Synthesis and Antimicrobial Activity of 4-Arylthio- and 4 Alkylthiofunctionalized Pyrazolo[1,5-a]pyrazines
The reaction of pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)ones with phosphorus tribromoxide in boiling benzene yielded 4-bromopyrazolo[1,5-a]pyrazines, and the thionation with phosphorus pentasulfide in pyridine at 90 °C led to pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)thiones. The synthesized bromine derivatives are electro...
Saved in:
| Date: | 2019 |
|---|---|
| Main Authors: | , , , , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | English |
| Published: |
V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry
2019
|
| Online Access: | https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/22 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Ukrainian Chemistry Journal |
| Download file: |  |
Institution
Ukrainian Chemistry Journal| _version_ | 1871465486018936832 |
|---|---|
| author | Hrynyshyn, Yevhenii Musiichuk, Hanna Komarovska-Porokhnyavets, Olena Is’kiv, Oksana Moskalenko, Nataliia Stasevych, Maryna Tsyzoryk, Nazar Vovk, Mykhailo |
| author_facet | Hrynyshyn, Yevhenii Musiichuk, Hanna Komarovska-Porokhnyavets, Olena Is’kiv, Oksana Moskalenko, Nataliia Stasevych, Maryna Tsyzoryk, Nazar Vovk, Mykhailo |
| author_institution_txt_mv | [
{
"author": "Yevhenii Hrynyshyn",
"institution": "National University of “Kyiv-Mohyla Academy”, G. Skovoroda Str. 2, Kyiv, 04655"
},
{
"author": "Hanna Musiichuk",
"institution": "Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Murmanska Str. 5, Kyiv, 02660"
},
{
"author": "Olena Komarovska-Porokhnyavets",
"institution": "Lviv Polytechnic National University, S. Bandera Str.12, Lviv, 79013"
},
{
"author": "Oksana Is’kiv",
"institution": "Lviv Polytechnic National University, S. Bandera Str.12, Lviv, 79013"
},
{
"author": "Nataliia Moskalenko",
"institution": "Lviv Polytechnic National University, S. Bandera Str. 12, Lviv, 79013"
},
{
"author": "Maryna Stasevych",
"institution": "Lviv Polytechnic National University, S. Bandera Str. 12, Lviv, 79000"
},
{
"author": "Nazar Tsyzoryk",
"institution": "Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Murmanska Str. 5, Kyiv, 02660"
},
{
"author": "Mykhailo Vovk",
"institution": "Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Murmanska Str. 5, Kyiv, 02660"
}
] |
| author_sort | Hrynyshyn, Yevhenii |
| baseUrl_str | https://ucj.org.ua/index.php/journal/oai |
| collection | OJS |
| datestamp_date | 2026-07-22T08:23:39Z |
| description | The reaction of pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)ones with phosphorus tribromoxide in boiling benzene yielded 4-bromopyrazolo[1,5-a]pyrazines, and the thionation with phosphorus pentasulfide in pyridine at 90 °C led to pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)thiones. The synthesized bromine derivatives are electrophilic, and thiones are nucleophilic substrates. Their subsequent structural modification in the first case was carried out by interaction with thiophenols, and in the second case was conducted with functional halogenoalkanes. It was shown that bromides react with substituted thiophenols in dimethylformamide in the presence of potassium carbonate at 90 °C to form 4-arylthiopyrazolo[1,5-a]pyrazines with yields of 65–83 %. 4-S-methyl-functionalized derivatives of pyrazole[1,5-a]pyrazines with yields of 60–78 % were easily obtained by the alkylation of pyrazole[1,5-a]pyrazin-4(5H)thiones with a-bromoketones, bromoacetic acid, ethyl bromoacetate and bromoacetonitrile in the K2CO3—DMF system at room temperature. The composition of all synthesized compounds is in agreement with the results of elemental analysis and mass spectra. Their structure is confirmed by NMR 1H and 13C spectra. In particular, in the NMR 1H spectra of 4-arylthiopyrazolo[1,5-a]pyrazines, in addition to the characteristic signals of the pyrazole and pyrazine nuclei, signals of protons of thioaryl substituents are present in the range of 7.04 –8.05 ppm, and in NMR spectra of the 1H 4-S-methylfunctionalized derivatives of pyrazole[1,5-a]pyrazines signals of exocyclic methylene protons are present at 4.11– 5.02 ppm. Promising derivatives with antibacterial activity against the test cultures S. aureus (MIC = 7.8 g/mL), M. luteum (MIC = 3.9 g/mL), and antifungal activity against the test culture of fungus A. niger (MIC = 7.8 g/mL) were determined among 4-S-substituted pyrazole[1,5-a]pyrazines as a result of studies of the antimicrobial activity. |
| doi_str_mv | 10.33609/0041-6045.85.1.2019.58-66 |
| first_indexed | 2025-09-24T17:43:27Z |
| format | Article |
| fulltext |
УДК 547.77 + 547.866 + 615.31
Є.В.Гринишин1,3*, Г.Р.Мусійчук3, О.З.Комаровська-Порохнявець2,
О.П.Іськів2, Н.І.Москаленко2, М.В.Стасевич2, Н.М.Цизорик3, М.В.Вовк3
СИНТЕЗ ТА ПРОТИМІКРОБНА АКТИВНІСТЬ 4-АРИЛТІО-
ТА 4-АЛКІЛТІОФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРАЗИНІВ
1 Національний університет “Києво-Могилянська академія”,
вул. Г.Сковороди, 2, Київ, 04655, Україна
2 Національний університет “Львівська політехніка”,
вул. С.Бандери, 12, Львів, 79013, Україна
3 Інститут органічної хімії НАН України, вул. Мурманська, 5, Київ, 02660, Україна
* e-mail: yevhenii.hrynyshyn@ukma.edu.ua
Взаємодією 4-бромопіразоло[1,5-a]піразинів із тіофенолами та піразоло[1,5-a]піразин-4(5Н)-
тіонів із функціоналізованими бромоалканами синтезованo нові 4-арилтіо- та 4-алкіл-
тіопіразоло[1,5-a]піразини. В ряду отриманих сполук виявленo речовини із вираженою
антибактеріальною активністю по відношенню до штамів S. aureus та M. luteum та проти-
грибковою дією стосовно штаму A. niger.
К л ю ч о в і с л о в а: 4-бромопіразоло[1,5-a]піразини, піразоло[1,5-a]піразин-4(5Н)тіо-
ни, тіофеноли, функціоналізовані бромоалкани, 4-арил(алкіл) тіопохідні піразоло[1,5-a]піра-
зинів, антибактеріальна та протигрибкова активність.
ВСТУП. Піразоло[1,5-a]піразини віднося-
ться до важливого типу конденсованих гете-
роциклічних сполук із потужним синтетичним
та медико-біологічним потенціалом [1]. На-
явність у їх структурі декількох атомів азоту
істотно позначається на модуляції фізико-хі-
мічних властивостей (ліпофільність, поляр-
ність, здатність до формування водневих зв’яз-
ків), які є вкрай суттєвими при створенні нових
фармацевтичних субстанцій [2]. Проведені впро-
довж останнього десятиріччя дослідження спри-
яли виявленню в ряду піразоло[1,5-a]піразинів
інгібіторів декількох видів кіназ [3–6], агоні-
стів допамінового рецептора [7], антагоністів
вазопресинового V1 b [8, 9] та орексинового [10]
рецепторів.
