Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому

Проведено цитогенетичне дослідження аспірату кісткового мозку 32 пацієнтам з різними варіантами мієлодиспластичного синдрому із восьми різних областей України. Домінуючими в спектрі порушень каріотипу були делеції хромосом. Найбільшу кількість хромосомних аномалій виявлено при рефрактерній анемії з...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2009
Hauptverfasser:	Лозинська, М.Р., Виговська, Я.І., Томашевська, Н.Я., Масляк, З.В., Лозинський, Р.Ю., Новак, В.Л.
Format:	Artikel
Sprache:	Ukrainian
Veröffentlicht:	Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України 2009
Schriftenreihe:	Цитология и генетика
Schlagworte:	Оригинальные работы
Online Zugang:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/66624
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому / М.Р. Лозинська, Я.І. Виговська, Н.Я. Томашевська, З.В. Масляк, Р.Ю., Новак В.Л. Лозинський // Цитология и генетика. — 2009. — Т. 43, № 1. — С. 61-68. — Бібліогр.: 26 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-66624
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-666242025-02-09T09:35:43Z Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому Особенности спектра цитогенетических изменений при разных вариантах миелодиспластического синдрома Peculiarities of cytogenetic changes in different types of myelodysplastic syndrome Лозинська, М.Р. Виговська, Я.І. Томашевська, Н.Я. Масляк, З.В. Лозинський, Р.Ю. Новак, В.Л. Оригинальные работы Проведено цитогенетичне дослідження аспірату кісткового мозку 32 пацієнтам з різними варіантами мієлодиспластичного синдрому із восьми різних областей України. Домінуючими в спектрі порушень каріотипу були делеції хромосом. Найбільшу кількість хромосомних аномалій виявлено при рефрактерній анемії з надлишком бластів (66,6 % випадків). Комплексні хромосомні перебудови із залученням трьох чи більше хромосом складали 27 % серед всіх досліджених нами порушень каріотипу. З 11 пацієнтів, що мали аномальний каріотип, трансформацію мієлодиспластичного синдрому в гостру мієлоїдну лейкемію виявлено в 5 (45,4 %) випадках. Явище фрагментації хромосом ми розглядаємо як цитогенетичне підтвердження підвищеного рівня апоптозу в кістковому мозку пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом. Ризик трансформації мієлодиспластичного синдрому у гостру мієлоїдну лейкемію встановлено на підставі використання нової міжнародної програми бальної системи – IPSS. Проведено цитогенетическое исследование аспирата костного мозга 32 пациентам с разными вариантами миелодиспластического синдрома из восьми областей Украины. Доминирующими в спектре нарушений кариотипа были делеции хромосом. Наибольшее количество хромосомных аномалий выявлено при рефрактерной анемии с излишеством бластов (66,6 % случаев). Среди всех выявленных нами нарушений кариотипа 27 % составляли комплексные хромосомные перестройки с вовлечением трех хромосом и более. Из 11 пациентов с аномальным кариотипом трансформацию миелодиспластического синдрома в острую миелоидную лейкемию выявили в 5 (45,4 %) случаях. Явление фрагментации хромосом мы рассматриваем как цитогенетическое подтвердждение повышенного уровня апоптоза в костном мозге пациентов с миелодиспластическим синдромом. Риск трансформации миелодиспластического синдрома в острую миелоидную лейкемию установлен в результате использования новой международной программы балльной системы – IPSS. We carried out the cytogenetic investigation of bone marrow aspirate from 32 patients with different types of MDS. The patients were from 8 regions of Ukraine. 11 patients had abnormal karyotype, and the transformation to AML were observed in 5 of them (45.5 %). 27 % of all patients had chromosomal changes with 3 or more chromosomes involved. The highest percentage of the patients with chromosomal anomalies (66.7 %) was in cases of RAEB. Chromosome deletions were the most frequently detected karyotype abnormalities. We consider the phenomenon of chromosome fragmentation as the cytogenetic approval of the increased level of apoptosis in patients with MDS. The risk of the transformation to AML was measured using new international score system IPSS. 2009 Article Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому / М.Р. Лозинська, Я.І. Виговська, Н.Я. Томашевська, З.В. Масляк, Р.Ю., Новак В.Л. Лозинський // Цитология и генетика. — 2009. — Т. 43, № 1. — С. 61-68. — Бібліогр.: 26 назв. — укр. 0564-3783 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/66624 616.155.392.8+616.155.392–036.11:612 uk Цитология и генетика application/pdf Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Оригинальные работы Оригинальные работы
spellingShingle	Оригинальные работы Оригинальные работы Лозинська, М.Р. Виговська, Я.І. Томашевська, Н.Я. Масляк, З.В. Лозинський, Р.Ю. Новак, В.Л. Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому Цитология и генетика
description	Проведено цитогенетичне дослідження аспірату кісткового мозку 32 пацієнтам з різними варіантами мієлодиспластичного синдрому із восьми різних областей України. Домінуючими в спектрі порушень каріотипу були делеції хромосом. Найбільшу кількість хромосомних аномалій виявлено при рефрактерній анемії з надлишком бластів (66,6 % випадків). Комплексні хромосомні перебудови із залученням трьох чи більше хромосом складали 27 % серед всіх досліджених нами порушень каріотипу. З 11 пацієнтів, що мали аномальний каріотип, трансформацію мієлодиспластичного синдрому в гостру мієлоїдну лейкемію виявлено в 5 (45,4 %) випадках. Явище фрагментації хромосом ми розглядаємо як цитогенетичне підтвердження підвищеного рівня апоптозу в кістковому мозку пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом. Ризик трансформації мієлодиспластичного синдрому у гостру мієлоїдну лейкемію встановлено на підставі використання нової міжнародної програми бальної системи – IPSS.
format	Article
author	Лозинська, М.Р. Виговська, Я.І. Томашевська, Н.Я. Масляк, З.В. Лозинський, Р.Ю. Новак, В.Л.
