Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана

Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана

Разработан метод синтеза энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана и изучена их адренокортиколитическая активность.

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Datum:2012
1. Verfasser: Симуров, А.В.
Format: Artikel
Sprache:Russian
Veröffentlicht: Інститут органічної хімії НАН України 2012
Schriftenreihe:Журнал органічної та фармацевтичної хімії
Online Zugang:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/42005
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана / А.В. Симуров // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 1(37). — С. 49-52. — Бібліогр.: 10 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-42005
record_format dspace
spelling nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-420052025-02-10T00:39:53Z Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана Синтез і адренокортиколітична активність енантіомерів 1-(2'-хлорофеніл)-1-(4'-Хлорофеніл)-2,2-дихлоретану Synthesis and adrenocortical activity of enantiomers of 1-(2'-chlorophenyl)-1-(4'-chlorophenyl)-2,2-dichloroethane Симуров, А.В. Разработан метод синтеза энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана и изучена их адренокортиколитическая активность. Розроблено метод синтезу енантіомерів 1-(2'-хлорофеніл)-1-(4'-хлорофеніл)-2,2-дихлоретану та вивчена їх адренокортиколітична активність. The method of synthesis of enantiomers of 1-(2'-chlorophenyl)-1-(4'-chlorophenyl)-2,2-dichloroethane has been developed and their adrenocortical activity has been studied. 2012 Article Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана / А.В. Симуров // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 1(37). — С. 49-52. — Бібліогр.: 10 назв. — рос. 0533-1153 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/42005 547.412.2:612.45 ru Журнал органічної та фармацевтичної хімії application/pdf Інститут органічної хімії НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Russian
description Разработан метод синтеза энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана и изучена их адренокортиколитическая активность.
format Article
author Симуров, А.В.
spellingShingle Симуров, А.В.
Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана
Журнал органічної та фармацевтичної хімії
author_facet Симуров, А.В.
author_sort Симуров, А.В.
title Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана
title_short Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана
title_full Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана
title_fullStr Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана
title_full_unstemmed Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана
title_sort синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана
publisher Інститут органічної хімії НАН України
publishDate 2012
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/42005
citation_txt Синтез и адренокортиколитическая активность энантиомеров 1-(2'-хлорфенил)-1-(4'-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана / А.В. Симуров // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2012. — Т. 10, вип. 1(37). — С. 49-52. — Бібліогр.: 10 назв. — рос.
series Журнал органічної та фармацевтичної хімії
work_keys_str_mv AT simurovav sinteziadrenokortikolitičeskaâaktivnostʹénantiomerov12hlorfenil14hlorfenil22dihlorétana