Сучасні методології розроблення нових біо-
активних сполук на основі піразоло[1,5-a]-пі-
разинового скафолда зазвичай грунтуються на
біоструктурній модифікації положення 4 його
біциклічної системи [11–13]. Такий підхід ви-
явився продуктивним для конструювання ни-
зки 4-тіозаміщених піразоло[1,5-a]піразинів та
їх конденсованих аналогів як потенційних аге-
нтів для лікування неврологічних, психіатри-
чних [10] та протизапальних [14–16] захворю-
вань. Саме тому доцільним, з нашого погляду,
є синтез нових типів 4-арилтіо- та 4-алкілтіо-
піразоло[1,5-a]піразинів та дослідження де-
яких видів їх біологічної дії.
ЕКСПЕРИМЕНТ ТА ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬ-
ТАТІВ. У ролі базових об’єктів для спрямованих
синтетичних перетворень були використані не-
щодавно синтезовані нами [17] піразоло[1,5-a]-
піразин-4(5Н)-они (I а,б), взаємодією яких із три-
бромоксидом фосфору в киплячому бензені бу-
ли отримані 4-бромопіразоло[1,5-a]піразини
(II а,б), а тіонуванням пентасульфідом фосфо-
ру в піридині при 90 оС — піразоло[1,5-a]пі-
разин-4(5Н)-тіони (III а,б). Сполуки II а,б є еле-
ктрофільними, а III а,б — нуклеофільними суб-
стратами, подальшу структурну модифікацію
яких в першому випадку доцільно проводити
взаємодією із заміщеними тіофенолами, а в
© Є.В.Гринишин, Г.Р.Мусійчук, О.З.Комаровська-Порохнявець, О.П.Іськів, Н.І.Москаленко,
М.В.Стасевич, Н.М.Цизорик, М.В.Вовк , 2019
Oрганічна хімія
58 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 1
mailto:yevhenii.hrynyshyn@ukma.edu.ua
другому — із функціональними
галогеноалканами. Нами показа-
но, що броміди II а,б реагують
із тіофенолами (IV а–д) у диме-
тилформаміді в присутності кар-
бонату калію при 90 оС з утво-
ренням 4-арилтіопіразоло[1,5-a]-
піразинів (V а–є) з виходами 65
–83 %. В свою чергу, алкілуван-
ня тіонів III а,б α-бромокетона-
ми (VI а–г), бромоцтовою кисло-
тою (VI д), етил бромоацетатом
(VI е) та бромоацетонітрилом
(VI є) перебігає відносно легко в
системі K2CO3—ДМФА при
кімнатній температурі і приво-
дить до 4-S-метилфункціоналі-
зованих похідних (VII а–і) з
виходами 60–78 %.
Склад усіх синтезованих спо-
лук узгоджується з результата-
ми елементного аналізу і мас-
спектрів (табл. 1). Їх будова під-
тверджена даними вимірів ЯМР
1Н та 13С спектрів (табл. 2). Зок-
рема, в спектрах ЯМР 1Н сполук
V а–є, окрім характерних сиг-
налів піразольного та піразино-
вого ядер, наявні сигнали про-
тонів тіоарильних заміс-
ників у діапазоні 7.04–
8.05 м.ч., а в спектрах ЯМР
1Н сполук VII а–і — сиг-
нали екзоциклічних ме-
тиленових протонів при
4.11–5.02 м.ч.
Синтезовані сполуки
V а–є та VII а–і були до-
сліджені на здатність про-
являти протимікробні вла-
стивості по відношенню
до штамів бактерій Es-
cherichia coli В-906, Staphy-
lococcus aureus 209-Р, My-
cobacterium luteum В-917
та грибів Candidatenuis
VKM Y-70 і Aspergillus ni-
I–III: R = H(а), Me(б); IV: Ar = 4-FC6H4 (а), 4-ClC6H4 (б), 4-MeOC6H4
(в), 2-HO(O)CC6H4 (г), 2-NCC6H4 (д); V: R = H, Ar = 4-FC6H4 (а), 4-
ClC6H4 (б), 4-MeOC6H4 (в), 2-HO(O)CC6H4 (г), 2-NCC6H4 (д); R = Me,
Ar = 4-ClC6H4 (е), 4-MeOC6H4 (є); VI: R’ = MeC(O) (а), PhC(O) (б), 4-
FC6H4C(O) (в), 3-BrC6H4C(O) (г), HOC(O) (д), EtOC(O) (е), NC (є); VII:
R = H, R’ = MeC(O) (а), PhC(O) (б), 4-FC6H4C(O) (в), 3-BrC6H4C(O)
(г), HOC(O) (д); EtOC(O) (е); R = Me, R’ = MeC(O) (є), HOC(O) (ж),
EtOC(O) (з), N = C (і).
Т а б л и ц я 1
Фізико-хімічні параметри сполук II a,б, III a,б, V a–є, VII a–і
Сполу-
ка
Вихід,
% Тпл, °С Формула
Знайдено, %
[M+1]+
С H N
II a 67 89–90 С6H4BrN3 36.49 2.15 21.42 198.0
б 65 87–88 C7H6BrN3 39.55 2.95 19.75 212.0
III a 75 205розкл С6H5N3S 47.67 3.23 27.83 152.2
б 72 210розкл С7H7N3S 50.99 4.37 25.53 166.0
V a 82 103–104 С12H8FN3S 58.56 3.49 17.08 246.0
б 83 126–127 С12H8ClN3S 55.17 2.98 16.15 262.0
в 79 107–108 C13H11N3OS 60.78 4.41 16.41 258.0
г 68 203–205 C13H9N3O2S 57.35 3.44 15.28 272.0
д 75 98–99 C13H8N4S 61.79 3.15 22.16 253.0
е 65 119–120 С13H10ClN3S 56.52 3.55 15.35 276.0
є 69 101–102 C14H13N3OS 61.87 4.93 15.53 272.0
VII a 62 72–73 C9H9N3OS 52.20 4.49 20.36 208.0
б 77 113–114 C14H11N3OS 62.34 4.22 15.71 270.0
в 67 143–144 C14H10FN3OS 58.73 3.45 14.55 288.0
г 60 149–150 C14H10BrN3OS 48.39 2.98 12.14 348.0
д 72 183–184 C8H7N3O2S 45.76 3.28 20.10 210.0
е 78 79–80 C10H11N3O2S 50.42 4.59 17.84 238.0
є 64 67–68 C10H11N3OS 54.30 5.13 18.89 222.0
ж 72 178–179 C9H9N3O2S 48.32 4.15 18.93 224.0
з 70 69–70 C11H13N3O2S 52.57 5.32 16.65 252.0
і 67 119–120 C9H8N4S 52.89 3.86 27.55 205.0
Синтез та протимікробна активність 4-арилтіо- та 4-алкілтіо ...
ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 1 59
Т а б л и ц я 2
Спектри ЯМР 1Н та 13С сполук II a,б, III a,б, V a–є, VII a–і
Сполука ЯМР 1Н, δ, м.ч. (J, Гц) ЯМР 13С, δ, м.ч.