author_facet	Лозинська, М.Р. Виговська, Я.І. Томашевська, Н.Я. Масляк, З.В. Лозинський, Р.Ю. Новак, В.Л.
author_sort	Лозинська, М.Р.
title	Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому
title_short	Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому
title_full	Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому
title_fullStr	Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому
title_full_unstemmed	Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому
title_sort	особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому
publisher	Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
publishDate	2009
topic_facet	Оригинальные работы
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/66624
citation_txt	Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому / М.Р. Лозинська, Я.І. Виговська, Н.Я. Томашевська, З.В. Масляк, Р.Ю., Новак В.Л. Лозинський // Цитология и генетика. — 2009. — Т. 43, № 1. — С. 61-68. — Бібліогр.: 26 назв. — укр.
series	Цитология и генетика
work_keys_str_mv	AT lozinsʹkamr osoblivostíspektracitogenetičnihzmínpriríznihvaríantahmíêlodisplastičnogosindromu AT vigovsʹkaâí osoblivostíspektracitogenetičnihzmínpriríznihvaríantahmíêlodisplastičnogosindromu AT tomaševsʹkanâ osoblivostíspektracitogenetičnihzmínpriríznihvaríantahmíêlodisplastičnogosindromu AT maslâkzv osoblivostíspektracitogenetičnihzmínpriríznihvaríantahmíêlodisplastičnogosindromu AT lozinsʹkijrû osoblivostíspektracitogenetičnihzmínpriríznihvaríantahmíêlodisplastičnogosindromu AT novakvl osoblivostíspektracitogenetičnihzmínpriríznihvaríantahmíêlodisplastičnogosindromu AT lozinsʹkamr osobennostispektracitogenetičeskihizmenenijpriraznyhvariantahmielodisplastičeskogosindroma AT vigovsʹkaâí osobennostispektracitogenetičeskihizmenenijpriraznyhvariantahmielodisplastičeskogosindroma AT tomaševsʹkanâ osobennostispektracitogenetičeskihizmenenijpriraznyhvariantahmielodisplastičeskogosindroma AT maslâkzv osobennostispektracitogenetičeskihizmenenijpriraznyhvariantahmielodisplastičeskogosindroma AT lozinsʹkijrû osobennostispektracitogenetičeskihizmenenijpriraznyhvariantahmielodisplastičeskogosindroma AT novakvl osobennostispektracitogenetičeskihizmenenijpriraznyhvariantahmielodisplastičeskogosindroma AT lozinsʹkamr peculiaritiesofcytogeneticchangesindifferenttypesofmyelodysplasticsyndrome AT vigovsʹkaâí peculiaritiesofcytogeneticchangesindifferenttypesofmyelodysplasticsyndrome AT tomaševsʹkanâ peculiaritiesofcytogeneticchangesindifferenttypesofmyelodysplasticsyndrome AT maslâkzv peculiaritiesofcytogeneticchangesindifferenttypesofmyelodysplasticsyndrome AT lozinsʹkijrû peculiaritiesofcytogeneticchangesindifferenttypesofmyelodysplasticsyndrome AT novakvl peculiaritiesofcytogeneticchangesindifferenttypesofmyelodysplasticsyndrome
first_indexed	2025-11-25T09:21:42Z
last_indexed	2025-11-25T09:21:42Z
_version_	1849753624305991680
fulltext	УДК 616.155.392.8+616.155.392–036.11:612 М.Р. ЛОЗИНСЬКА 1, Я.І. ВИГОВСЬКА 2, Н.Я. ТОМАШЕВСЬКА 3, З.В. МАСЛЯК 2, Р.Ю. ЛОЗИНСЬКИЙ 3, В.Л. НОВАК 2 1 Інститут спадкової патології АМН України, Львів 2 Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України, Львів 3 Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького E=mail: rlozynsky@lviv.gu.net ОСОБЛИВОСТІ СПЕКТРА ЦИТОГЕНЕТИЧНИХ ЗМІН ПРИ РІЗНИХ ВАРІАНТАХ МІЄЛОДИСПЛАСТИЧНОГО СИНДРОМУ Проведено цитогенетичне дослідження аспірату кіс� ткового мозку 32 пацієнтам з різними варіантами міє� лодиспластичного синдрому із восьми різних областей України. Домінуючими в спектрі порушень каріотипу були делеції хромосом. Найбільшу кількість хромосомних аномалій виявлено при рефрактерній анемії з надлишком бластів (66,6 % випадків). Комплексні хромосомні пере� будови із залученням трьох чи більше хромосом складали 27 % серед всіх досліджених нами порушень каріотипу. З 11 пацієнтів, що мали аномальний каріотип, трансфор� мацію мієлодиспластичного синдрому в гостру мієлоїдну лейкемію виявлено в 5 (45,4 %) випадках. Явище фраг� ментації хромосом ми розглядаємо як цитогенетичне підтвердження підвищеного рівня апоптозу в кістково� му мозку пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом. Ризик трансформації мієлодиспластичного синдрому у гостру мієлоїдну лейкемію встановлено на підставі ви� користання нової міжнародної програми бальної систе� ми – IPSS. Вступ. Згідно з результатами численних до� сліджень мієлодиспластичні синдроми є резуль� татом набутих генетичних змін поліпотентної стовбурової клітини гемопоезу. В патогенезі захворювання поряд з мутаціями, що виклика� ють пошкодження регуляторних доменів прото� онкогенів ras, значну роль відіграють хромо� сомні аномалії, які виникають de novo. Вивчен� ня їх спектра має важливе прогностичне значен� ня при різних варіантах МДС, виділених за ФАБ�класифікацією, хоча в середньому кіль� кість аномалій каріотипу у випадках de novo становить 30–80 % [1]. Згідно з деякими літе� ратурними повідомленнями не виявлено іс� тотного зв’язку між характером хромосомних аномалій і ФАБ�категоріями первинних МДС. Однак при рефрактерній