AT simurovav sintezíadrenokortikolítičnaaktivnístʹenantíomerív12hlorofeníl14hlorofeníl22dihloretanu
AT simurovav synthesisandadrenocorticalactivityofenantiomersof12chlorophenyl14chlorophenyl22dichloroethane
first_indexed 2025-12-02T06:00:25Z
last_indexed 2025-12-02T06:00:25Z
_version_ 1850375118025392128
fulltext Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37) 49 УДК 547.412.2:612.45 СИНТЕЗ И АДРЕНОКОРТИКОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЭНАНТИОМЕРОВ 1-(2΄-ХЛОРФЕНИЛ)-1-(4΄-ХЛОРФЕНИЛ)- 2,2-ДИХЛОРЭТАНА А.В.Симуров Государственное учреждение «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П.Комиссаренко АМН Украины» 04114, г. Киев, ул. Вышгородская, 69. E-mail: alsimur@gmail.com Ключевые слова: энантиомеры; хлодитан; адренокортиколитическая активность Разработан метод синтеза энантиомеров 1-(2΄-хлорфенил)-1-(4΄-хлорфенил)-2,2-ди- хлорэтана и изучена их адренокортиколитическая активность. SYNTHESIS AND ADRENOCORTICAL ACTIVITY OF ENANTIOMERS OF 1-(2΄-CHLOROPHENYL)- 1-(4΄-CHLOROPHENYL)-2,2-DICHLOROETHANE O.V.Simurov The method of synthesis of enantiomers of 1-(2΄-chlorophenyl)-1-(4΄-chlorophenyl)-2,2-di- chloroethane has been developed and their adrenocortical activity has been studied. СИНТЕЗ І АДРЕНОКОРТИКОЛІТИЧНА АКТИВНІСТЬ ЕНАНТІОМЕРІВ 1-(2΄-ХЛОРОФЕНІЛ)- 1-(4΄-ХЛОРОФЕНІЛ)-2,2-ДИХЛОРЕТАНУ О.В.Сімуров Розроблено метод синтезу енантіомерів 1-(2΄-хлорофеніл)-1-(4΄-хлорофеніл)-2,2-ди- хлоретану та вивчена їх адренокортиколітична активність. В последнее десятилетие внимание многих исследователей привлечено к синтезу веществ, способных направлено воздействовать на отдель- ные железы внутренней секреции. Особую ак- туальность приобретают соединения, обладаю- щие способностью тормозить гормонообразова- ние в эндокринных железах. Угнетение той или иной эндокринной железы с помощью антигор- мональных средств без хирургического вмеша- тельства или ионизирующей радиации являет- ся ценным методом терапии ряда заболеваний, которые возникают вследствие избыточной про- дукции гормонов. Применение ингибиторов позволяет выклю- чить деятельность желез внутренней секреции, что дает возможность создать в эксперименте модели различных форм эндокринной патоло- гии, адекватные болезням человека. Эти модели очень удобны при изучении этиологии и патоге- неза ряда заболеваний, а также для испытаний новых способов их лечения. Поэтому усилия ис- следователей сосредоточены на поисках блока- торов как в ряду синтетических аналогов гормо- нов, не лишенных специфической активности в периферических органах-мишенях, так и среди соединений, не имеющих сходства с гормонами. В настоящее время имеется ряд веществ, при помощи которых удается успешно ингибировать гормонообразование. Например, в щитовидной железе – мерказолил, пропилтиоурацил, перхло- рат калия; годанотропную функцию гипофиза подавляет даназол; инсулярный аппарат подже- лудочной железы блокирует аллоксан, стептозо- тоцин и др. [1]. Вместе с тем до недавнего времени не были из- вестны соединения, блокирующие функцию ко- ры надпочечных желез и пригодные для экспе- риментальных и клинических целей. Исследова- ния, проведенные в ГУ «Институт эндокриноло- гии и обмена веществ им. В.П.