II a 6.82 (1Н, д, J = 1.6, H-3); 7.61 (1Н, д, J =
= 4.8, H-6); 8.02 (1Н, д, J = 1.6, H-2); 8.32
(1Н, д, J = 4.8, H-7)
100.3 (C-3); 122.7 (С-7); 128.0 (C-6); 134.3
(C-3a); 143.1 (C-2); 143.6 (C-4)
б 2.49 (3Н, с, СН3); 6.57 (1Н, с, H-3); 7.53 (1Н,
д, J = 4.8, H-6); 8.20 (1Н, д, J = 4.8, H-7)
13.9 (CH3); 99.2 (C-3); 120.8 (С-7); 126.7
(C-6); 135.4 (C-3a); 143.6 (C-4); 152.7 (C-2)
III a 7.01–7.09 (1Н, м, H-6); 7.13 (1Н, д, J = 1.6,
Н-3); 7.97 (1Н, д, J = 1.6, H-2); 8.14 (1Н, д,
J = 5.2, H-7); 13.09 (1Н, уш.с., NН)
104.8 (C-3); 110.5 (C-7); 116.5 (C-6); 133.9
(C-3a); 140.6 (C-2); 155.9 (C-4)
б 2.35 (3Н, с, СН3); 6.91 (1Н, с, Н-3); 6.94–
7.02 (1Н, м, H-6); 8.01 (1Н, д, J = 5.2, H-7);
12.99 (1Н, уш.с., NН)
13.7 (CH3); 103.9 (C-3); 110.4 (C-7); 115.7
(C-6); 134.6 (C-3a); 149.9 (C-2); 155.8 (C-4)
V a 6.88 (1Н, д, J = 1.0, H-3); 7.36 (2Н, т, J = 6.8,
Hаром); 7.64 (1Н, д, J = 4.0, H-7); 7.68 (2Н, т,
J = 6.8, Hаром); 8.15 (1Н, д, J = 1.0, H-2); 8.57
(1Н, д, J = 4.0, H-6)
98.9 (C-3); 117.1 (д, J = 22.5, 2Cаром); 120.2
(С-7); 123.0 (Cаром); 128.8 (C-6); 132.9 (C-3a);
138.3 (д, J = 8.7, 2Cаром); 142.4 (C-2); 153.1
(C-4); 163.4 (д, J = 278.7, Cаром)
б 6.89 (1Н, д, J = 1.2, H-3); 7.55 (2Н, д, J = 8.5,
Hаром); 7.60–7.69 (3Н, м, H-6+Hаром); 8.16 (1Н,
д, J = 1.2, H-2); 8.60 (1Н, д, J = 5.5, H-6)
98.9 (C-3); 120.3 (С-7); 126.5 (Cаром); 128.8
(C-6); 130.0 (2Cаром); 133.1 (C-3a); 135.1
(Cаром); 137.3 (2Cаром); 142.5 (C-2); 152.6 (C-4)
в 3.82 (3Н, с, ОСН3); 6.81 (1Н, д, J = 1.6, H-3);
7.05 (2Н, д, J = 9.0, Hаром); 7.54 (2Н, д, J = 9.0,
Hаром); 7.62 (1Н, д, J = 4.5, H-7); 8.13 (1Н,
д, J = 1.6, H-2); 8.55 (1Н, д, J = 4.5, H-6)
55.9 (ОCH3); 98.8 (C-3); 115.6 (2Cаром);
117.6 (Cаром); 119.9 (С-7); 128.8 (C-6); 132.9
(C-3a); 137.8 (2Cаром); 142.3 (C-2); 154.1
(C-4); 161.1 (Cаром)
г 6.78 (1Н, д, J = 1.6, H-3); 7.43–7.57 (3Н, м,
Hаром); 7.72 (1Н, д, J = 4.5, H-7); 7.92 (1Н, д, J=
= 7.0, Hаром); 8.13 (1Н, д, J = 1.0, H-2); 8.64
(1Н, д, J = 4.5, H-6); 13.24 (1Н, уш.с., C(O)OН)
99.2 (C-3); 120.8 (С-7); 128.8 (Cаром); 129.0
(Cаром); 130.3 (Cаром); 130.9 (C-6); 132.3 (Cаром);
134.1 (C-3a); 134.4 (Cаром); 135.0 (Cаром); 142.5
(C-2); 152.5 (C-4); 167.9 (C(O)OH)
д 7.00 (1Н, д, J = 1.6, H-3); 7.66 (1Н, д, J = 4.5, H-
7); 7.72 (1Н, т, J = 7.5, Hаром); 7.81 (1Н, т, J =
=7.5, Hаром); 7.89 (1Н, д, J = 7.5, Hаром); 8.05 (1Н,
д, J = 7.5, Hаром); 8.20 (1Н, д, J = 1.6, H-2); 8.63
(1Н, д, J = 4.5, H-6)
99.0 (C-3); 117.4 (Cаром); 119.1 (CN); 120.6
(С-7); 128.7 (Cаром); 130.7 (Cаром); 131.2
(C-6); 133.1 (C-3a); 134.5 (Cаром); 134.9
(Cаром); 137.5 (Cаром); 142.6 (C-2); 151.5 (C-4)
е 2.44 (3Н, с, СН3); 6.68 (1Н, д, J = 1.0, H-3);
157.51–7.75 (5Н, м, H-7+Hаром); 8.48 (1Н, д,
J = 4.0, H-6)
14.0 (CH3); 98.1 (C-3); 119.7 (С-7); 126.9 (Cаром);
128.3 (C-6); 129.8 (2Cаром); 134.0 (C-3a); 135.4
(Cаром); 136.7 (2Cаром); 151.3 (C-2); 152.0 (C-4)
є 2.42 (3Н, с, СН3);3.81 (3Н, с, ОСН3); 6.60
(1Н, д, J = 1.0, H-3); 7.04 (2Н, д, J = 9.2,
Hаром); 7.49–7.57 (3Н, м, H-7+Hаром); 8.42
(1Н, д, J = 4.4, H-6)
14.0 (CH3); 55.8 (ОCH3); 97.7 (C-3); 115.5
(2Cаром); 117.6 (Cаром); 119.4 (С-7); 128.1
(C-6); 133.8 (C-3a); 137.6 (2Cаром); 151.5
(C-2); 151.3 (C-4); 160.9 (Cаром)
VII a 2.28 (3Н, с, СН3); 4.29 (2Н, с, СН2); 6.94 (1Н,
д, J = 1.0, H-3); 7.69 (1Н, д, J = 4.8, H-7); 8.11
(1Н, д, J = 1.0, H-2); 8.51 (1Н, д, J = 4.8, H-6)
29.3 (CH3); 39.9 (CH2); 98.9 (C-3); 119.3
(С-7); 128.4 (C-6); 133.2 (C-3a); 142.3 (C-2);
152.6 (C-4); 202.3 (CO)
б 5.02 (2Н, с, СН2); 6.98 (1Н, д, J = 1.0, H-3);
7.56 (2Н, т, J = 7.5, Hаром); 7.63 (1Н, д,
J = 4.0, H-7); 7.68 (1Н, т, J = 7.0, Hаром); 8.07
(2Н, д, J = 7.5, Hаром); 8.13 (1Н, д, J = 1.0,
H-2); 8.50 (1Н, д, J = 4.0, H-6)
37.5 (CH2); 98.8 (C-3); 119.4 (С-7); 128.5
(C-6); 128.8 (2Cаром); 129.3 (2Cаром); 133.1
(C-3a); 134.0 (Cаром); 136.2 (Cаром); 142.2
(C-2); 152.5 (C-4); 193.5 (CO)
Є.В.Гринишин, Г.Р.Мусійчук, О.З.Комаровська-Порохнявець та ін.
60 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 1
ger VKM F-1119 для первинної оцінки дії мето-
дом дифузії речовин в агар [18] та визначен-
ня ефективних концентрацій методом серій-
них розведень [19]. Антибактеріальну актив-
ність синтезованих речовин щодо бактерій по-
рівнювали з відомим антибактеріальним пре-
паратом ванкоміцином, а протигрибкову акти-
вність — з протигрибковим препаратом ні-
статином (контроль).
Згідно з даними табл. 3, штам грам-нега-
тивної бактерії E. сolі виявився нечутливим
до дії досліджуваних сполук за винятком по-
хідної VII в, для якої при 0.5 %-й концентра-
ції діаметр затримки росту мікроорганізму
складав 15.0 мм (на рівні контролю). Помір-
но- та малочутливими показала себе бактерія S.
aureus по відношенню до сполук VII г,з,є,і
(d = 11.0–15.0 мм) у тій самій концентрації.
