular Aspects of Circadian Pharmacology and Relevance for Can- cer Chronotherapy. Int. J. Mol. Sci. 2017. 18(10): E2168. http://dx.doi.org/10.3390/ijms18102168 48. Toh K.L., Jones C.R., He Y., Eide E.J., Hinz W.A., Virshup D.M., Ptаcek L.J., Fu Y.H. An hPer2 phosphorylation site mutation in familial advanced sleep phase syndrome. Science. 2001. 291(5506): 1040. http://dx.doi.org/10.1126/ science.1057499 49. Patke A., Murphy P.J., Onat O.E., Krieger A.C., Ozcelik T., Campbell S.S., Young M.W. Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder. Cell. 2017. 169(2): 203. http://dx.doi. org/10.1016/j.cell.2017.03.027 50. He Y., Jones C.R., Fujiki N., Xu Y., Guo B., Holder J.L. Jr., Rossner M.J., Nishino S., Fu Y.H. The transcriptional repressor DEC2 regulates sleep length in mammals. Science. 2009. 325(5942): 866. http://dx.doi.org/10.1126/sci- ence.1174443 51. Honma S., Kawamoto T., Takagi Y., Fujimoto K., Sato F., Noshiro M., Kato Y., Honma K. Dec1 and Dec2 are regu- lators of the mammalian molecular clock. Nature. 2002. 419(6909): 841. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12- 405943-6.00010-5 52. Goldfarb L.G., Petersen R.B., Tabaton M., Brown P., LeBlanc A.C., Montagna P., Cortelli P., Julien J., Vital C., Pen- delbury W.W. Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease: disease phenotype determined by a DNA polymorphism. Science. 1992. 258(5083): 806. http://dx.doi.org/10.1126/science.1439789 62 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2017. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 53. Roenneberg T., Merrow M. The Circadian Clock and Human Health. Curr. Biol. 2016. 26(10): R432. http://dx.doi. org/10.1016/j.cub.2016.04.011 54. Panda S. Circadian physiology of metabolism. Science. 2016. 354(6315): 1008. http://dx.doi.org/10.1126/science. aah4967 55. Nedeltcheva A.V., Scheer F.A. Metabolic effects of sleep disruption, links to obesity and diabetes. Curr. Opin. Endo- crinol. Diabetes Obes. 2014. 21(4): 293. http://dx.doi.org/10.1097/MED.0000000000000082 56. James P., Bertrand K.A., Hart J.E., Schernhammer E.S., Tamimi R.M., Laden F. Outdoor Light at Night and Breast Cancer Incidence in the Nurses’ Health Study II. Environ. Health Perspect. 2017. 125(8): 087010. http://dx.doi. org/10.1289/EHP935 57. Huffington A. The Sleep Revolution. Transforming Your Life, One Night at a Time. (Harmony, 2016). [Хаффингтон А. Революция сна. Как менять свою жизнь ночь за ночью. М.: Альпина Паблишер, 2017.] 58. Hatori M., Gronfier C., Van Gelder R.N., Bernstein P.S., Carreras J., Panda S., Marks F., Sliney D., Hunt C.E., Hi- rota T., Furukawa T., Tsubota K. Global rise of potential health hazards caused by blue light-induced circadian dis- ruption in modern aging societies. NPJ Aging Mech. Dis. 2017. (3): 9. http://dx.doi.org/10.1038/s41514-017-0010-2 59. Hirota T., Kay S.A. Identification of small-molecule modulators of the circadian clock. Methods Enzymol. 2015. 551: 267. http://dx.doi.org/10.1016/bs.mie.2014.10.015 S.I. Romanyuk, S.V. Komisarenko Palladin Institute of Biochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine (Kyiv) WHY CIRCADIAN RHYTHMS ARE NEEDED, OR HOW TO CHANGE THE RATE OF THE "BIOLOGICAL CLOCK" Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2017 On October 2, the Nobel Committee at Karolinska Institutet announced the names of the winners of the Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2017. They are three American scientists Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, and Michael W. Young. The Prize was awarded to them "for their discoveries of molecular mechanisms controlling the circadian rhythm". << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Error /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /CMYK /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true /PreserveFlatness true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments false /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /CropColorImages true /ColorImageMinResolution 300 /ColorImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 1200 /ColorImageDepth -1 /ColorImageMinDownsampleDepth 1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages false /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 300 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 1200 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages false /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages false /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description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> /CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002> /CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002> /CZE <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> /DAN <FEFF004200720075006700200069006e0064007300740069006c006c0069006e006700650072006e0065002000740069006c0020006100740020006f007000720065007400740065002000410064006f006200650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e007400650072002c0020006400650072002000620065006400730074002000650067006e006500720020007300690067002000740069006c002000700072006500700072006500730073002d007500640073006b007200690076006e0069006e00670020006100660020006800f8006a0020006b00760061006c0069007400650074002e0020004400650020006f007000720065007400740065006400650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e0074006500720020006b0061006e002000e50062006e00650073002000690020004100630072006f00620061007400200065006c006c006500720020004100630072006f006200610074002000520065006100640065007200200035002e00300020006f00670020006e0079006500720065002e> /DEU <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> /ESP <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> /ETI <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> /FRA <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> /GRE <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a stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.) /HUN <FEFF004b0069007600e1006c00f30020006d0069006e0151007300e9006701710020006e0079006f006d00640061006900200065006c0151006b00e90073007a00ed007401510020006e0079006f006d00740061007400e100730068006f007a0020006c006500670069006e006b00e1006200620020006d0065006700660065006c0065006c0151002000410064006f00620065002000500044004600200064006f006b0075006d0065006e00740075006d006f006b0061007400200065007a0065006b006b0065006c0020006100200062006500e1006c006c00ed007400e10073006f006b006b0061006c0020006b00e90073007a00ed0074006800650074002e0020002000410020006c00e90074007200650068006f007a006f00740074002000500044004600200064006f006b0075006d0065006e00740075006d006f006b00200061007a0020004100630072006f006200610074002000e9007300200061007a002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030002c0020007600610067007900200061007a002000610074007400f3006c0020006b00e9007301510062006200690020007600650072007a006900f3006b006b0061006c0020006e00790069007400680061007400f3006b0020006d00650067002e> /ITA <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> /JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002> /KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e> /LTH <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> /LVI <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> /NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.) /NOR <FEFF004200720075006b00200064006900730073006500200069006e006e007300740069006c006c0069006e00670065006e0065002000740069006c002000e50020006f0070007000720065007400740065002000410064006f006200650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e00740065007200200073006f006d00200065007200200062006500730074002000650067006e0065007400200066006f00720020006600f80072007400720079006b006b0073007500740073006b00720069006600740020006100760020006800f800790020006b00760061006c0069007400650074002e0020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e00740065006e00650020006b0061006e002000e50070006e00650073002000690020004100630072006f00620061007400200065006c006c00650072002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000200065006c006c00650072002000730065006e006500720065002e> /POL <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> /PTB <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> /RUM <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> /RUS <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> /SKY <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> /SLV <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> /SUO <FEFF004b00e40079007400e40020006e00e40069007400e4002000610073006500740075006b007300690061002c0020006b0075006e0020006c0075006f00740020006c00e400680069006e006e00e4002000760061006100740069007600610061006e0020007000610069006e006100740075006b00730065006e002000760061006c006d0069007300740065006c00750074007900f6006800f6006e00200073006f00700069007600690061002000410064006f0062006500200050004400460020002d0064006f006b0075006d0065006e007400740065006a0061002e0020004c0075006f0064007500740020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e00740069007400200076006f0069006400610061006e0020006100760061007400610020004100630072006f0062006100740069006c006c00610020006a0061002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030003a006c006c00610020006a006100200075007500640065006d006d0069006c006c0061002e> /SVE <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> /TUR <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> /ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.) /UKR <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> >> /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ << /AsReaderSpreads false /CropImagesToFrames true /ErrorControl /WarnAndContinue /FlattenerIgnoreSpreadOverrides false /IncludeGuidesGrids false /IncludeNonPrinting false /IncludeSlug false /Namespace [ (Adobe) (InDesign) (4.0) ] /OmitPlacedBitmaps false /OmitPlacedEPS false /OmitPlacedPDF false /SimulateOverprint /Legacy >> << /AddBleedMarks false /AddColorBars false /AddCropMarks false /AddPageInfo false /AddRegMarks false /ConvertColors /ConvertToCMYK /DestinationProfileName () /DestinationProfileSelector /DocumentCMYK /Downsample16BitImages true /FlattenerPreset << /PresetSelector /MediumResolution >> /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams << /HWResolution [2400 2400] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice

Ähnliche Einträge