анемії з надлишком бластів (РАНБ) і рефрактерній анемії з надлиш� ком бластів в стадії трансформації (РАНБ�т) цитогенетичні зміни виявляють у 60–80 % ви� падків, в той час як при рефрактерній анемії (РА) і рефрактерній анемії з кільцевими сиде� робластами (РАКС) лише приблизно в третині випадків виявлено аномалії хромосом [2, 3]. В групі хворих з РАКС частота трансформації в гостру лейкемію нижче, ніж при інших формах МДС. У випадку РАНБ майже в 30 % спостері� гається трансформація в ГМЛ (гостра мієлоїд� на лейкемія), а при РАНБ�т – в 50 %. Про� гностичне значення деяких цитогенетичних змін є предметом обговорення. Згідно з новою міжнародною програмою бальної системи (International Prognostic Scoring System – IPSS) для визначення прогнозування ризику прогре� сії МДС у ГМЛ важливе значення мають, по� перше, особливості цитогенетичних змін, по� друге, відсоток бластних клітин, по�третє, під� рахунок периферійної цитопенії [3–5]. Прий� нято вважати, що тривалість життя з моменту встановлення діагнозу і прогноз у хворих з МДС є сприятливішим при відсутності ано� малій хромосом або ж при деякій ізольованій хромосомній патології (5q–, Y– та ін.) [2]. Су� перечливою є наявність делеції 20q–. При по� єднанні з множинними змінами каріотипу вона є несприятливою прогностичною ознакою, а в інших випадках подібно до перебудови 5q– має добрий прогноз, однак при відсутності цитогенетичних змін трансформація в гостру лейкемію також є можливою [6]. Несприятли� вий прогноз мають випадки із складними змі� нами каріотипу, появою клональних змін, пев� ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 1 61 © М.Р. ЛОЗИНСЬКА, Я.І. ВИГОВСЬКА, Н.Я.ТОМАШЕВСЬКА, З.В. МАСЛЯК, Р.Ю. ЛОЗИНСЬКИЙ, В.Л. НОВАК, 2009 ними специфічними моносоміями чи частко� вими моносоміями хромосоми 7, трисоміями хромосом 6, 8, 11 [5, 7]. Комплексні аномалії із залученням трьох чи більше хромосом скла� дають 15–30 % від всіх аномалій при МДC та свідчать про прогресію захворювання [4, 5, 8]. Існує гіпотеза про те, що основною причиною неефективного гемопоезу при МДС є апоптоз кровотворних клітин [9–11]. Відомо, що в осно� ві розвитку МДС лежить активна проліферація кровотворних стовбурових клітин при одночас� ній інтенсивній їх програмованій загибелі, що призводить до неефективного диспластич� ного гемопоезу і порушення функціональних властивостей гемопоетичних клітин. Дискусій� ною є цитогенетична маніфестація апоптозу на стадії метафази. Метою роботи було вивчення особливостей спектра цитогенетичних змін при різних варіан� тах МДС і визначення їх прогностичного зна� чення. Матеріал і методи. Впродовж 2000–2006 рр. проведено цитогенетичне дослідження аспіра� ту кісткового мозку, отриманого шляхом стер� нальної пункції, 32 пацієнтам з різними варіан� тами МДС (згідно із загальноприйнятою FAB� класифікацією МДС, 1983) з восьми різних областей України. Мешканцями Львівської області були 16 пацієнтів, 3 – Івано�Фран� ківської, 2 – Хмельницької, 1 – Вінницької, 4 – Тернопільської, 1 – Чернівецької, 1 – Авто� номної республіки Крим, 4 – міста Одеси. Розподіл хворих за статтю: чоловіків було 13, жінок – 19. Вік пацієнтів становив від 26 до 76 років (вікова медіана становила 51 рік). Діагноз МДС встановлено на основі скарг, даних анамнезу, клінічної картини, результатів гематологічних та лабораторних досліджень відповідно до загальноприйнятих критеріїв. У 8 пацієнтів діагноз підтверджено шляхом тре� панобіопсії здухвинної кістки. Гематологічні дослідження включали загаль� ний аналіз крові з підрахунком абсолютної кіль� кості тромбоцитів, рівня ретикулоцитів. Про� водився цитологічний аналіз морфології клі� тин периферичної крові, пунктатів кісткового мозку. Цитохімічні реакції на ліпіди, мієлопе� роксидазу, неспецифічну естеразу з інгібітором фтористим натрієм, РАS�реакція виконувались для верифікації типу бластів при МДС РАНБ�т. Для виявлення кільцеподібних сидеробластів у кістковому мозку проводили реакцію Перл� са. Позитивну реакцію виявлено у 2 хворих в 45 % клітин, на підставі чого у них діагносто� вано РАКС. ХММЛ встановлювали на підставі визначен� ня абсолютного числа моноцитів в перифе� ричній крові відповідно до ФАБ�класифікації. За допомогою цитохімічних методів дослід� ження бластні клітини кісткового мозку хво� рих на РАНБ�т віднесено до мієлоїдного ряду, у хворих на ХММЛ класифіковані як грануло� цитарно�моноцитарні. Таким чином, у 17 пацієнтів було діагносто� вано РА, у 2 – РАКС, у 6 – МДС з РАНБ, у 3 – МДС з РАНБ�т, у 4 пацієнтів – ХММЛ. Отримання препаратів метафазних хромо� сом із аспірату кісткового мозку пацієнтів про� водили, застосовуючи стандартний метод куль� тивування клітин із власною модифікацією [12]. З пунктату кісткового мозку готували ге� паринізовану суспензію клітин, які культиву� вали впродовж 48 год при температурі 37 °С у середовищі RPMI 1640 з L�глутаміновою кис� лотою («Gibco», США) і ембріональною теля� чою сироваткою («Gibco», Нова Зеландія) без мітогенів. Для фіксації клітин використовува� ли суміш етилового спирту і льодяної оцтової кислоти. Аналіз