Грам-позитивна бактерія M. luteum була ма-
лочутливою до дії піразолопіразинів VII з,є
(d = 10.0 мм). Дослідження протигрибкової дії
методом дифузії показало, що тест-культура
гриба C. tenuis є нечутливою до впливу всіх
похідних сполук V та VII, в той час як штам
A niger виявив високу чутливість (на рівні
тест-контролю) у концентрації 0.5 % до пі-
разолопіразину VII в (d = 20.0 мм). Для спо-
лук V г,д та VII д,е,і зафіксовано незначний
вплив на ріст гриба A. niger (d = 8.0–10.0
мм) при дослідженні методом дифузії в агар.
В усіх інших випадках протимікробної дії
не спостерігалось.
Продовження табл. 2
Сполука ЯМР 1Н, δ, м.ч. (J, Гц) ЯМР 13С, δ, м.ч.
в 5.0 (2Н, с, СН2); 6.97 (1Н, д, J = 1.0, H-3);
7.38 (2Н, т, J = 8.4, Hаром); 7.62 (1Н, д
J = 4.8, H-7); 8.05–8.24 (3Н, м, H-2+Hаром)
8.49 (1Н, д, J = 4.8, H-6)
37.3 (CH2); 98.7 (C-3); 116.5 (2Cаром); 119.1
(С-7); 128.3 (C-6); 131.7 (2Cаром); 133.0 (C-3a);
133.2 (Cаром); 142.3 (C-2); 152.5 (C-4); 165.7
(д, J = 251.2, Cаром); 192.3 (CO)
г 5.0 (2Н, с, СН2); 6.99 (1Н, д, J = 1.5, H-3);
7.54 (1Н, т, J = 8.0, Hаром); 7.62 (1Н, д,
J = 4.5, H-7); 7.89 (1Н, д, J = 8.0, Hаром); 8.07
(1Н, д, J = 8.0, Hаром); 8.14 (1Н, д, J = 1.5, H-2);
8.21 (1Н, с, Hаром); 8.51 (1Н, д, J = 4.5, H-6)
37.3 (CH2); 98.7 (C-3); 119.6 (С-7); 122.6
(Cаром); 127.6 (Cаром); 128.4 (C-6); 131.1
(Cаром); 131.6 (Cаром); 133.1 (C-3a); 136.5
(Cаром); 142.1 (C-2); 152.3 (C-4); 192.7 (CO)
д 4.13 (2Н, с, СН2); 6.92 (1Н, д, J = 2.0, H-3);
7.72 (1Н, д, J = 4.8, H-7); 8.11 (1Н, д, J = 2.0,
H-2); 8.52 (1Н, д, J = 4.8, H-6)
31.8 (CH2); 98.6 (C-3); 119.4 (С-7); 128.6
(C-6); 133.2 (C-3a); 142.1 (C-2); 152.6 (C-4);
170.1 (C(O)OH)
е 1.17 (3Н, т, J = 7.0, СН3); 4.13 (2Н, кв, J = 7.0,
ОСН2); 4.20 (2Н, с, СН2); 6.93 (1Н, д, J = 1.0,
H-3); 7.71 (1Н, д, J = 4.8, H-7); 8.12 (1Н, д,
J = 1.0, H-2); 8.53 (1Н, д, J = 4.8, H-6)
14.3 (CH3); 31.6 (CH2); 61.6 (ОCH2); 98.5
(C-3); 119.4 (С-7); 128.6 (C-6); 133.1 (C-3a);
142.2 (C-2); 152.3 (C-4); 168.8 (C(O)OEt)
є 2.28 (3Н, с, C(O)СН3); 2.41 (3Н, с, СН3); 4.27
(2Н, с, СН2); 6.68 (1Н, с, H-3); 7.61 (1Н, д,
J = 4.5, H-7); 8.39 (1Н, д, J = 4.5, H-6)
13.7 (CH3); 29.4 (C(O)CH3); 39.8 (CH2); 97.8
(C-3); 119.0 (С-7); 128.0 (C-6); 133.9 (C-3a);
151.4 (C-2); 151.7 (C-4); 202.3 (CO)
ж 2.41 (3Н, с, СН3); 4.11 (2Н, с, СН2); 6.67
(1Н, с, H-3); 7.65 (1Н, д, J = 4.5, H-7); 8.39
(1Н, д, J = 4.5, H-6)
13.9 (CH3); 31.7 (CH2); 97.4 (C-3); 118.9
(С-7); 127.8 (C-6); 133.9 (C-3a); 151.3 (C-2);
151.7 (C-4); 170.0 (C(O)OH)
з 1.17 (3Н, т, J = 7.0, СН2СН3); 2.41 (3Н, с,
СН3); 4.12 (2Н, кв, J = 7.0, ОСН2); 4.17
(2Н, с, СН2); 6.68 (1Н, с, H-3); 7.63 (1Н, д,
J = 4.4, H-7); 8.39 (1Н, д, J = 4.4, H-6)
13.9 (CH3); 14.3 (СН2CH3); 31.6 (CH2); 61.6
(ОCH2CH3); 97.7 (C-3); 119.1 (С-7); 127.9
(C-6); 133.9 (C-3a); 151.0 (C-2); 151.8 (C-4);
168.9 (C(O)OEt)
і 2.42 (3Н, с, СН3); 4.41 (2Н, с, СН2); 6.70
(1Н, с, H-3); 7.78 (1Н, д, J = 5.0, H-7); 8.50
(1Н, д, J = 5.0, H-6)
13.9 (CH3); 14.9 (CH2); 97.5 (C-3); 118.1
(CN); 119.7 (С-7); 127.7 (C-6); 135.6 (C-3a);
148.9 (C-2); 152.1 (C-4)
Синтез та протимікробна активність 4-арилтіо- та 4-алкілтіо ...
ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 1 61
Для визначення точних діючих концент-
рацій досліджуваних сполук був використаний
метод серійних розведень, основні результати
якого представлені у табл. 4. Аналіз одержа-
них даних дозволив встановити високоактивні
сполуки з вираженими показниками протибак-
теріальної та протигрибкової активності. Зок-
рема, сполука V а показала виражений ефект
по відношенню до штаму S. аureus у мінімаль-
ній інгібуючій концентрації (МІК) 7.8 мкг/мл
(на рівні контролю) та мінімальній бактерици-
дній концентрації (МБК) 15.6 мкг/мл (нижче
за контроль). Окрім того, піразолопіразин V е
також відзначився кращими показниками про-
тибактеріального ефекту стосовно тест-культур
S. аureus (МІК = 3.9, МБК = 7.8 мкг/мл) та M. lu-
teum (МІК = 3.9, МБК = 31.2 мкг/мл), ніж пре-
парат порівняння ванкоміцин. Похідна VII в, яка
була відзначена при дослідженні методом ди-
фузії, при тестуванні в серійних розведеннях
на противагу слабкій антибактеріальній ак-
тивності відносно E. сoli (МІК = 250.0, МБК=
= 500.0 мкг/мл), показала високу протигриб-
кову дію стосовно тест-культури гриба A. ni-
ger (МІК = 7.8, МБК = 15.6 мкг/мл). В свою чер-
гу, штам C. tenuis виявився помірно чутливим
тільки до дії сполуки V а. В ряду сполук V б,
VII а,д,є,з,і МІК по відношенню до тест-куль-
тур S. aureus, M. luteum, C. tenuis та A. niger бу-
ли в межах 62.5–500 мкг/мл. Сполуки V а,в
проявляли МІК у концентрації 15.6 мкг/мл сто-
совно штаму бактерії M. luteum.
