Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча
Проведено генеалогічний аналіз сімей 170 пацієнтів із колоректаль- ним раком (КРР). 52 (30,1%) мали спадкову форму КРР; із них у 40 осіб встановлено відповідність Амстердамським критеріям (1–3) та деяким критеріям рекомендацій ICG HNPCC Bethesda щодо діагностики синдрому Лінча (СЛ). У пробандів і...
Gespeichert in:
| Datum: | 2012 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainian |
| Veröffentlicht: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2012
|
| Schriftenreihe: | Онкологія |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/101941 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча / М.Р. Лозинська, Ю.С. Лозинський // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 1. — С. 50-54. — Бібліогр.: 20 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-101941 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1019412025-02-09T20:44:26Z Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча Clinical and Genetic Aspects of the Diagnosis of Lynch Syndrome Лозинська, М.Р. Лозинський, Ю.С. Оригинальные исследования Проведено генеалогічний аналіз сімей 170 пацієнтів із колоректаль- ним раком (КРР). 52 (30,1%) мали спадкову форму КРР; із них у 40 осіб встановлено відповідність Амстердамським критеріям (1–3) та деяким критеріям рекомендацій ICG HNPCC Bethesda щодо діагностики синдрому Лінча (СЛ). У пробандів із підозрою на CЛ виявлено підвищену схильність до утворення первинно-множинних злоякісних пухлин, а також достовірно менший вік маніфестації КРР (< 50 років). Відповідність 3 Амстердамським критеріям діагностики (АКД) спостерігали у 4 (2,4%) сім’ях, 2 АКД — у 14 (8,2%), 1 АКД — у 22 (12,9%). Найбільша кількість хворих зі злоякісними новоутвореннями в межах однієї сім’ї в 3 поколіннях становила 12, з яких у 8 був КРР. Серед родичів пробандів із СЛ поряд із КРР найчастіше спостерігали інші новоутворення шлунково-кишкового тракту. Співвідношення сімей із CЛ I і II було 1:1. Відповідність результатів клініко-генеалогічного обстеження АКД та критеріям Bethesda повинно бути основою для поглибленої генетичної діагностики пацієнтів, виявлення групи ризику та створення бази даних сімей із СЛ. Ключові слова: колоректальний рак, синдром Лінча, первинно- множинні злоякісні пухлини, генеалогічний аналіз, родовід. The genealogical and medical cards analysis of 170 patients with colorectal cancer (CRC) was carried out. The hereditary form of the disease had 52 (30.1%) proband with cancer, from them forty persons with suspicion of Lynch syndrome satisfied from 1 to 3 the Amsterdam criteria for hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) and some additional Bethesda Guidelines. These probands had increased incidence of primary multiple malignancies compared with sporadic form and significantly lower age of CRC manifestation (< 50 years). Combinations of 3 or more Amsterdam criteria for HNPCC were observed in 4 (2.4%) families. The biggest quantity of the patients with malignancies from one family was 12 persons in 3 generations, and 8 of these patients had CRC. Other cancers of gastrointestinal tract are also common in probands with Lynch syndrome along with CRC. These data should form the basis for the direction of the patients to the genetic diagnostics, and for the selection of group of high risk of this disease, and for the formation of the Lynch syndrome family clinical and genetic database. Key Words: colorectal cancer, Lynch syndrome, multiple malignancies, genealogic analysis, pedigree. 2012 Article Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча / М.Р. Лозинська, Ю.С. Лозинський // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 1. — С. 50-54. — Бібліогр.: 20 назв. — укр. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/101941 uk Онкологія application/pdf Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Оригинальные исследования Оригинальные исследования |
| spellingShingle |
Оригинальные исследования Оригинальные исследования Лозинська, М.Р. Лозинський, Ю.С. Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча Онкологія |
| description |
Проведено генеалогічний аналіз сімей 170 пацієнтів із колоректаль-
ним раком (КРР). 52 (30,1%) мали спадкову форму КРР; із них у 40 осіб встановлено відповідність Амстердамським критеріям (1–3) та деяким критеріям
рекомендацій ICG HNPCC Bethesda щодо діагностики синдрому Лінча (СЛ). У
пробандів із підозрою на CЛ виявлено підвищену схильність до утворення первинно-множинних злоякісних пухлин, а також достовірно менший вік маніфестації
КРР (< 50 років). Відповідність 3 Амстердамським критеріям діагностики (АКД)
спостерігали у 4 (2,4%) сім’ях, 2 АКД — у 14 (8,2%), 1 АКД — у 22 (12,9%).