препаратів здійснювали за до� помогою G�методу диференціального забарв� лення хромосом з використанням барвника Гімзи, фосфатного буфера та 0,25%�ного роз� чину трипсину. Для постановки діагнозу підра� ховували 8–22 метафазні пластинки від кожно� го індивіда на рівні 400 сегментів на гаплоїд� ний набір. Результати досліджень та їх обговорення. Основні показники периферичної крові та кістко� вого мозку у хворих на МДС. При першому об� стеженні за результатами гематологічних до� сліджень у 31 пацієнта виявлено анемію різно� го ступеня важкості, рівень гемоглобіну знахо� дився в межах 26–110 г/л. В одного пацієнта з ХММЛ рівень Нb знаходився у межах норми – 130 г/л. Кількість еритроцитів периферичної крові коливалася від 0,76 · 10 12 /л до 4,11 · 10 12 /л. Відмічено анізопойкілоцитоз еритроцитів. У чотирьох пацієнтів з РА і одного з РАНБ вста� новлено наявність нормоцитів у периферичній крові 1–11 на 100 клітин, тілець Жолі, кілець ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 162 М.Р. Лозинська, Я.І. Виговська, Н.Я. Томашевська, З.В. Масляк, Р.Ю. Лозинський, В.Л. Новак Кебота, базофільної пунктації еритроцитів. Кількість тромбоцитів коливалася в межах від 9,0 · 109/л до 272,0 · 109/л. У всіх пацієнтів були змінені форма і розміри тромбоцитів. У 18 пацієнтів виявлено лейкопенію (0,7– 3,9) · 109/л, в 2 хворих на ХММЛ – лейкоцитоз (13,9 · 109/л і 32,0 · 109/л), у решти обстежених рі� вень лейкоцитів периферичної крові знаходив� ся в межах норми – (4,0–6,2) · 109/л. При під� рахунку формули периферичної крові у хворих на РА і РАКС в жодному випадку не було ви� явлено бластних клітин. В одного на РАНБ і у двох хворих на РАНБ�т кількість бластів у пе� риферичній крові складала відповідно 2, 1 і 29 % (у середньому – 5,3 ± 4,74 %). У 8 пацієн� тів (три – з РА, два – з РАНБ�т і три – з ХММЛ) спостерігався зсув лейкограми вліво до мієлоцитів (1–6 %). У всіх хворих на ХММЛ виявлено моноцитоз – 30–46 абс. кіль� кість моноцитів, в середньому – 35,2 ± 3,32 %. Стернальний пунктат у 4 хворих був гіпо� пластичний, в 5 – гіперпластичний, у решти пацієнтів – нормоцелюлярний. Відзначено прояви дисгранулопоезу (гігантські форми, гі� персегментація ядер, ядра у вигляді «ганте� лів»), дисеритропоезу (тільця Жолі, кільця Ке� бота, базофільна пунктація еритроцитів, дво� і триядерні еритрокаріоцити), дисмегакаріо� цитопоезу (поліморфізм мегакаріоцитів, наяв� ність одноядерних форм та з багатолопастни� ми ядрами, «голих» ядер). У пацієнтів з РАНБ і РАНБ�т кількість бластів була збільшена (11– 27 %). У хворих на ХММЛ у кістковому мозку виявлено 1,5–7,0 % бластів, а також 16,0– 27,5 % моноцитоподібних клітин. Результати цитогенетичного дослідження клітин аспірату кісткового мозку у хворих на МДС. При різних варіантах МДС частота і спектр хромосомних аномалій дещо відрізняли� ся. Найчастіше серед хромосомних аномалій при МДС траплялися делеції, у виникнення яких були залучені хромосоми 2, 3, 5, 7, 11, 12, 13, 20 та 22. У 3 пацієнтів спостерігали додат� кові копії хромосом 1, 2, 3, 6, 8, 16, 17, 18, 19, 20, в одному випадку – трисомію хромосоми 11 як ізольовану патологію, в іншому випадку – транслокацію хромосом (табл. 1). У трьох ви� падках нам не вдалося ідентифікувати додат� кові делетовані маркерні хромосоми за допо� могою G�методу. В результаті цитогенетично� го аналізу аспірату кісткового мозку аномалії хромосом було виявлено в 11 (34,3 %) хворих на МДС. У пацієнтів з РА (табл. 1) аномалії хромосом виявлено у 5 (29,4 %) випадках. Серед цитоге� нетичних змін переважали делеції та додаткові копії хромосом. В одному випадку діагносто� вано типову для цього варіанту МДС делецію 5q31, при якій прогноз є сприятливим, пацієнт� ка живе. В цій ділянці локалізований кластер регуляторних генів гемопоетичної системи, включаючи гени факторів росту, рецептори факторів росту і онкогени, що залучені в пато� генез захворювання. Згідно з новою класифіка� цією Всесвітньої організації охорони здоров’я ця перебудова розглядається як окремий підтип 5 q�МДС�синдрому [4]. В іншому випадку у пацієнтки було виявлено мозаїчний варіант каріотипу з нормальними клонами клітин, з клонами del (5)(q12q33) і ендоредуплікацією хромосом, при якому спостерігався агресив� ний перебіг захворювання – трансформація в ГМЛ. Згідно з літературними повідомленнями ця перебудова частіше трапляється при вторин� ному МДС, а також при прелейкемічних станах і має погане прогностичне значення. Делецію 12р ми спостерігали у пацієнта з РА віком 61 рік (табл. 1). Стан хворого був стабіль� ним протягом 3 міс. Далі пацієнт вибув з�під нагляду. Делецію del (12)(p12) вважають харак� терною для вторинного МДС з високим ризи� ком виникнення ГМЛ [13]. Згідно з літератур� ними повідомленнями аналогічну перебудову в комбінації з моносомією хромосоми 7 було виявлено у дитини з РА, у якої, на думку авто� рів [14], дана еволюція каріотипу призвела до прогресії захворювання. В одного пацієнта з РА виявлено складний мозаїчний каріотип, представлений п’ятьма різними клонами клітин, серед яких два – з анеуплоїдними наборами хромосом від 47 до 52, делецією 20q– та моносомією хромосом 15 і 17, один – з тетраплоїдним набором хромосом. Даний каріотип вважається комплексним, оскільки містить більше трьох хромосомних аномалій і має погане прогностичне значення [3, 8]. Делеція 20q часто трапляється в поєд� нанні з іншими змінами каріотипу. У цього пацієнта стернальний пунктат був клітинний, поліморфний, з різко редукованим гранулоци� ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 1 63 Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 164 М.