Отримані експериментальні результати до-
зволяють виявити деяку залежність між струк-
турою та активністю синтезованих сполук. Зок-
рема, встановлено, що введення в структуру
4-S-заміщених піразолопіразинів пара-фторо-
фенільного (сполука V а) або пара-хлорофені-
льного (сполука V е) фрагментів приводить до
значного підсилення антибактеріального ефе-
кту по відношенню до тест-культур S. аureus
та M. luteum. В той самий час поява протигриб-
кової дії відносно C. tenuis та A. niger відзна-
чається тільки при наявності атома фтору у по-
хідної сполуки V а.
Введення метиленкарбофункціоналізовано-
го угруповання до атома сірки у ряду похід-
них VII а–і загалом викликало незначний про-
яв протибактеріальної дії. Характерно, що ная-
вність фенацильних замісників значно знижу-
вала активність сполук, приводячи до мініма-
льного антибактеріального ефекту або росту мік-
роорганізмів у досліджуваних концентраціях.
Тільки у випадку похідної VII в із пара-фторо-
фенацильним фрагментом спостерігався знач-
ний протигрибковий ефект стосовно A. niger.
Таким чином, у результаті проведених до-
сліджень протимікробної активності 4-S-замі-
щених піразоло[1,5-a]піразинів V а–є та VII а–і
виявлені перспективні похідні з антибактеріаль-
ною активністю стосовно тест-культур S. аu-
reus із МІК 7.8 мкг/мл (сполука V а), S. aureus
та M. luteum із МІК 3.9 мкг/мл (V е) та проти-
грибковою дією по відношенню до тест-куль-
тури гриба A. niger із МІК 7.8 мкг/мл (VII в).
Т а б л и ц я 3
Протимікробна активність сполук V г–д
та VII в–і за методом дифузії речовин в агар1
Спо-
лука
Кон-
цент-
рація,
%
Діаметр зон пригнічення росту
мікроорганізмів, мм
E.
coli
S.
aureus
M.
luteum
C.
tenuis
A.
niger
V г 0.5 0 0 0 0 10.0
0.1 0 0 0 0 7.0
д 0.5 0 0 0 0 10.0
0.1 0 0 0 0 7.0
VII в 0.5 15.0 0 0 0 20.0
0.1 0 0 0 0 0
г 0.5 0 15.0 0 0 0
0.1 0 0 0 0 0
д 0.5 0 0 0 0 10.0
0.1 0 0 0 0 0
е 0.5 0 0 0 0 8.0
0.1 0 0 0 0 0
є 0.5 0 13.0 10.0 0 0
0.1 0 0 0 0 0
з 0.5 0 15.0 10.0 0 0
0.1 0 0 0 0 0
i 0.5 0 11.0 0 0 10.0
0.1 0 0 0 0 0
Контроль 0.5 14.0 15.0 18.0 19.0 20.0
1 Наведені сполуки з позитивними результатами.
Є.В.Гринишин, Г.Р.Мусійчук, О.З.Комаровська-Порохнявець та ін.
62 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 1
Cпектри ЯМР 1Н та 13С отримані на спек-
трометрі Varian VXR-400 (399.97 і 100.57 від-
повідно) у розчині CDCl3 (сполуки II а,б) або
DMSO-d6 (решта сполук), внутрішній стандарт
ТМС. Хроматомас-спектри одержані на прила-
ді Agilent 1100/DAD/HSD/VLG119562. Темпе-
ратури плавлення визначені на столику Коф-
лера і невідкоректовані.
4-Бромопіразоло[1,5-a]піразини (II а,b). До
суспензії 5.0 ммоль піразоло[1,5-a]піразин-4-
ону I а,б у 40 мл сухого бензену при перемі-
шуванні додавали 2.15 г (7.5 ммоль) POBr3 і
декілька крапель ДМФА. Реакційну суміш пе-
ремішували при кип’ятінні впродовж 8–12 год
і упарювали. Сухий залишок обробляли 40 мл
10 %-го розчину Na2CO3 та екстрагували CH2Cl2
(3x20 мл). Органічний шар сушили над безво-
дним Na2SO4, упарювали, отриманий залишок
кристалізували із суміші бензол–гексан (2:3).
Піразоло[1,5-a]піразин-4-тіони (III а,б). До
суспензії 5.0 ммоль піразоло[1,5-a]піразин-4-ону
I а,б у 40 мл сухого піридину при перемішу-
ванні додавали 1.33 г (6.0 ммоль) P2S5 і пере-
мішували при 90 oC впродовж 15–18 год. Ре-
акційну суміш упарювали, розводили 50 мл
води, утворений осад відфільтровували і су-
шили на повітрі.
4-(Арилтіо)піразоло[1,5-a]піразини (V а–є).
До розчину 2.0 ммоль 4-бромопіразоло[1,5-a]-
піразину II а,б в 15 мл ДМФА додавали 2.0
ммоль тіофенолу IV а–д, 0.29 г (2.1 ммоль)
K2CO3 і перемішували при 90 oC впродовж 6–
8 год. Реакційну суміш упарювали, до залиш-
ку додавали 20 мл води, утворений осад від-
фільтровували, сушили на повітрі і кристалі-
зували із ацетонітрилу.
Піразоло[1,5-a]піразин-4-іл)тіопохідні (VII
а–і). До розчину 2.0 ммоль піразоло[1,5-a]-
піразин-4-тіону III а,б в 15 мл ДМФА додава-
ли 2.1 ммоль алкіл броміду VІ а–є, 0.29 г (2.1
ммоль) K2CO3 і перемішували при кімнатній
температурі впродовж 12 год. Реакційну су-
міш упарювали, додавали 20 мл води, утворе-
ний осад відфільтровували (у разі сполук VII
Т а б л и ц я 4
Протимікробна активність сполук V та VII за методом серійних розведень1
Спо-
лука
Культура мікроорганізму, мкг/мл
E. coli S. aureus M. luteum C. tenuis A. niger
МІК МБК МІК МБК МІК МБК МІК МФК МІК МФК
V а + + 7.8 15.6 15.6 62.5 31.2 62.5 62.5 *
б + + + + 62.5 * + + + +
в + + + + 15.6 * + + + +і
д + + 125.0 250.0 + + + + + +
е + + 3.9 7.8 3.9 31.2 + + 500.0 *
є + + + + 62.5 * + + + +
VII а + + 62.5 250.0 250.0 500.0 + + 500.0 *
в 250.0 500.0 + + + + + + 7.8 15.6
д + + + + + + 500.0 * 250.0 *
е + + + + + + 250.0 500.0 250.0 500.0
є + + 500.0 + + + 250.0 500.0 500.0 *
з + + 62.5 125.0 62.5 125.0 125.0 * 250.0 500.0
і + + 250.0 500.0 125.0 250.0 31.2 125.0 62.5 250.0
Контроль 3.9 31.2 7.8 31.2 7.8 31.2 15.6 31.2 3.9 31.2
1 Наведені сполуки з позитивними результатами; + — у досліджуваних концентраціях біоцидного ефе-
кту не було (спостерігався ріст мікроорганізмів); * — показників біоцидного ефекту не встановлено.
Синтез та протимікробна активність 4-арилтіо- та 4-алкілтіо ...
ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 1 63
б,в,г,д,ж,і) або екстрагували EtOAc (у разі спо-
лук VII a,е,є,з) і кристалізували із ацетонітри-
лу або ізопропанолу.