Найбільша кількість хворих зі злоякісними новоутвореннями в межах однієї сім’ї
в 3 поколіннях становила 12, з яких у 8 був КРР. Серед родичів пробандів із СЛ
поряд із КРР найчастіше спостерігали інші новоутворення шлунково-кишкового тракту. Співвідношення сімей із CЛ I і II було 1:1. Відповідність результатів
клініко-генеалогічного обстеження АКД та критеріям Bethesda повинно бути
основою для поглибленої генетичної діагностики пацієнтів, виявлення групи ризику та створення бази даних сімей із СЛ. Ключові слова: колоректальний
рак, синдром Лінча, первинно-
множинні злоякісні пухлини,
генеалогічний аналіз, родовід. |
| format |
Article |
| author |
Лозинська, М.Р. Лозинський, Ю.С. |
| author_facet |
Лозинська, М.Р. Лозинський, Ю.С. |
| author_sort |
Лозинська, М.Р. |
| title |
Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча |
| title_short |
Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча |
| title_full |
Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча |
| title_fullStr |
Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча |
| title_full_unstemmed |
Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча |
| title_sort |
клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому лінча |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| publishDate |
2012 |
| topic_facet |
Оригинальные исследования |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/101941 |
| citation_txt |
Клінічні та генетичні аспекти діагностики синдрому Лінча / М.Р. Лозинська, Ю.С. Лозинський // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 1. — С. 50-54. — Бібліогр.: 20 назв. — укр. |
| series |
Онкологія |
| work_keys_str_mv |
AT lozinsʹkamr klíníčnítagenetičníaspektidíagnostikisindromulínča AT lozinsʹkiiûs klíníčnítagenetičníaspektidíagnostikisindromulínča AT lozinsʹkamr clinicalandgeneticaspectsofthediagnosisoflynchsyndrome AT lozinsʹkiiûs clinicalandgeneticaspectsofthediagnosisoflynchsyndrome |
| first_indexed |
2025-11-30T14:37:51Z |
| last_indexed |
2025-11-30T14:37:51Z |
| _version_ |
1850226479822012416 |
| fulltext |
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀ ÍÈß
50 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
ВСТУП
Cиндром Лінча (СЛ) — спадковий неполіпозний
колоректальний рак (hereditary nonpolyposis colorectal
cancer — HNPCC) успадковується автосомно-домі-
нантно із пенетрантністю 80–90% [1–3]. Вважають,
що HNPCC становить приблизно 5% від усіх випад-
ків раку товстої кишки (РТК) і виникає без попере-
днього сімейного аденоматозного поліпозу (САП),
хвороби Крона чи неспецифічного виразкового ко-
літу [1, 2, 4]. На відміну від синдромів спадкового по-
ліпозу товстої кишки СЛ не має специфічного фе-
нотипу. Ризик виникнення РТК при СЛ у пацієнтів
молодших 45 років зростає в 3 рази порівняно із за-
гально-популяційною частотою [4, 5]. Існує низка по-
ложень, що допомагають діагностувати СЛ. У 1991 р.
були запропоновані Амстердамські критерії діагнос-
тики HNPCC (АКД-І), які включали такі вимоги:
1) у межах сім’ї 3 чи більше родичів пробанда пови-
нні бути хворими на РТК, причому 1 з них — родич
першого ступеня спорідненості відносно двох інших
(САП виключається); 2) РТК повинен виявлятися не
менше ніж в 2 поколіннях однієї сім’ї; 3) не менше
1 випадку РТК має бути діагностовано раніше ніж у
50 років [14]. У 1998 р. після відкриття специфічних
мутацій, що відповідають за HNPCC та позакишкові
онкологічні захворювання, АКД були доповнені: 1) 3
чи більше родичів пробанда з РТК повинні мати РТК
та/або рак іншої локалізації (рак ендометрію, гепа-
тобіліарної системи, шлунка, яєчника, тонкої киш-
ки, шкіри, сечостатевої системи, головного мозку та
ін.), 1 з них повинен бути родичем першого ступеня
спорідненості відносно 2 інших (САП виключаєть-
ся); 2) у 2 чи більше поколіннях повинні бути вияв-
лені родичі пробанда, хворі на рак; 3) у 1 чи більше
родичів пробанда новоутворення повинне діагнос-
туватися у віці < 50 років. У зв’язку з АКД-II мож-
на сказати, що назва HNPCC є неточною, оскільки
синдром включає ще й інші види злоякісних ново-
утворень (ЗН) [1, 2]. На основі переважної локаліза-
ції РТК та спектру новоутворень розрізняють 2 типи
СЛ — СЛ I і СЛ II.
В основі СЛ лежить наявність природжених мута-
цій генів, що належать до системи репарації неспаре-
них основ (mismatch repair) ДНК: найчастіше hMSH2,
hMLH1, що знаходяться на хромосомах 2р і 3р від-
повідно, рідше hPMS2, hPMS1, hMSH3, EXO1 [6–9].