Комиссаренко АМН Украины» (г. Киев), показали, что эффективным ингибитором биосинтеза и секреции кортико- стероидов является 1-(2΄-хлорфенил)1-(4΄-хлор- фенил)-2,2-дихлорэтан (2΄,4΄-ДДД, хлодитан) [2-5]. Применение последнего в клинической практике открыло возможность консервативного лечения болезни Иценко-Кушинга, иноперабельных гор- мональноактивных опухолей коры надпочечни- ков (кортикостером). Его можно использовать также в качестве профилактического средства после удаления кортикостером при отсутствии видимых метастазов и сохранении высокого уров- ня глюкокортикоидов в организме [6-8]. С учетом того, что применяемый в медицинской практике хлодитан является рацемическим соединением, значительный интерес представляет разделение его на оптические изомеры и исследование их адренокортиколитической активности. Для получения энантиомеров 2΄,4΄-ДДД в ка- честве исходного продукта использовали 1-(2΄-хлор- Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37) 50 фенил)1-(4΄-хлорфенил)-2,2,2-трихлорэтан (2΄,4΄- ДДТ), в молекулу которого необходимо было вве- сти такую функциональную группу, которая мог- ла бы взаимодействовать с оптически активны- ми реагентами. Наиболее подходящей для этих целей оказалась аминогруппа. На схеме представ- лена последовательность реакций, приводящих к оптическим изомерам 2΄,4΄-ДДД. Взаимодействием о-хлорфенилтрихлорэтано- ла с хлорбензолом в присутствии концентриро- ванной серной кислоты получен 2΄,4΄-ДДТ (1), нитрование которого дымящей азотной кисло- той в среде уксусного ангидрида дает мононит- ропроизводное 2΄,4΄-ДДТ (2). Восстановлением по- следнего синтезируют аминопроизводное 2΄,4΄- ДДТ (3) – исходный компонент для синтеза оп- тических изомеров. Адренокортиколитическую активность полу- ченного 2΄,4΄-ДДД и его энантиомеров изучали на собаках самцах. Испытуемое вещество вводи- лось в дозе 10-25 мг/кг веса на протяжении 7-14 дней. Функциональное состояние надпочечников определяли по уровню гидрокортизона в плазме крови в покое, а также через 2 ч после внутри- венного введения 20 Ед. адренокортикотропно- го гормона (АКТГ). Концентрацию гидрокортизона определяли флуориметрическим методом [10]. Как видно из таблицы, наиболее высокой ад- ренокортиколитической активностью обладает левовращающий изомер (-)(2΄,4΄-ДДД). Уже пос- ле семидневного срока введения препарата со- бакам в дозе 10 мг/кг биосинтез гидрокортизона прекращается и реакция надпочечников на сти- муляцию АКТГ отсутствует. Рацемат 2΄,4΄-ДДД 3 1. (+)-Камфор-10-сульфокислота; 2. фракционная кристаллизация; 3. гидролиз 10 % HCl. (-)-(3) [α] 20 D - 169.2 (с. 0.6, EtOH) (+)-(3) [α] 20 D + 168.4 (с. 0.7, EtOH) 1. NaNO2 1. NaNO2 2. H3PO2 2. H3PO2 (-)-(1) [α] 20 D -17.6 (с. 1.0, EtOH) (+)-(1) [α] 20 D +17.9 (с. 1.0, EtOH) Al(Hg)x, i-C3H7OH Al(Hg)x, i-C3H7OH (-)-(2΄,4΄-ДДД) [α] 20 D -18,0 (+)-(2΄,4΄-ДДД) [α] 20 D +17.8 (с. 1.0, EtOH) (с. 1.0, EtOH) Cl CCl 3 OH C 6 H 5 Cl H 2 SO 4 CCl 3 Cl Cl HNO 3 (CH 3 CO) 2 O CCl 3 Cl Cl O 2 N Sn, HCl / SnCl 2 CCl 3 Cl Cl NH 2 1 2 3 Схема Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37) 51 оказывал аналогичное действие в дозе 25 мг/кг. Для правовращающего изомера (+)(2΄,4΄-ДДД) в дозе 25 мг/кг не наблюдалось подобного дей- ствия. Высокая адренолитическая активность (-)(2΄, 4΄-ДДД) связана с его повышенной липофильно- стью и накоплением в коре надпочечных желез, увеличением цитотоксичности, следствием ко- торой является повреждение микросом, плаз- молеммы адренокортикоцитов и мембран ми- тохондрий, на которых фиксированы ферменты стероидогенеза. Экспериментальная часть Спектры ЯМР 1Н получены на приборе Varian VXR-300 (рабочая частота 300 МГц, внутренний стандарт – ТМС). 