Р. Лозинська, Я.І. Виговська, Н.Я. Томашевська, З.В. Масляк, Р.Ю. Лозинський, В.Л. Новак Таблиця 1 Особливості каріотипу кісткового мозку у пацієнтів з різними варіантами МДС Варіант МДС та вік пацієнта, роки Результат лікуванняКаріотип РА 65 68 70 58 57 58 60 62 26 64 69 60 58 67 36 43 75 РАКС 67 53 47 55 76 62 64 72 РАНБ�т 76 57 64 ХММЛ 66 64 73 76 46,ХХ[9] 46,ХХ[20]/3n ± [2] 46,ХХ[11] 46,XY[18]/ 3n ± [2]/4n ± [1] 46,XY[15]/ 4n [2] 46,ХХ[8] 46,ХХ[8]/4n ± [1] 46,ХХ[20]/4n ± [2] 46,ХХ[9] 46,XY,del(13q)[4]/ 47,XY,del(13q),+mar[3]//3n ± [2]/ 4n ± ± [1]/ фрагментація хромосом [2] 46,ХХ,del(5)(q1?q33)[3]/46,XX[7]/end[1] 47,XY,del(12p),+mar[5]/ 5n ± [1]/ 4n ± [1]/ 3n ± [5] 46,ХХ,del (5)(q31)[2]/46,XX[7] 46,ХХ,fra 5q[2]/46,XX[8] 46,ХХ[7]/ 3n ± [2]/ 4n ± [8]/end[1]/fis[7] 46,ХХ[10]/ 3n ± [2] 47,XY,+1,+3,+6,–15,–17[5]/47,XY,+3[3]/50,XY,+1,+3,+19[2]/ 52,XY,+1,+3,+3,+6,+8,+19,+20,+del(20),–15,–17[2]/4n ± [1]/ фрагментація хромосом [2] 46,XY[10]/4n ± [1] 46,XY[13]/46,XY, der 21q[3] 46,ХХ [12] 46,XY, del(2)(p22–pter); del (11)(q23) [6]/ 3n ± [1] 46,XY,der(3),del(3)(q?),–5,+mar[6]//45,XY,der(3),del(3)(q?),� 5[4]/фрагментація хромосом [2]/3n ± [2]/4n ± [2] 46,XX[11] 47, ХХ,+11[7]/ фрагментація хромосом [2] 46, XY,t(16;16) (p13;q22)[9] 46,ХХ[12]/ фрагментація хромосом [2] 47,XX,del(7)(q22),del(22)(q22),+der(13),del(13)(q11–q34) [10]/46,XX,del(22)(q22)[9]/46,XX[5]/end[1] 46,XY[9]/92,XXYY[7]/fis[4]/ фрагментація хромосом [2] 46,XY[8] 46,ХХ[12] 51,XY,+2,+16,+17,+18,+20[2]/47,XY,+20[2]/12n ± [1]/46,XY[4] 46,ХХ[12] Жива, 6 міс Жива, 34 міс Жива, 11 міс Живий, 95 міс Живий, 116 міс Жива,19 міс Жива, 83 міс Через 10 міс трансформація в ГМЛ, померла Живе 40 міс Помер через 10 міс Трансформація в ГМЛ Вибув з під нагляду Живе 38 міс Вибула з�під нагляду Вибула з�під нагляду Жива, 16 міс Помер через 8 міс Помер через 15 міс, трансформа� ція в ГМЛ, М1 Помер через 16 міс, трансформація в ГМЛ, М4 Померла через 19 міс Трансформація в ГМЛ, помер через 6 міс Трансформація в ГМЛ, помер через 7 міс Вибула з�під нагляду Лейкемічна трансформація в ГМЛ впродовж 1 року Живий, 2 міс Померла через 3 міс Померла через 14 міс Помер через 7 міс Помер через 30 міс Померла через 20 міс Живий 10 міс Померла через 11 міс тарним паростком. Основний клітинний суб� страт був представлений клітинами еритроїдно� го ряду на різних стадіях дозрівання з великою кількістю дво�, три�, чотири� та п’ятиядерних еритрокаріоцитів. Мегакаріоцитів виявлено не було. Пацієнт помер через 8 міс від геморагіч� ного синдрому. У пацієнта з РА з мозаїчним каріотипом, представленим двома клонами клітин з хромо� сомами 46 і 47, з неідентифікованим додатко� вим фрагментом, виявлено делецію 13q (табл. 1). Пацієнт помер. Перебудови довгих плечей хро� мосоми 13, особливо смуга 13q14, спостеріга� ються при різних неопластичних захворюван� нях, в тому числі при ретинобластомі, мієло� фіброзі та МДС [15]. В групі пацієнтів з РА у понад 40 % випадків спостерігали поодинокі гіперплоїдні набори хромосом – 3n, 4n, 5n. В одному випадку явище поліплоїдії поряд з ендоредуплікацією і перед� часним розходженням центромер було виявле� но в більшості клонів клітин. Як вже згадувалося, прийнято вважати, що в групі хворих з РАКС нижче, ніж при інших формах МДС, частота трансформації в гостру лейкемію. Однак у двох пацієнтів з РАКС, які спостерігалися нами, в одному випадку у па� цієнта з нормальним каріотипом відбулася трансформація в ГМЛ, М1, в іншому – з мо� заїчним каріотипом (у частині клонів виявлено перебудову хромосоми 21 – der 21q); спостері� гали трансформацію в ГМЛ, М4 (табл. 1). Паці� єнти померли. В літературі описано поєднання такої ж аномалії хромосоми 21 з моносомією 7 у хворого з РАКС, який помер від гепатиту [1]. З 6 пацієнтів з РАНБ аномалії хромосом бу� ли виявлені у 4, що становить 2/3 випадків. Пе� реважали делеції як ізольовані перебудови хромосом, а також делеції хромосом поряд з іншими аномаліями, зокрема делецію 2p– пов’язують з прогресією РАНБ (Р = 0,02), яка веде до розвитку ГМЛ [16]. Пацієнт з комбіно� ваною перебудовою del(2)(p22–pter);del(11) (q23) (табл. 1) помер через 6 міс після постанов� ки діагнозу. Аномалії (в тому числі делеції) хромосоми 11 у багатьох клінічних досліджен� нях віднесені до цитогенетичної групи з не� сприятливим перебігом захворювання. Різно� манітність цих перебудов і їх зв’язок з пухлина� ми підтверджує критичне значення диску 11q23 в розвитку неоплазій, в якому розміще� ний ген c�ets [17–19]. Серед інших делецій слід відзначити варіанти