Антимікробну активність сполук вивчали
методом дифузії речовин в агар на твердому
поживному середовищі (м’ясо-пептонний агар
(МПА) – для бактерій, сусло-агар (СА) – для
грибів). Мікробне навантаження 109 клітин
(спор) на 1 мл. Тривалість інкубації бактерій 24
год при температурі 35 оС, грибів – 48–72 год
при 28–30 оС. У дослідах використовували на-
ступні тест-культури: бактерії Escherichiacoli
В-906, Staphylococcusaureus 209-Р, Mycobacte-
riumluteum В-917 та гриби Candidatenuis VKM
Y-70 і Aspergillusniger VKM F-1119. Ступінь ак-
тивності досліджуваних сполук оцінювали за
величиною зон пригнічення росту тест-куль-
тур мікроорганізмів. Повторюваність досліду
— трикратна.
Для визначення мінімальної інгібуючої кон-
центрації (МІК) методом серійних розведень
досліджувану речовину розчиняли у ДМСО, до-
сягаючи необхідної концентрації. Певний об’єм
розчину речовини вносили у поживне середо-
вище (МПБ – м’ясо-пептонний бульйон — для
бактерій; СА – неохмелене пивне сусло — для
грибів) та інокулювали в ньому посівний ма-
теріал бактерій або грибів. Засіяні пробірки ви-
тримували у термостаті при відповідній тем-
пературі (37 оС – для бактерій; 30 оС – для
грибів) упродовж 24–72 год. Результати оціню-
вали за наявністю або відсутністю росту мік-
роорганізмів (за ступенем мікробної мутності
поживного середовища).
Щоб встановити мінімальну бактерицидну
концентрацію (МБК) та мінімальну фунгіцид-
ну концентрацію (МФК) сполук методом сері-
йних розведень із пробірок, в яких розчини
середовища виявились візуально прозорими,
відбирали по 0.02 мл середовища і наносили
на стерильне МПА (для бактерій) або СА (для
грибів) у стерильних чашках Петрі, які інкубу-
вали в термостаті. Оцінку результатів здійс-
нювали для тест-бактерій через 24 год, для
тест-грибів — 48–72 год. За відсутністю росту
колоній мікроорганізмів на інкубованих чаш-
ках Петрі, визначали мінімальну бактерицидну
концентрацію (МБК) або мінімальну фунгі-
цидну концентрацію (МФК) досліджуваної ре-
човини. Повторюваність досліду – трикратна.
СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ
4-АРИЛТИО- И 4-АЛКИЛТИОФУНКЦИОНАЛИЗИ-
РОВАННЫХ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНОВ
Е.В.Гринишин1,3*, А.Р.Мусийчук3, Е.З.Комаро-
вская-Порохнявец2, О.П.Иськив2, Н.И.Москале-
нко2, М.В.Стасевич2, Н.М.Цизорик3, М.В.Вовк3
1 Национальный университет “Киево-Моги-
лянская академия”, ул. Г.Сковороды, 2,
Киев, 04655, Украина
2 Национальный университет “Львовская по-
литехника”, ул. С.Бандеры, 12, Львов, 79013,
Украина
3 Институт органической химии НАН Укра-
ины, ул. Мурманская, 5, Киев, 02660, Украина
* e-mail: yevhenii.hrynyshyn@ukma.edu.ua
Взаимодействием 4-бромопиразоло[1,5-a]-
пиразинов с тиофенолами и пиразоло[1,5-a]пи-
разин-4(5Н)тионов с функционализированны-
ми бромалканами синтезированы новые 4-арил-
тио- и 4-алкилтиопиразоло[1,5-a]пиразины. Сре-
ди полученных соединений выявлены вещества
с выраженной антибактериальной активностью
по отношению к штаммам S. aureus и M. luteum
и противогрибковым действием относительно
штамма A. niger.
К л ю ч е в ы е с л о в а : 4-бромпиразоло[1,5-
a]пиразины, пиразоло[1,5-a]пиразин-4(5Н)тио-
ны, тиофенолы, функционализированные бромал-
каны, 4-арил(алкил)тиопроизводные пиразоло-
[1,5-a]пиразины, антибактериальная и противо-
грибковая активность.
SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF
4-ARYLTHIO- AND 4-ALKYLTHIOFUNCTIONALI-
ZED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINES
Ye.V.Hrynyshyn1,3*, H.R.Musiichuk3, O.Z.Koma-
rovska-Porokhnyavets2, O.P.Is’kiv2, N.I.Moska-
lenko2, M.V.Stasevych2, N.M.Tsyzoryk3, M.V.Vovk3
1 National University of “Kyiv-Mohyla Academy”,
2 G.Skovoroda Str., Kyiv, 04655, Ukraine
2 Lviv Polytechnic National University,
12 S.Bandera Str., Lviv, 79000, Ukraine
3 Institute of Organic Chemistry of the National
Academy of Sciences of Ukraine, 5 Murmanska
Str., Kyiv, 02660, Ukraine
* e-mail: yevhenii.hrynyshyn@ukma.edu.ua
Є.В.Гринишин, Г.Р.Мусійчук, О.З.Комаровська-Порохнявець та ін.
64 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 1
mailto:yevhenii.hrynyshyn@ukma.edu.ua
mailto:yevhenii.hrynyshyn@ukma.edu.ua
The reaction of pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)-
ones with phosphorus tribromoxide in boiling ben-
zene yielded 4-bromopyrazolo[1,5-a]pyrazines, and
the thionation with phosphorus pentasulfide in pyri-
dine at 90 °C led to pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)-
thiones. The synthesized bromine derivatives are ele-
ctrophilic, and thiones are nucleophilic substrates. The-
ir subsequent structural modification in the first ca-
se was carried out by interaction with thiophenols, and
in the second case was conducted with functional haloge-
noalkanes. It was shown that bromides react with substi-
tuted thiophenols in dimethylformamide in the presence
of potassium carbonate at 90 °C to form 4-arylthiopyra-
zolo[1,5-a]pyrazines with yields of 65–83 %. 4-S-
methyl-functionalized derivatives of pyrazole[1,5-
a]pyrazines with yields of 60–78 % were easily ob-
tained by the alkylation of pyrazole[1,5-a]pyrazin-
4(5H)-thiones with α-bromoketones, bromoacetic acid,
ethyl bromoacetate and bromoacetonitrile in the K2CO3
—DMF system at room temperature. The compositi-
on of all synthesized compounds is in agreement with
the results of elemental analysis and mass spec- tra.
Their structure is confirmed by NMR 1H and
13С spectra. In particular, in the NMR 1H spectra
of 4-arylthiopyrazolo[1,5-a]pyrazines, in addition
to the characteristic signals of the pyrazole and pyra-
zine nuclei, signals of protons of thioaryl substituents
are present in the range of 7.04–8.05 ppm, and in
NMR spectra of the 1H 4-S-methyl-functionalized
derivatives of pyrazole[1,5-a]pyrazines signals of
exocyclic methylene protons are present at 4.11–
5.02 ppm. Promising derivatives with antibacterial
activity against the test cultures S. aureus (MIC =
=7.8 g/mL), M. luteum (MIC = 3.9 g/mL), and anti-
fungal activity against the test culture of fungus A.
niger (MIC = 7.8 g/mL were determined among 4-
S-substituted pyrazole[1,5-a]pyrazines as a result of
studies of the antimicrobial activity.
K e y w o r d s: 4-bromopyrazolo[1,5-a]pyrazines,
pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H) thiones, thiophenoles,
functionalized bromoalkanes, 4-aryl(alkyl)thio de-
rivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrazines, antibacteri-
al and antifungal activity.
ЛІТЕРАТУРА
1. Abdul-Malik M.A., Zaki R.M., Kamal El-Dean
A.M. et al. A Concise Review on the Synthesis
and Reactions of Pyrazolopyrazine Heterocycles.
// J. Het. Chem. -2018. -55. -P 1828–1853.