1-(2΄-Хлорфенил)-1-(4΄-хлорфенил)-2,2,2- трихлорэтан 1. К смеси 0,5 Моль 1-(2΄-хлорфе- нил)-2,2,2-трихлорэтанола и 1 Моль хлорбензо- ла при перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляют 460 мл 98-100%-ной серной кислоты в течение 2 ч с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 15°С. Реак- ционную смесь перемешивают 24 ч при 10-15˚С и выливают на 1 кг толченого льда. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют эфиром (3×50 мл). Эфирные вытяжки и органический слой объединяют, промывают водой до нейтральной реакции по универсальному индикатору и сушат сульфатом натрия. Эфир отгоняют, остаток кри- сталлизуют из метанола. Выход составляет 62%. Т. пл. – 74-75°С (73-74°С [9]). Спектр ЯМР 1H, ДМСО-d 6 , δ м.д.: 5,79 с (1Н); 7,17-8,08 м (8H, Ar). Найдено, %: Cl – 49,98. C 14 H 9 Cl 5 . Вычислено, %: Cl – 50,07. 1-(5΄-Нитро-2΄-хлорфенил)-1-(4΄-хлорфе- нил)-2,2,2-трихлорэтан 2. Смесь 0,1 Моль сое- динения 1, 350 мл четыреххлористого углерода и 1 мл концентрированной серной кислоты при- бавляют к раствору 80 мл 90%-ной азотной кис- лоты в 350 мл уксусного ангидрида, охлажден- ного до 0°С (~2 ч). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч и выливают в 2,5 л ледяной воды. Раствор ней- трализуют 350 мл 40%-ного гидроксида натрия. Органический слой отделяют, водный экстраги- руют эфиром (3×60 мл), объединяют органиче- ский слой и эфирные вытяжки, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель. Остаток хрома- тографируют на окиси алюминия II степени актив- ности по Брокману (элюент смесь эфира и гекса- на, 1:4). После отгонки растворителей дважды кристаллизуют из етанола. Выход – 47%. Т. пл. – 139-140°С. Спектр ЯМР 1H, ДМСО-d 6 , δ м.д.: 5,78 с (1Н), 7,26-8,19 (7H, Ar). Найдено, %: Cl – 44,24. C 14 H 8 Cl 5 NO 2 . Вычислено, %: Cl – 50,07. 1-(5΄-Амино-2΄-хлорфенил)-1-(4΄-хлорфе- нил)-2,2,2-трихлорэтан 3. Смесь 0,04 Моль сое- динения 2, 16 г порошкообразного олова и 60 мл спирта кипятят 10 мин, затем по каплям при пере- мешивании прибавляют 80 мл концентрирован- ной соляной кислоты и кипятят 1 ч. Отгоняют спирт, к остатку прибавляют 600 мл воды, 500 мл хлороформа и 160 мл 40%-ного гидроксида нат- рия. Хлороформ отгоняют, соединение 3 экстра- гируют эфиром (3×100 мл), сушат сульфатом нат- рия, отгоняют эфир, остаток кристаллизуют из низкокипящего петролейного эфира. Выход – 78%. Т. пл. – 110-112°С. Спектр ЯМР 1H, ДМСО-d 6 , δ м.д.: 3,69 с (2H, NH 2 ); 5,78 c (1H, CH); 7,05-7,65 м (7H, Ar). Найдено, %: Cl – 47,82; N – 3,82. C 14 H 10 Cl 5 N. Вычислено, %: Cl – 47,97; N – 3,79. (-) и (+) 1-(2΄-Хлорфенил)-1-(4΄-хлорфенил)- 2,2,2-трихлорэтан 1. Смешивают по 0,5 Моль соединения 3 и (+)-камфор-10-сульфокислоты, прибавляют 100 мл ацетонитрила и кипятят 3 ч. Упаривают ацетонитрил до появления осадка, добавляют 150 мл ацетонитрила и кипятят 3 ч (операцию повторяют трижды). Получают соли (-)-(3)·(+)-камфор-10-сульфокислоты, выход – 12%. Т. пл. – 299-301°С (розл.) и (+)-(3)·(+)-камфор-10- сульфокислоты. Выход – 9%. Т. пл. – 289-290°С (розл.). Соль (-)-(3)·(+)-камфор-10-сульфокисло- ты (10 г), растворяют в минимальном количестве кипящего этанола, охлаждают, добавляют 30 мл 10%-ной соляной кислоты, нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре 30 мин, ох- лаждают, подщелачивают раствором углекисло- Таблица Адренокортиколитическая активность 2΄,4΄-ДДД и его оптических изомеров Соединение Доза, мг/кг Содержание гидрокортизона, мкг до введения препарата после введения препарата базальный уровень через 2 ч после стимуляции АКТГ базальный уровень через 2 ч после стимуляции АКТГ 2΄,4΄-ДДД 25 5,8 12,4 0,3 0 (-)(2΄,4΄-ДДД) 10 5,3 11,7 0 0 (+)(2΄,4΄-ДДД) 25 5,8 12,9 3,7 3,9 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2012. – Т. 10, вип. 1 (37) 52 го натрия, экстрагируют эфиром (3×50 мл), сушат сульфатом натрия, отгоняют эфир, в остатке по- лучают (-)-(3) [α] 20 D – 169,2° (с. 0,6, EtOH). Ана- логично получают (+)-(3) [α] 20 D + 168,4° (с. 0,7, EtOH). Смесь 200 мл 12 н серной кислоты и 400 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до 70°С и прибавляют небольшими порциями к 7 г (-)-(3). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и прибав- ляют 1,9 г азотнокислого натрия в 10 мл воды и перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем прибавляют 337 мл гипофосфорной кислоты и выдерживают в холодильнике в течение трех суток, прибавляют при перемешивании 700 мл воды и 620 мл 40%-ного раствора гидроксида натрия, экстрагируют пентаном (3×50 мл), упаривают растворитель, остаток пропускают через колон- ку с окисью алюминия II степени активности по Брокману (элюент – низкокипящий петролейный эфир), получают 5,9 г (91%)(-)-(1) [α] 20 D –17,6° (с. 1.0, EtOH). Т. пл. – 74-75°С. Аналогично получают (+)-(1) [α] 20 D +17,9° (с. 1,0, EtOH). Т. пл. – 73-75°С . (-)(2΄,4΄-ДДД) и (+)(2΄,4΄-ДДД). Смесь 0,3 Моль (-)-(I), 30 г амальгамы алюминия и 750 мл 90%- ного изопропилового спирта кипятят до исчезно- вения амальгамы алюминия (6 ч). Полученную массу центрифугируют, спиртовый раствор сли- вают, а к оставшейся массе добавляют 100 мл воды и экстрагируют эфиром (4×50 мл), эфирный рас- твор сушат сульфатом натрия, отгоняют эфир и спирт, остаток кристаллизуют из гексана. Выход (-)-(2΄,4΄-ДДД) – 54%. Т. пл. – 74,5-75,5°С [α] 20 D –18,0° (с. 1,0, EtOH). Аналогично получают (+)-(2΄,4΄- ДДД). Выход – 48%. Т. пл. – 74-75°С [α] 20 D +17,8° (с. 1,0, EtOH). Выводы Осуществлен синтез и изучена адренокорти- колитическая активность энантиомеров 1-(2΄- хлорфенил)-1-(4΄-хлорфенил)-2,2-дихлорэтана. Литература 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – Изд. 15-е. – М.: Новая волна, 2005. – 1206 с. 2. Комиссаренко В.П., Резников А.Г. Ингибиторы функции коры надпочечных желез. – К.: Здоров’я, 1972. – С. 374. 3. Бальон Я.Г., Олейник Б.В., Резников А.Г. Физиологически активные вещества. – К.: Наукова думка, 1975. – Вып. 7. – С. 37-39. 4. Бальон Я.Г., Шульман М.Д. Механизм действия гормонов. – К., 1975. – С. 10-11. 5. Комиссаренко В.П., Резников А.Г., Комиссаренко И.В. и др. // Хим.-фарм. журн. – 1977. – Т. 11, №9. – С. 146-150. 6. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.М. // Онкол. – 2004. – Т. 6, №1. – С. 45-47. 7. Кваченюк А.М. // Лікарська справа. – 2004. – №8. – С. 64-67. 8. Kvachenyuk A. // Endocrynol. polska. – 2007. – Vol. 58, №3. – Р. 263-264. 9. А.с. 360335 (СССР) Способ получения 2,4΄-ДДТ / В.Г.Овчинников, М.А.Вакарчук, Т.В.Есипов. – Опубл.: Б.И. – 1972, №36. – С. 65. 10. Moor P., Steeno O., Raskin M., Hendrix A. // Acta endocrinol. (Kbh). – 1960. – Vol. 33. – P. 297-307. Надійшла до редакції 02.06.2009 р.

Ähnliche Einträge