втрати ділянки 3q хромосо� ми, що є характерними для пацієнтів з РАНБ, і в 30–50 % випадків їх поява пов’язана з ліку� ванням. В нашому випадку ця перебудова була в поєднанні з моносомією хромосоми 5 і при� сутністю невеликого за розміром маркерного фрагменту неідентифікованої хромосоми. Па� цієнт помер через 7 міс. Згідно з літературни� ми повідомленнями відповідь на хіміотерапію при перебудовах 3q є поганою, спостерігаєть� ся коротке виживання пацієнтів. В одному випадку виявлено трисомію хромо� соми 11 як самостійну аномалію. Прогностичне значення такої трисомії є дуже несприятливою прогностичною ознакою [18, 20]. Наше спосте� реження повністю підтверджує літературні да� ні (табл. 1). У 3 пацієнтів було діагностовано РАНБ�т. В одного з них виявлено комплексну перебудову, в яку залучені три хромосоми – 7, 13, і 22. Хворий помер (табл. 1). В літературі описані випадки втрати хромосоми 7 чи делецію 7q як розповсюджену перебудову при мієлоїдних за� хворюваннях, адже в локусах 7q22–31 розмі� щені супресори генів, що відіграють важливу роль в лейкемогенезі. З 4 цитогенетично обстежених пацієнтів з ХММЛ лише в одного виявлено складні зміни каріотипу, який характеризувався появою чо� тирьох різних клонів клітин – двох з додатко� вими копіями хромосом, одного з гіперплої� дією – 12n± та клону з нормальним каріоти� пом. Пацієнт живе 10 міс, хоча комплексні змі� ни каріотипу прийнято вважати поганою про� гностичною ознакою [20]. Цитогенетичні ознаки апоптозу на стадії ме� тафази. У деяких досліджуваних зразках до� сить часто спостерігались метафазні пластинки, які складались з дрібно фрагментованих хро� мосом (по 2 із загальної кількості 9–15 мета� фаз). Оскільки фрагментація ДНК є показовою ознакою апоптозу клітин [11, 21, 22], ми роз� глядаємо ці випадки як цитогенетичне підтвер� дження підвищеного рівня апоптозу в кістко� вому мозку пацієнтів з МДС. Вважається, що посилення програмованої загибелі клітин є прогностично несприятливою ознакою, ос� кільки хворі з підвищеним рівнем апоптозу в ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 1 65 Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому кістковому мозку гірше піддаються лікуванню цитостатичними та імуносупресивними засо� бами [10, 23]. Ми спостерігали несприятливий перебіг МДС при наявності фрагментованих метафаз. Виживання у випадках РА становило 8–10 міс. В одному випадку РАНБ пацієнт про� жив 7 міс, ще в одному – відбувся перехід в ГМЛ впродовж року. При РАНБ�т виживання складало 3–7 міс. Літературні дані суперечливі стосовно того, які саме клітини залучаються до апоптозу при МДС. Oyake et al. [24] стверджує про посилене залучення як CD34�позитивних, так і CD34� негативних клітин до апоптозу; в той же час за іншими даними посилення програмованої за� гибелі клітин більш властиве CD34�негативним клітинам [25], а Brada et al. [26] взагалі вважає підвищений рівень апоптозу лише in vitro�фе� номеном, який виявляється внаслідок вилучен� ня клітин кісткового мозку із природного се� редовища. В будь�якому разі клітини кістково� го мозку при МДС мають підвищену схиль� ність до програмованої загибелі (in vitro чи in vivo), що проявляється у нашому випадку пов� ним руйнуванням хромосом в частині клітин на стадії метафази. Також на підвищену схиль� ність до апоптозу, можливо, вказує гіперсегмен� тація ядер в клітинах гранулоцитарного парост� ка на стадії інтерфази. Оцінка ризику трансформації різних варіан� тів МДС. За IPSS двох хворих з РА було відне� сено до групи низького ризику (НР). В одного з цих хворих (28 років) встановлено нормаль� ний каріотип клітин кісткового мозку (46, XY), тривалість хвороби у нього складає 40 міс. У другої хворої (67 років), тривалість хвороби якої становить 34 міс, виявлено триплоїдні на� бори хромосом (46, ХХ [9]/3n�[2]). Пацієнти залишаються живими на час проведення оцін� ки результатів дослідження. У 14 хворих на РА, двох на РАКС і чотирьох на ХММЛ вста� новлено проміжний ризик (ПР). В двох паці� єнтів з РА, у всіх хворих на РАНБ і РАНБ�т і одного на ХММЛ встановлено високий ризик (ВР) (табл. 2). Трансформація у ГМЛ спостерігалась у двох пацієнтів з РА і двох з РАКС у цих хворих бу� ло встановлено проміжний профіль ризику. Окрім того, внаслідок прогресування МДС (поглиблення цитопенічного синдрому і його клінічні наслідки) через 8–10 міс померло ще двоє хворих з РА (проміжний ризик), у яких при цитогенетичному обстеженні виявлено комп� лексні хромосомні перебудови. У групах хворих з РАНБ і РАНБ�т у трьох хворих відповідно до IPSS встановлено дуже по� ганий прогноз і у решти – поганий, тобто всі пацієнти належали до групи високого ризику. З цієї групи одна пацієнтка вибула з�під нагля� ду і один хворий обстежений порівняно недав� но (тривалість спостереження 2 міс). У решти 7 пацієнтів розвинулась трансформація в гост� ру лейкемію протягом 3–14 міс від моменту обстеження. Серед чотирьох хворих на ХММЛ живим за� лишився один пацієнт, у якого встановлено ви� сокий ризик лейкемічної трансформації, інші загинули внаслідок ускладнень, що погірши� ли