2. Pennington L.D., Moustakas D.T. The Necessary
Nitrogen Atom: A Versatile High-Impact Design
Element for Multiparameter Optimization // J.
Med. Chem. -2017. -60, № 9. -P. 3552–3579.
3. Zhenga L.-W., Shao J.-H., Zhao B.-X. et al. Syn-
thesis of novel pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4 (5H)-
one derivatives and their inhibition against
growth of A549 and H322 lung cancer cells //
Bioorg. Med. Chem. Lett. -2011. -21, № 13. -P.
3909–3913.
4. WO Patent 101161. Pyrazole Derivatives as JAK
Inhibitors / Bach Tana J., Pages Santacana L.M.,
Taltavull Moll J. et al. -Опубл. 2011.
5. WO Patent141713. New bicyclic compounds as
PI3-K and mTOR inhibitors / Pastor F.J., Marti-
nez G.S., Rodrigues H.A. et al. -Опубл. 2011.
6. WO Patent 016005. Substituted 2-Heterocyclyl-
amino Pyrazine Compounds as CHK-1 Inhibitors
/ Ninkovic S., Braganza J.F., Collins M.R. et al.
-Опубл. 2010.
7. WO Patent 166370. Heteroaromatic Compounds
and Their Use as Dopamine D1 Ligands / Gray
D.L.F., Davoren J.E., Dounay A.B. et al. -Опубл.
2015.
8. Ting P.C., Lee J.F., Albanese M.M. et al. The
synthesis and structure–activity relationship of
4-benzimidazolyl-piperidinylcarbonyl-piperi-
dine analogs as histamine H3 antagonists //
Bioorg. Med. Chem. Lett. -2010. -20, № 17. -P.
5004–5008.
9. WO Patent 130232. Pyrazolo[1,5-a]pyrazine De-
rivatives as Antagonists of V1B Receptors / Di
Fabio R., Gentile G., Pozzan A. et al. -Опубл. 2009.
10. WO Patent 1011119. Fused heteroaryl derivatives
as orexin receptor antagonists / Liverton N.,
Kuduk S.D., Beshore D.C. et al. -Опубл. 2016.
11. WO Patent 119916. Compounds for treating
spinal muscular atrophy / Qi H., Choi S., Dak-
ka A. et al. T-Опубл. 2013.
12. Woll M.G., Qi H., Turpoff A. et al. Discovery and
optimization of small molecule splicing modifiers
of survival motor neuron 2 as a treatment for
spinal muscular atrophy // J Med. Chem. -2016.
-59, № 13. -Р. 6070–6085.
13. Shen S.-L., Zheng L.-W., Wang S.-Q. et al. Sol-
vent-free microwave-assisted synthesis of tetra-
hydrooxazolo[3,2-a]pyrazolo[1,5-d]pyrazin-5-
ones // ARKIVOC. -2013. -4. -P. 44–56.
14. US Patent 4077956. 5-Substituted Derivatives of
Dipyrazolo[1,5-a:4’,3’-e]pyrazine-6-carboxylic
Acids and Esters / Treuner U.D. -Опубл. 1978.
15. US Patent 412871604. 4-Halo Derivatives of
Pyrazolo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylic Acids
and Esters / Treuner U.D. -Опубл. 1978.
16. US Patent 4052393. 4-Substituted Derivatives of
Pyrazolo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylic Acids
and Esters / Treuner U.D. -Опубл. 1977.
Синтез та протимікробна активність 4-арилтіо- та 4-алкілтіо ...
ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 1 65
17. Гринишин Є.В., Цизорик Н.М., Мусійчук Г.Р. та
ін. Синтез 8Н-пиразоло[5’,1’:3,4]пиразино[2,
1-b]хиназолин-8-онов // Хим. гетероцикл. соед.
-2017. -53, № 11. -С 1242–1247.
18. Performance Standards for Antimicrobial Disk
Susceptibility Tests – Fourth Edition: Approved
Standards, Document M2-A4, NCCLS. -Villano-
va: PA, 1990.
19. Reference Method for Broth Dilution Antifungal
Susceptibility Testing of Conidium Forming Fila-
mentous Fungi: Proposed Standard, Document
M38-P, NCCLS. -Wayne: PA, 1998.
REFERENCES
1. Abdul-Malik M.A., Zaki R.M., Kamal El-Dean
A.M., Radwan S.M. A Concise Review on the
Synthesis and Reactions of Pyrazolopyrazine
Heterocycles. J. Het.Chem. 2018. 55: 1828.
2. Pennington L.D., Moustakas D.T. The Necessary
Nitrogen Atom: A Versatile High-Impact Design
Element for Multiparameter Optimization. J.
Med. Chem. 2017. 60(9): 3552.
3. Zhenga L.-W., Shao J.-H., Zhao B.-X., Miao
J.-Y. Synthesis of novel pyrazolo[1,5-a]pyrazin-
4(5H)-one derivatives and their inhibition against
growth of A549 and H322 lung cancer cells.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. 21(13): 3909.
4. Patent WO 101161. Bach Tana J., Pages Santaca-
na L.M., Taltavull Moll J., Eastwood P.R., Gon-
zalez Rodrigues J., Giulio Matassa V. Pyrazole
Derivatives as JAK Inhibitors. 2011.
5. Patent WO 141713. Pastor F.J., Martinez G.S.,
Rodrigues H.A., Ramos Lima F.J., Alvarez Esco-
bar R.M., Higueras Hernandez A.I. 6 Substituted
2-Heterocyclylamino Pyrazine Compounds as
CHK-1 Inhibitors. 2011.
6. Patent WO 016005. Ninkovic S., Braganza J.F.,
Collins M.R., Kath J.C., Li H., Richter D.T. 6 Su-
bstituted 2-Heterocyclylamino Pyrazine Com-
pounds as CHK-1 Inhibitors. 2010.
7. Patent WO 166370. Gray D.L.F., Davoren J.E.,
Dounay A.B., Efremov I.V., Mente S.R., Subra-
manyam C. Heteroaromatic Compounds and The-
ir Use as Dopamine D1 Ligands. 2015.
8. Ting P.C., Lee J.F., Albanese M.M., Wu J., Asla-
nian R., Favreau L., Nardo C., Korfmacher W.A.,
West R.E., Williams S.M., Anthes J.C., Rivelli
M.A., Corboz M.R., Heyc J.A. The synthesis and
structure–activity relationship of 4-benzimida-
zolyl-piperidinylcarbonyl-piperidine analogs as
histamine H3 antagonists. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2010. 20(17): 5004.
9. Patent WO 130232. Di Fabio R., Gentile G.,
Pozzan A.,Tarsi L., Terreni S., Tonelli F. Pyrazo-
lo[1,5-a]pyrazine Derivatives as Antagonists of
V1B Receptors. 2009.
10. Patent WO 1011119. Liverton N., Kuduk S.D.,
Beshore D.C., Meng N., Luo Y. Fused heteroaryl
derivatives as orexin receptor antagonists. 2016.
11. Patent WO 119916. Qi H., Choi S., Dakka A.,
Karp G.M., Narasimhan J., Naryshkin N.,
Turpoff A.A., Weetall M.L. Welch E., Woll M.G.,
Yang T., Zhang N., Zhang X., Zhao X., Green L.,
Pinard E., Ratni H. Compounds for treating spinal
muscular atrophy. 2013.
12. Woll M.G., Qi H., Turpoff A., Zhang N., Zhang X.,
Chen G., Li C., Huang S., Yang T., Moon Y.-C.,
Lee C.-S., Choi S., Almstead N.G., Naryshkin N.A.,
Dakka A., Narasimhan J., Gabbeta V., Welch E.,
Zhao X., Risher N., Sheedy J., Weetall M., Karp
G.M. Discovery and optimization of small mole-
cule splicing modifiers of survival motor neuron
2 as a treatment for spinal muscular atrophy. J.