Хоча середній вік виникнення РТК у носіїв мутацій
генів становить 45 років, останні дослідження показа-
ли можливість появи хвороби у старшому віці, в меж-
ах 69 років [5]. Послаблену форму синдрому, що ха-
рактеризується нижчою пенетрантністю і старшим
віком маніфестації, зумовлюють мутації гена hMSH6
[1]. Пацієнтів, що мають спадкову форму раку згідно
з АКД, однак не є носіями мутацій генів HNPCC, від-
носять до групи «сімейного колоректального раку типу
Х». У них відсутній ризик виникнення новоутворень
правосторонньої локалізації (у сліпій і висхідній киш-
ці); вони мають вищу вірогідність розвитку низькоди-
ференційованих і слизопродукуючих пухлин [10, 11].
Внаслідок зазначених мутацій при СЛ у клітинах пух-
лин більше ніж у 90% випадків спостерігають явище
мікросателітної нестабільності (MSI) [6, 12]. У 1999 р.
були опубліковані більш точні, порівняно з АКД, ре-
комендації Bethesda для індивідів, що пройшли гене-
тичне тестування [15]. Згідно з цими рекомендаціями
додатковими вимогами для встановлення діагнозу СЛ
є наявність синхронних чи метахронних новоутворень
у пацієнтів із РТК та високі показники MSI у осіб мо-
лодших 60 років [16].
Перше повідомлення про сім’ю з HNPCC, у якій
було виявлено нагромадження випадків РТК у поєд-
нанні зі ЗН іншої локалізації у родичів пробанда, зро-
бив професор A.S. Warthin близько 100 років тому. Це
одна з найбільших в історії медицини ракова сім’я,
яка на сьогодні нараховує 8 поколінь. У частини чле-
нів сім’ї було виявлено мутацію гена hMSH2 [13].
КЛІНІЧНІ ТА ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ
ДІАГНОСТИКИ СИНДРОМУ ЛІНЧА
Резюме. Проведено генеалогічний аналіз сімей 170 пацієнтів із колоректаль-
ним раком (КРР). 52 (30,1%) мали спадкову форму КРР; із них у 40 осіб вста-
новлено відповідність Амстердамським критеріям (1–3) та деяким критеріям
рекомендацій ICG HNPCC Bethesda щодо діагностики синдрому Лінча (СЛ). У
пробандів із підозрою на CЛ виявлено підвищену схильність до утворення первин-
но-множинних злоякісних пухлин, а також достовірно менший вік маніфестації
КРР (< 50 років). Відповідність 3 Амстердамським критеріям діагностики (АКД)
спостерігали у 4 (2,4%) сім’ях, 2 АКД — у 14 (8,2%), 1 АКД — у 22 (12,9%).
Найбільша кількість хворих зі злоякісними новоутвореннями в межах однієї сім’ї
в 3 поколіннях становила 12, з яких у 8 був КРР. Серед родичів пробандів із СЛ
поряд із КРР найчастіше спостерігали інші новоутворення шлунково-кишково-
го тракту. Співвідношення сімей із CЛ I і II було 1:1. Відповідність результатів
клініко-генеалогічного обстеження АКД та критеріям Bethesda повинно бути
основою для поглибленої генетичної діагностики пацієнтів, виявлення групи ри-
зику та створення бази даних сімей із СЛ.
М.Р. Лозинська
Ю.С. Лозинський
ДУ «Інститут спадкової
патології НАМН України»
Львівський національний
медичний університет
імені Данила Галицького,
Львів, Україна
Ключові слова: колоректальний
рак, синдром Лінча, первинно-
множинні злоякісні пухлини,
генеалогічний аналіз, родовід.
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍ È ß
51Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
Метою роботи був відбір серед хворих на РТК
пробандів із підозрою на СЛ (на основі аналізу ро-
доводів, медичних карток, оцінки відповідності АКД
і критеріям Bethesda) для виявлення групи високого
сімейного ризику захворювання та створення бази
даних для поглибленої генетичної діагностики.
ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Проведено вивчення медичних карт та генеало-
гічний аналіз сімей (3–4 покоління) 170 пацієнтів
із РТК, що проходили протягом 2005–2011 рр. ліку-
вання на базі проктологічного відділення Львівської
обласної клінічної лікарні. Діагноз пацієнтам було
встановлено на основі загальноклінічного, ендоско-
пічного, променевого та лабораторного методів діа-
гностики. Вік пацієнтів становив від 29 до 89 років.
Осіб чоловічої статі — 90, жіночої — 80. Пацієнти були
мешканцями 6 областей України: Львівської, Івано-
Франківської, Тернопільської, Волинської, Закар-
патської та Вінницької. Усі залучені у дослідження
пацієнти дали інформовану згоду щодо його прове-
дення та використання результатів у наукових цілях.