перебіг хвороби. Таким чином, відповідно до IPSS при РА частка хворих з високим ризиком становить приблизно 12 %, загинуло вдвічі більше паці� єнтів. При РАНБ всі хворі віднесені у групу високого ризику, гостра лейкемія розвинулась у 2/3 з них. У хворих з РАНБ�т усі хворі (група високого ризику) померли внаслідок лейке� мічної трансформації. Висновки. Домінуючими в спектрі пору� шень каріотипу при різних варіантах МДС бу� ли делеції хромосом. Найбільшу кількість хро� мосомних аномалій виявлено при РАНБ. Се� ред обстежених нами пацієнтів з МДС (з РА, ХММЛ і РАНБ�т) – 3 (8,82 %) мали множинні хромосомні перебудови із залученням трьох чи більше хромосом. Такі комплексні аномалії свідчать про прогресію захворювання. В наших дослідженнях вони складали 27 % всіх виявле� них нами порушень каріотипу. Хромосомні ано� ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 166 М.Р. Лозинська, Я.І. Виговська, Н.Я. Томашевська, З.В. Масляк, Р.Ю. Лозинський, В.Л. Новак Таблиця 2 Оцінка ризику трансформації МДС в ГМЛ за IPSS Підтип МДС НР ПР ВР Трансфор� мація в ГЛ Кількість хворих РА РАКС РАНБ РАНБ�т ХММЛ 2 13 2 4 2 6 3 1 2/17 2/2 3/6 3/3 малії діагностовано в одного пацієнта з ХММЛ і одного – з РАКС. З 11 пацієнтів, які мали ано� мальний каріотип, трансформацію МДС в ГМЛ виявлено в 5 (45,4 %) випадках і в чотирьох па� цієнтів, у яких не було аномалій хромосом, спо� стерігали трансформацію МДС в ГМЛ. Явище фрагментації (руйнування) хромосом, яке трап� лялося в частині клітин на стадії метафази, ми розглядаємо як цитогенетичне підтвердження підвищеного рівня апоптозу в кістковому мозку пацієнтів з МДС. Клініко�цитогенетичні пара� лелі досить переконливо свідчать про високу клінічну відтворюваність міжнародної програ� ми бальної системи. IPSS на сучасному етапі вивчення МДС найбільш адекватно відобра� жає процеси клональної еволюції захворюван� ня, дозволяє передбачити перебіг хвороби у окремих пацієнтів, а також контролює ефек� тивність лікувальних заходів. M.R. Lozynska, Ya.I. Vygovska, N.Ya. Tomashevska, Z.V. Maslyak, R.Yu. Lozynsky, V.L. Novak PECULIARITIES OF CYTOGENETIC CHANGES IN DIFFERENT TYPES OF MYELODYSPLASTIC SYNDROME We carried out the cytogenetic investigation of bone marrow aspirate from 32 patients with different types of MDS. The patients were from 8 regions of Ukraine. 11 patients had abnormal karyotype, and the transformation to AML were observed in 5 of them (45.5 %). 27 % of all patients had chromosomal changes with 3 or more chromo� somes involved. The highest percentage of the patients with chromosomal anomalies (66.7 %) was in cases of RAEB. Chromosome deletions were the most frequently detected karyotype abnormalities. We consider the phenomenon of chromosome fragmentation as the cytogenetic approval of the increased level of apoptosis in patients with MDS. The risk of the transformation to AML was measured using new international score system IPSS. М.Р. Лозинская, Я.И. Выговская, Н.Я. Томашевская, З.В. Масляк, Р.Ю. Лозинский, В.Л. Новак ОСОБЕННОСТИ СПЕКТРА ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ РАЗНЫХ ВАРИАНТАХ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОГО СИНДРОМА Проведено цитогенетическое исследование аспи� рата костного мозга 32 пациентам с разными вариан� тами миелодиспластического синдрома из восьми об� ластей Украины. Доминирующими в спектре наруше� ний кариотипа были делеции хромосом. Наибольшее количество хромосомных аномалий выявлено при ре� фрактерной анемии с излишеством бластов (66,6 % случаев). Среди всех выявленных нами нарушений ка� риотипа 27 % составляли комплексные хромосомные перестройки с вовлечением трех хромосом и более. Из 11 пациентов с аномальным кариотипом трансформа� цию миелодиспластического синдрома в острую мие� лоидную лейкемию выявили в 5 (45,4 %) случаях. Явле� ние фрагментации хромосом мы рассматриваем как цитогенетическое подтвердждение повышенного уров� ня апоптоза в костном мозге пациентов с миелодис� пластическим синдромом. Риск трансформации мие� лодиспластического синдрома в острую миелоидную лейкемию установлен в результате использования но� вой международной программы балльной системы – IPSS. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. Клименко В.И., Пилинская М.А., Червякова Е.В. Хромосомные аберрации в соматических клетках при различных вариантах миелодиспластического синдрома у лиц, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС // Онкология. – 2000. – 2, № 4. – С. 238–241. 2. Глузман Д.Ф., Абраменко Л.М., Скляренко Л.М., Кря� чок И.А., Надгорная В.А. Диагностика лейкозов: Атлас и практ. руководство. – Киев : Морион, 2000. – 223 с. 3. Bernasconi P., Klersy C., Boni M. et al. World Health Organization classification in combination with cyto� genetic marcers improves the prognostic stratification of patients with de novo primary myelodysplastic syn� dromes // Brit. J. Haematol. – 2007. – 137. – P. 193– 205. 4. Bernasconi P., Klersy C., Boni M. et al. Incidence and prognostic significance of karyotype abnormalities in de novo primary myelodysplastic syndromes: a study on 331 patients from a single institution // Leukemia. – 2005. – 19. – P. 1424–1431. 