Зі спорадичною формою РТК було 118 (69,9%)
пацієнтів середнім віком 62,5 року (від 36 до 89); чо-
ловіків — 66, жінок — 52. Спадкову форму РТК ді-
агностовано у 52 (30,1%) пацієнтів (чоловіків — 24,
жінок — 28) віком від 30 до 78 років (середній вік —
54,0 року). Серед останніх відбір групи пацієнтів із
підозрою на СЛ проводили з урахуванням АКД та
принципів діагностики Bethesda.
Визначення пухлинного маркера (ПМ) раково-
ембріо нального антигену (РЕА) виконували за до-
помогою імуноферментного методу [17].
Результати роботи опрацьовано за допомогою
методів варіаційної статистики. Достовірність різ-
ниці показників оцінювали за критеріем Пірсона χ²;
статистично значимою вважали різницю при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Серед 52 пацієнтів зі спадковою формою РТК у
40 (76,9%) встановлено відповідність положенням
АКД; у 9 (17,3%) пробандів РТК виник на ґрун-
ті множинного аденоматозного поліпозу (у 6 з них
було підтверджено САП і носійство мутацій генів
АРС або MYH [18]) і у 3 (5,3%) — на основі запаль-
них захворювань товстої кишки.
Із 40 пацієнтів, що відповідали положенням
АКД, РТК у віці менше 50 (від 29 до 49) років було
виявлено у 11 (27,5%) осіб. На основі статистичних
розрахунків встановлено більш ранній вік маніфес-
тації захворювання у пробандів із підозрою на СЛ
порівняно зі спорадичною формою РТК (таблиця).
У 9 пробандів (22,5%) із групи з підозрою на СЛ ді-
агностували первинно-множинні злоякісні ново-
утворення (ПМЗН) із синхронним або метахрон-
ним виявленням, що вдвічі більше, ніж при спора-
дичній формі захворювання (у 13 випадках, 11,0%)
(див. таблицю). Хоча достовірної різниці між група-
ми за цією ознакою не виявлено, у пацієнтів із підо-
зрою на СЛ спостерігається тенденція до підвище-
ної схильності до утворення пухлин — канкрофілії.
Таблиця
Порівняння віку маніфестації РТК та частоти ПМЗН у хворих
зі спорадичною та спадковою формою захворювання
Досліджувані ознаки
Кількість пацієнтів, n (%)
Спорадичний
РТК (n = 118)
Спадковий РТК,
відповідність
1–3 АКД (n = 40)
Вік маніфестації РТК <50 років 15 (12,7) 11 (27,5)*
Наявність ПМЗН 13 (11,0) 9 (22,5)
АКД — Амстердамські критерії діагностики; *р<0,05.
При розподілі хворих із підозрою на СЛ в залеж-
ності від рівня відповідності АКД [14] було виділено
3 групи: група I — відповідність трьом критеріям — 4
(2,4%) особи; група II — відповідність двом критері-
ям — 14 (8,2%); група III — відповідність хоча б од-
ному критерію — 22 (12,9%). Вік пробандів групи I
становив 47,5 року (від 32 до 63), групи II — 51,5 (від
30 до73), групи III — 62,0 (від 46 до 78) роки. Спів-
відношення за статтю у групі I — 1 чоловік/3 жінки;
в групі II — 7 чоловіків/7 жінок; у групі III — 9 чоло-
віків/13 жінок. Таким чином, сумарно у групах І–ІІІ
жінок було більше, ніж чоловіків: 23 (57,5%) проти
17 (42,5%). Кількість сімей, де було встановлено СЛ
ІІ, в трьох групах становила 20: у групі I — 4 (100%),
у групі II — 5 (35,7%), у групі III — 11 (50,0%). Су-
купно у трьох групах відповідності АКД співвідно-
шення сімей із СЛ І і СЛ ІІ було 1:1.
Лише у 4 сім’ях пробандів із усіх обстежених із
спадковою формою РТК спостерігали відповідність
трьом критеріям АКД і деяким принципам діагностики
Bethesda. У родичів цих пробандів 1-го та 2-го ступеня
спорідненості було додатково виявлено, крім РТК, ще
й інші ЗН. У 3 (75,0%) сім’ях спостерігали синхронне
чи метахронне виникнення ПМЗН. Із загальної кіль-
кості (19) хворих на РТК в цих сім’ях віком менше 50
років було 16 осіб. У родоводах більшості пацієнтів із
СЛ у наступних поколіннях сімей спостерігали більш
ранню маніфестацію захворювання. Родоводи сімей
групи I наведено на рис. 1–4.
Ðàê òîâñòî¿ êèøêè
Ðàê øëóíêà
Ðàê øê³ðè
4635 4741
59
91
57
?
3433 4033
35
²
²²
²²²
IV
Рис. 1. Родовід сім’ї пробанда ЛМІ із СЛ ІІ, мешканця За-
карпатської області
Найбільшу кількість уражених осіб — 12 (див. рис. 1)
було виявлено в сім’ї пробанда-чоловіка ЛМІ ві-
ком 40 років, мешканця Закарпатської області, яко-
му було встановлено діагноз: синхронний рак сліпої
кишки (Т3N1M1G3) і поперечно-ободової кишки
(T3N0M0G2) та рак шлунка. 7 сибсів пробанда хворі-
ли на ЗН, причому у 6 з них було діагностовано РТК.
У сина одного із сибсів пробанда теж був РТК. У 4 сиб-
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀ ÍÈß
52 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
сів (у тому числі в сестри пробанда з двійнят) поряд з
РТК виявили рак шкіри. Вік сибсів пробанда — від 33
до 47 років. На рак шлунка хворіли у віці менше 60 ро-
ків дід, батько пробанда і рідний брат батька, а також
2 сибсів пробанда. Таким чином, ПМЗН, з поєднан-
ням РТК, раку шлунка і шкіри спостерігали у 5 з 12 па-
цієнтів-членів сім’ї. Найчастішим разом із РТК (8 ви-
падків) був рак шлунка. Загальна кількість у родово-
ді хворих віком менше 50 років — 8. На основі аналізу
родоводу та оцінки відповідності АКД та критеріям
Bethesda пробанду і його хворим родичам було вста-
новлено діагноз — СЛ ІІ у 4 поколіннях сім’ї.
На рис. 2 наведено родовід сім’ї СЛВ — пробан-
да-жінки віком 32 роки, що проживає у Волинській
області, яка мала діагноз рак сигмоподібної кишки
рT4N1M+G3. ЗН діагностували у 8 осіб з 3 поколінь
сім’ї, РТК було виявлено у 7 осіб. Вік маніфестації за-
хворювання становив від 32 до 68 років; кількість хво-
рих віком менше 50 років — 4. У 2 родичів пробанда
було виявлено ПМЗН: поєднання РТК з раком леге-
ні та раком яєчника. Дядько пробанда по лінії матері
помер у віці 55 років від раку стравоходу. Діагноз СЛ
ІІ було встановлено на основі генеалогічного аналізу
та оцінки відповідності АКД та критеріям Bethesda.
Ðàê òîâñòî¿ êèøêè
Ðàê ñòðàâîõîäó
Ðàê ÿº÷íèêà
Ðàê ëåãåíü
5546 60
32
55
30
51
4035
14
43 35 3742 32 30 272533 34
58
16
²²²
10
²
IV
²²
71
Рис. 2. Родовід сім’ї пробанда СЛВ із СЛ ІІ, мешканки Во-
линської області
Ðàê òîâñòî¿ êèøêè
Ïóõëèíà
«òóðåöüêîãî ñ³äëà»
Ðàê ëåãåíü
²²
²
²²²
63
53
49
40
46
?
Рис. 3. Родовід сім’ї пробанда ТАТ із СЛ ІІ, мешканки
Львівської області
У пробанда-жінки ТАТ віком 63 роки, мешкан-
ки Львівської області (див. рис. 3) було діагностова-
но синхронний рак селезінкового кута та сигмопо-
дібної кишки T4N0M0G1R1, а також дивертикульоз
лівих відділів товстої кишки. Хоча, за літературними
повідомленнями, пацієнти із СЛ не мають специфіч-
ного фенотипу [4, 5], у цієї пацієнтки було виявлено
природжені аномалії лицевої частини черепа та мно-
жинні невуси на шкірі. Пацієнтка мала акромегалію,
зумовлену пухлиною «турецького сідла». Мати та дві
сестри пробанда хворіли на РТК; одна із сестер мала
ПМЗН — поєднання раку прямої кишки і раку леге-
ні. Кількість хворих віком менше 50 років — 2. Про-
банду і членам її сім’ї встановлено наявність СЛ II.
Жінка-пробанд ВКІ, мешканка Вінницької об-
ласті, захворіла на рак прямої кишки (T3N0M0G2)
у віці 42 роки. 3 її родичі — бабуся, мати та двоюрід-
ний брат по лінії матері хворіли на РТК. Всі сибси
матері пробанда померли від різних ЗН: раку нир-
ки, шлунка, яєчника. Кількість хворих на РТК віком
менше 50 років — 2. У пробанда та її родичів, хво-
рих на рак, підтверджено СЛ ІІ. Пацієнтка успішно
прооперована, а родичі отримали рекомендації ге-
нетика. Родовід сім’ї наведено на рис. 4.