5. Cermak J., Belickova M., Krejcova H. et al. The pres� ence of clonal cell subpopulation in peripheral blood and bone marrow of patients with refractory cytopenia with multilineage dysplasia but not in patients with refractory cytopenia may reflect a multistep pathogen� esis of myelodysplasia // Leukemia Res. – 2005. – 29. – P. 371–379. 6. Pierre R. Cytogenetic studies of myelodysplastic syndro� mes // Myelodysplastic syndromes : Advances in Rese� arch and Treatment. – Elsvier Sci. B.V., 1995. – P. 49– 88. 7. Vallespi T., Imbert M., Mecucci C., Preudhomme C., Fenaux P. Diagnosis, classification, and cytogenetics of myelodysplastic syndromes // Haematol. – 1998. – 83. – P. 258–275. 8. Lindval C., Nordenskjold M., Porwit A., Bjorkholm M., Blennow E. Molecular cytogenetic characterization of ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 1 67 Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому acute myeloid leukemia and myelodysplastic syn� dromes with miltiply chromosome rearrangements // Haematol. – 2001. – 86(11). – P. 1156–1164. 9. Владимирская Е.Б., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематология и трансфузиология. – 1997. – 42, № 5. – С. 4–9. 10. Shimazaki K, Ohshima K., Suzumiya J., Kawasaki C., Kikuchi M. Evaluation of apoptosis as prognstic factor in myelodysplastic syndromes // Brit. J. Haematol. – 2000. – 110. – P. 584–590. 11. Hengartner M. O. The biochemistry of apoptosis // Nature. – 2000. – 407. – P. 770–776. 12. Czepulkowski B.H., Bratt R., Rooney D.E. Basic tech� niques for the preparation and analysis of chromo� somes from bone marrow and leukemic blood. Human cytogenetics. Malignancy and acquired abnormalities: A practical approach. 1992; 11: 26 s. 13. Jotterand�BellomoM., Parlier V., Smidt P.M., Beris P.H. Cytogenetic analysis of 54 cases of myelodysplastic syndrome // Cancer Genet. Cytogenet. – 1990. – 46. – P. 157–172. 14. Kardos G., Baumann I., Passmore J.S. et al. Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference of monosomy 7 // Clin. Observ., Intervent. and Therap. Trials. – 2003. – 102, № 6. – P. 1997–2000. 15. Han J.�Y., Theil K.S. Karyotipic identification of abnormal clones preceding morphological changes or occurring with no definite morphological features of myelodysplastic syndrome // Preliminary Study. – 2007. – 13, № 1. – P. 17–21. 16. Kerndrup G., Pedersen B., Bendix�Hansen K. Specific minor chromosome deletions in myelodysplastic syn� dromes: clinical and morphologic correlations // Cancer Genet. Cytogenet. – 1987. – 26 (2). – P. 227– 234. 17. Bloomfield C.D., Archer K.J. Mrozek K. et al. 11q23 bal� anced chromosome aberrations in treatment�related myelodysplastic syndromes and acute leukemia : report from an international workshop // Gen. Chrom. Cancer. – 2002. – 33, № 4. – P. 362–378. 18. Андреева С.В., Дроздова В.Д., Емельяненко Л.А. Пе� рестройки хромосомы 11 при разных гематологи� ческих неоплазиях // Цитология и генетика. – 2007. – 41, № 2. – С. 42–48. 19. Kerim S., Rege�Cambrin G., Guerrasio A., Rosso C., Van Den Berghe H. Molecular cytogenetic analysis discloses complex genetic imbalance in a t(11;21) myelodysplas� tic syndromes // Cancer Genet. Cytogenet. – 1990. – 46, № 2. – P. 243–250. 20. Habort J., Reinisch�Becker I., Ritterbach J., Ludwig W.�D., Reiter A., Lampert F. Cytogenetics and clonal evolution in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) // Acute Leukemias IV. – Springer, 1994. – P. 231–237. 21. Liu X.S., Zou H., Slaughter C., Wang X.D. DFF, a het� erodimeric protein that functions downstream of cas� pase�3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis // Cell. – 1997. – 89. – P. 175–184. 22. Wyllie A.H. Glucocorticoid induced thymocyte apop� tosis is associated with endogeneous endonuclease acti� vation // Nature. – 1980. – 284. – P. 555–556. 23. Liesveld J.L., Jordan C.T., Phillips II G.L. The hematopoetic stem cell in myelodysplasia // Stem Cells. – 2004. – 22. – P. 590–599. 24. Oyake T., Ito S., Kowata S. et al. Myelodysplastic syn� dromes with bone marrow hypoplasia is associated with much higher frequency of apoptosis in CD34+ cells // Blood. – 2004. – 104: Astract 2370. 25. Pecci A., Travaglino E., Klersy C., Invernizzi R. Apoptosis in relation to CD34 antigen expression in normal and myelodysplastic bone marrow // Acta Haematol. – 2003. – 109. – P. 29–34. 26. Brada S.J L., van de Loosdrecht A.A., Koudstaal J., Wolf J. Th.M., Vellenga E. Limited numbers of apoptotic cells in fresh paraffin embedded bone marrow samples of patients with myelodysplastic syndrome // Leukemia Res. – 2004. – 28. – P. 921–925. Надійшла 09.11.07 ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2009. № 168 М.Р. Лозинська, Я.І. Виговська, Н.Я. Томашевська, З.В. Масляк, Р.Ю. Лозинський, В.Л. Новак

Особливості спектра цитогенетичних змін при різних варіантах мієлодиспластичного синдрому

Institution

Ähnliche Einträge