Ðàê òîâñòî¿ êèøêè
Ðàê øëóíêà
Ðàê íèðêè
Ðàê ÿº÷íèêà
52
50 60
70 54
56
32
42
46
²²²
²
²²
V
IV
Рис. 4. Родовід сім’ї пробанда ВКІ із СЛ ІІ, мешканки Ві-
нницької області
У сім’ях 14 хворих на РТК пробандів групи II (за
відповідністю АКД) був виявлений 21 близькоспо-
ріднений родич із аналогічним захворюванням, а у
сім’ях 22 пробандів групи III — 30 близькоспорід-
нених родичів з таким самим діагнозом. У 2 про-
бандів групи II та 3 пробандів групи III було вияв-
лено ПМЗН іншої локалізації. У 7 родичів пробандів
групи II діагностували наступні ПМЗН: рак шлун-
ка, ендометрію, молочної залози, легені, простати
і хондросаркому. У 16 родичів пробандів групи III
серед ЗН переважали рак шлунка, молочної залози;
виявляли також рак легені, ендометрію, шкіри, щи-
топодібної залози, шийки матки та сечового міху-
ра. У родичів пробандів груп ІІ і ІІІ ЗН різної лока-
лізації траплялися у поєднанні з РТК. Вік маніфес-
тації ЗН у родичів пробандів групи ІІ відповідності
АКД становив 54,5 року (35–74), а групи ІІІ — 58,0
(33–83) років.
Слід зазначити, що серед пацієнтів із спорадич-
ною формою новоутворень також було виявлено 15
(12,7%) осіб, у яких діагностували рак у віці менше
50 років, причому у 2 із них спостерігали синхронні
та метахронні ПМЗН (їх робота не була пов’язана зі
шкідливими чинниками). Особливу увагу потрібно
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍ È ß
53Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
звертати на хворих молодого віку із ПМЗН. Згідно
з даними літератури діагноз «первинно-множинні
пухлини» дозволяє припустити наявність у пацієн-
та класичного спадкового раку [17]. Таким чином,
пацієнтів зі спорадичною формою РТК при ранній
(менше 50 років) маніфестації захворювання, осо-
бливо із ПМЗН, можна віднести до групи з підозрою
на СЛ. Адже мутації генів можуть виникнути de novo.
У зв’язку з автосомно-домінантним типом успад-
кування та високим ступенем пенетрантності захво-
рювання пацієнтам із ретельно відібраної групи ри-
зику слід рекомендувати регулярне спостереження
у лікаря-онколога (не лише пробандам, але й роди-
чам 1-го ступеня спорідненості). Ризик виникнен-
ня СЛ у дітей пробанда становить 50%. Такою ж ви-
сокою є вірогідність появи онкологічних захворю-
вань у сибсів пробанда.
Для раннього виявлення новоутворень необхід-
ним є проведення лабораторних діагностичних про-
цедур, що включають визначення ПМ та виділен-
ня ДНК із зразків периферичної крові. Найбільш
інформативними при РТК є онкофетальний анти-
ген — РЕА, а також онкофетальний ПМ — муцин-
сіало-гліколіпід СА 19.9 [18]. У нашому досліджен-
ні у пробанда СЛМ було проведено визначення РЕА
і виявлено перевищення його рівня більше ніж у 10
разів (82,8 нг/мл) та діагностовано низькодиферен-
ційовану аденокарциному з метастазами в одному
лімфовузлі і лівому яєчнику. Жінкам із СЛ ІІ необ-
хідне проведення вагінальної ультрасонографії, вагі-
нальної аспірації, а також щорічне визначення ПМ
СА 125 [4]. Згідно з літературними повідомленнями
ступінь пенетрантності захворювання у хворих на рак
ендометрію у сім’ях із СЛ становить 60%, а у хворих
на рак іншої локалізації — 20% [1]. Пацієнтам із СЛ
з наявністю в родині ЗН шлунка потрібно пропону-
вати визначення ПМ СА 72.4, а також РЕА і СА 19.9.
Дослідження перелічених ПМ слід рекомендувати
як перший етап лабораторної діагностики у осіб гру-
пи ризику виникнення СЛ під час онкогенетичного
консультування. Близькоспорідненим родичам про-
банда-носія маркерної мутації генів HNPCC при умо-
ві підписання інформованої згоди необхідно пропо-
нувати виділення ДНК із периферичної крові для по-
дальшого генетичного тестування.
Незважаючи на відсутність впровадження в
Україні методів визначення мутацій генів, харак-
терних для СЛ, наявність клінічної бази даних та
банку ДНК пацієнтів із підозрою на це захворюван-
ня дасть можливість передавати на основі наукової
співпраці зразки ДНК у лабораторії сусідніх держав,
де такі дослідження проводять (Польща, Росія). На-
лагодження в Україні методу визначення мутацій
відповідних генів дозволить провести дослідження
пацієнтів цієї групи у першу чергу. Схематичне зо-
браження послідовності етапів відбору пацієнтів у
групи ризику виникнення СЛ на основі аналізу ро-
доводів та оцінки відповідності АКД та принципам
Bethesda наведено на рис. 5.
Ïàö³ºíòè ç³ ñïîðàäè÷íîþ
ôîðìîþ ÐÒÊ
Ïàö³ºíòè ç³ ñïàäêîâîþ
ôîðìîþ ÐÒÊ
Õâîð³, ùî
â³äïîâ³äàþòü
3 ÀÊÄ
²
Õâîð³, ùî
â³äïîâ³äàþòü
2 ÀÊÄ
²²
Õâîð³, ùî
â³äïîâ³äàþòü
1 ÀÊÄ
²²²
Õâîð³
íà ÐÒÊ
ìîëîäø³
50 ðîê³â
Îñîáè ãðóïè âèñîêîãî ðèçèêó
âèíèêíåííÿ ñèíäðîìó ˳í÷à
Ãåíåàëîã³÷íèé àíàë³ç
Ïðîáàíäè, ùî íå ìàþòü
ìóòàö³é HNPCC
Ïðîáàíäè-íîñ³¿
ìóòàö³é
HNPCC
Îíêîãåíåòè÷íå
êîíñóëüòóâàííÿ ïðîáàíä³â
Õâîð³, ùî
íå â³äïîâ³äàþòü
æîäíîìó ÀÊÄ
Ëàáîðàòîðí³ äîñë³äæåííÿ:
1 – âèä³ëåííÿ ÄÍÊ ³ç ïåðèôåðè÷íî¿
êðîâ³
2 – ãåíåòè÷íå òåñòóâàííÿ
íà íàÿâí³ñòü ìóòàö³é
Ðîäè÷³ ïðîáàíä³â
² ñòóïåíÿ
ñïîð³äíåíîñò³
Îíêîãåíåòè÷íå
êîíñóëüòóâàííÿ
ðîäè÷³â ïðîáàíä³â
² ñòóïåíÿ ñïîð³äíåíîñò³
Âèçíà÷åííÿ â³äïîâ³äíîñò³ ÀÊÄ
Õâîð³
íà ÐÒÊ
ñòàðø³
50 ðîê³â
Ïðîáàíäè
³ç «ñ³ìåéíèì ÐÒÊ òèïó Õ»
Ëàáîðàòîðí³ äîñë³äæåííÿ:
1 – âèçíà÷åííÿ ïóõëèííèõ ìàðêåð³â
2 – âèä³ëåííÿ ÄÍÊ ³ç ïåðèôåðè÷íî¿ êðîâ³
3 – ãåíåòè÷íå òåñòóâàííÿ íà íàÿâí³ñòü ìóòàö³é
Õâîð³ íà ÐÒÊ
Рис. 5. Схематичне зображення послідовності етапів від-
бору пацієнтів у групу ризику виникнення СЛ на основі
аналізу родоводів та оцінки відповідності АКД та деяких
принципів Bethesda
Молекулярна-генетична діагностика СЛ є склад-
ною проблемою. Це зумовлено цілою низкою чинни-
ків: великою кількістю генів, асоційованих із розви-
тком синдрому, необхідністю аналізу всієї послідов-
ності цих генів, високою вартістю обстеження [8, 19,
20]. Основою для рекомендації пацієнтам поглибле-
ної генетичної діагностики повинно бути поєднан-
ня ретельного генеалогічного аналізу з оцінкою від-
повідності АКД і принципам діагностики Bethesda.
ВИСНОВКИ
1. На основі генеалогічного аналізу серед 170 па-
цієнтів з РТК спадкову форму новоутворень було
виявлено в 30,1% випадків. Відповідність 1–3 АКД
і деяким принципам діагностики Bethesda, тобто
високий ризик синдрому Лінча, установлено у 40
(23,5%) осіб, у 4 з яких (2,4%) було підтверджено 3
основні критерії.
2. У групі пробандів із підозрою на СЛ встанов-
лено достовірно менший вік маніфестації раку (< 50
років), а також тенденцію до підвищення частоти ви-
никнення ПМЗН порівняно зі спорадичною фор-
мою захворювання.
3. У групі пробандів із підозрою на СЛ (відповід-
ність одному, двом, трьом и більше положенням АКД)
співвідношення сімей із СЛ I і СЛ II дорівнювало 1.
4. У зв’язку з автосомно-домінантним типом успад-
кування та високим ступенем пенетрантності захворю-
вання пацієнтам із ретельно відібраної групи ризику
(відповідність АКД і принципам Bethesda) слід реко-
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀ ÍÈß
54 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
мендувати регулярне спостереження у лікаря-онколо-
га, визначення ПМ та виділення ДНК для поглибле-
ної молекулярно-генетичної діагностики.
ЛІТЕРАТУРА
1. Chapell A. Genetic predisposition to colorectal cancer. Can-
cer 2004; 4: 769–80.
2. Lynch HT, Smyrk T, Lynch J, et al. An update of HNPCC
(Lynch syndrome). Cancer Genet Cytogenet 1997; 93 (1): 84–99.
3. Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly penetrant hereditary can-
cer syndrome. Oncogene 2004; 23 (38): 6445–70.
4. Gryfe R. Clinical implications of our advancing know ledge
of colorectal cancer genetics: inherited syndromes, prognosis, pre-
vention, screening and therareutics. Surg Clin North Am 2006; 86
(4): 787–817.
5. Hampel H, Stephens JA, Pukkala E. et al. Cancer risk in he-
reditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: later age of on-
set. Gastroenterology 2005; 129 (2): 415–21.
6. De Vita. Principle and Practice of Oncology. 6-th ed. Lip-
pincott, Williams and Wilkins; 2001.
7. Parc Y, Boisson C, Thomas G, Olschwang S. Cancer risk in 348
French MSH2 or MLH1 gene carries. J Med Genet 2003; 40: 208–13.
8. Корнилов АВ, Правосудов ИВ, Гуляев АВ и др.
Молекулярно-генетические аспекты наследственного
неполипозного рака толстой кишки (Материалы ІІІ съезда
колопроктологов Украины, ІІ съезда колопроктологов стран
СНГ) 2011; Одесса: 135–6.
9. Захаров СЗ, Шахматов ДГ, Любченко ЛН и др. Мутации
и однонуклеотидный полиморфизм в генах MLH1 и MSH2
при наследственном неполипозном раке толстой кишки. Мед
генет 2005; 4 (4): 189.
10. Scott RJ, McPhillips M, Meldrum CJ, et al. Hereditary
nonpolyposis colorectal cancer in 95 families: differences and simi-
larities between mutation-positive and mutation-negative kindreds.
Am J Hum Genet 2001; 68: 118–27.
11. Lindor M. Familial colorectal cancer type X: the other half
of hereditary nonpolyposis colon cancer syndrome. Surg Oncol
Clin N Amer 2009; 18 (4): 637–45.
12. Bellizi AM, Frankel WL. Colorectal cancer due to deficien-
cy in DNA mismatch repair function: a review. Adv Anatom Pathol
2009; 16 (6): 405–17.
13. Douglas JA, Gruber SB, Meister KA, et al. History and
molecular genetics of Lynch syndrome in family G. A centure la-
ter. Am Med Assoc 2005; 294 (17): 2195–202.
14. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT. The Internatio-
nal collaborative group on hereditary nonpolyposis colorectal cancer
(ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34 (5): 424–5.
15. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical
criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC,
Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative
group on HNPCC. Gastroenterol 1999; 116 (6): 1453–6.
16. Umar A, Beland CR, Terdimon JP, et al. Revised Bethesda
Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch
syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;
96 (4): 261–8.
17. Щепотін ІБ, Зотов ОС, Енгел ОТ. Первинно-множинні
злоякісні пухлини органів жіночої репродуктивної системи.
Здоров’я України 2010; 1 (8): 20–1.
18. Гриневич ЮА, Югринова ЛГ. Пухлинні маркери, їх
значимість у діагностиці та визначенні ефективності лікування
онкологічних хворих. Лаб діагност 2008; 1 (43): 3–13.
19. Burt R, Neclason DW. Genetic testing for inherited colon
cancer. Gastroenterol 2005; 128: 1696–716.
20. Kaz AM, Brentnall TA. Genetic testing for colon cancer.
Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 12 (3): 125–34.
CLINICAL AND GENETIC ASPECTS
OF THE DIAGNOSIS OF LYNCH
SYNDROME
M. Lozynska, Y. Lozynskyy
Summary. The genealogical and medical cards analysis
of 170 patients with colorectal cancer (CRC) was carried
out. The hereditary form of the disease had 52 (30.1%)
proband with cancer, from them forty persons with suspi-
cion of Lynch syndrome satisfied from 1 to 3 the Amster-
dam criteria for hereditary non-polyposis colorectal can-
cer (HNPCC) and some additional Bethesda Guidelines.
These probands had increased incidence of primary multi-
ple malignancies compared with sporadic form and signifi-
cantly lower age of CRC manifestation (< 50 years). Com-
binations of 3 or more Amsterdam criteria for HNPCC were
observed in 4 (2.4%) families. The biggest quantity of the
patients with malignancies from one family was 12 persons
in 3 generations, and 8 of these patients had CRC. Other
cancers of gastrointestinal tract are also common in pro-
bands with Lynch syndrome along with CRC. These data
should form the basis for the direction of the patients to the
genetic diagnostics, and for the selection of group of high
risk of this disease, and for the formation of the Lynch syn-
drome family clinical and genetic database.
Key Words: colorectal cancer, Lynch syndrome,
multiple malignancies, genealogic analysis,
pedigree.
Адреса для листування:
Лозинська М.Р.
ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України»
79000, Львів, вул. М. Лисенка, 31 а
E-mail: maria_lozynska@ukr.net
|