Med. Chem. 2016. 59(13): 6070.
13. Shen S.-L., Zheng L.-W., Wang S.-Q., Zhang Y.-R.,
Zhang Y., Liu Y. R., Zhao B.-X. Solvent-free
microwave-assisted synthesis of tetrahydro-
oxazolo[3,2-a]pyrazolo[1,5-d]pyrazin-5-ones.
ARKIVOC. 2013. 4: 44.
14. Patent 4077956 USA. Treuner U.D. 5-Substitu-
ted Derivatives of Dipyrazolo[1,5-a:4’,3’-e]py-
razine-6-carboxylic Acids and Esters. 1978.
15. Patent 4128716 USA. Treuner U.D. 4-Halo De-
rivatives of Pyrazolo[1,5-a]quinoxaline-3-car-
boxylic Acids and Esters. 1978.
16. Patent 4052393 USA. Treuner U.D. 4-Substituted
Derivatives of Pyrazolo[1,5-a]quinoxaline-3-
carboxylic Acids and Esters. 1977.
17. Hrynyshyn Y.V., Tsyzoryk N.M., Musiychuk A.R.,
Bol’but A.V., Vovk M.V. Synthesis of 8H-py
razolo[5’,1’:3,4]pyrazino[2,1-b]quinazolin-8-
ones. Chem. Heterocycl. Compd. 2017. 53 (11): 1242.
18. Performance Standards for Antimicrobial Disk
Susceptibility Tests – 4-th Edition: Approved
Standards, Document M2-A4, NCCLS.Villano-
va. PA, 1990.
19. Reference Method for Broth Dilution Antifungal
Susceptibility Testing of Conidium Forming Fila-
mentous Fungi: Proposed Standard, Document
M38-P, NCCLS.Wayne. PA, 1998.
Надійшла 18.02.2019
Є.В.Гринишин, Г.Р.Мусійчук, О.З.Комаровська-Порохнявець та ін.
66 ISSN 0041-6045. УКР. ХІМ. ЖУРН., 2019, т. 85, № 1
|
| id | oai:ojs2.1444248.nisspano.web.hosting-test.net:article-22 |
| institution | Ukrainian Chemistry Journal |
| keywords_txt_mv | keywords |
| language | English |
| last_indexed | 2026-07-23T01:02:48Z |
| publishDate | 2019 |
| publisher | V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry |
| record_format | ojs |
| resource_txt_mv | ucjorgua/d5/fe991ccb4e16722b1194da41c635a4d5.pdf |
| spelling | oai:ojs2.1444248.nisspano.web.hosting-test.net:article-222026-07-22T08:23:39Z Synthesis and Antimicrobial Activity of 4-Arylthio- and 4 Alkylthiofunctionalized Pyrazolo[1,5-a]pyrazines Hrynyshyn, Yevhenii Musiichuk, Hanna Komarovska-Porokhnyavets, Olena Is’kiv, Oksana Moskalenko, Nataliia Stasevych, Maryna Tsyzoryk, Nazar Vovk, Mykhailo 4-bromopyrazolo[1,5-a]pyrazines, pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H) thiones, thiophenoles, functionalized bromoalkanes, 4-aryl(alkyl)thio derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrazines, antibacterial and antifungal activity. The reaction of pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)ones with phosphorus tribromoxide in boiling benzene yielded 4-bromopyrazolo[1,5-a]pyrazines, and the thionation with phosphorus pentasulfide in pyridine at 90 °C led to pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)thiones. The synthesized bromine derivatives are electrophilic, and thiones are nucleophilic substrates. Their subsequent structural modification in the first case was carried out by interaction with thiophenols, and in the second case was conducted with functional halogenoalkanes. It was shown that bromides react with substituted thiophenols in dimethylformamide in the presence of potassium carbonate at 90 °C to form 4-arylthiopyrazolo[1,5-a]pyrazines with yields of 65–83 %. 4-S-methyl-functionalized derivatives of pyrazole[1,5-a]pyrazines with yields of 60–78 % were easily obtained by the alkylation of pyrazole[1,5-a]pyrazin-4(5H)thiones with a-bromoketones, bromoacetic acid, ethyl bromoacetate and bromoacetonitrile in the K2CO3—DMF system at room temperature. The composition of all synthesized compounds is in agreement with the results of elemental analysis and mass spectra. Their structure is confirmed by NMR 1H and 13C spectra. In particular, in the NMR 1H spectra of 4-arylthiopyrazolo[1,5-a]pyrazines, in addition to the characteristic signals of the pyrazole and pyrazine nuclei, signals of protons of thioaryl substituents are present in the range of 7.04 –8.05 ppm, and in NMR spectra of the 1H 4-S-methylfunctionalized derivatives of pyrazole[1,5-a]pyrazines signals of exocyclic methylene protons are present at 4.11– 5.02 ppm. Promising derivatives with antibacterial activity against the test cultures S. aureus (MIC = 7.8 g/mL), M. luteum (MIC = 3.9 g/mL), and antifungal activity against the test culture of fungus A. niger (MIC = 7.8 g/mL) were determined among 4-S-substituted pyrazole[1,5-a]pyrazines as a result of studies of the antimicrobial activity. V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry 2019-02-15 Article Article Organic chemistry Органическая xимия Органічна xімія application/pdf https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/22 10.33609/0041-6045.85.1.2019.58-66 Ukrainian Chemistry Journal; Vol. 85 No. 1 (2019): Ukrainian Chemistry Journal; 58-66 Украинский химический журнал; ##issue.vol## 85 ##issue.no## 1 (2019): Украинский химический журнал; 58-66 Український хімічний журнал; Том 85 № 1 (2019): Український хімічний журнал; 58-66 2708-129X 2708-1281 en https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/22/10 Copyright (c) 2019 Yevhenii Hrynyshyn, Hanna Musiichuk, Olena Komarovska-Porokhnyavets, Oksana Is’kiv, Nataliia Moskalenko, Maryna Stasevych, Nazar Tsyzoryk, Mykhailo Vovk https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0 |
| spellingShingle | Hrynyshyn, Yevhenii Musiichuk, Hanna Komarovska-Porokhnyavets, Olena Is’kiv, Oksana Moskalenko, Nataliia Stasevych, Maryna Tsyzoryk, Nazar Vovk, Mykhailo Synthesis and Antimicrobial Activity of 4-Arylthio- and 4 Alkylthiofunctionalized Pyrazolo[1,5-a]pyrazines |
| title | Synthesis and Antimicrobial Activity of 4-Arylthio- and 4 Alkylthiofunctionalized Pyrazolo[1,5-a]pyrazines |
| title_full | Synthesis and Antimicrobial Activity of 4-Arylthio- and 4 Alkylthiofunctionalized Pyrazolo[1,5-a]pyrazines |
| title_fullStr | Synthesis and Antimicrobial Activity of 4-Arylthio- and 4 Alkylthiofunctionalized Pyrazolo[1,5-a]pyrazines |
| title_full_unstemmed | Synthesis and Antimicrobial Activity of 4-Arylthio- and 4 Alkylthiofunctionalized Pyrazolo[1,5-a]pyrazines |
| title_short | Synthesis and Antimicrobial Activity of 4-Arylthio- and 4 Alkylthiofunctionalized Pyrazolo[1,5-a]pyrazines |
| title_sort | synthesis and antimicrobial activity of 4-arylthio- and 4 alkylthiofunctionalized pyrazolo[1,5-a]pyrazines |
| topic_facet | 4-bromopyrazolo[1,5-a]pyrazines pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H) thiones thiophenoles functionalized bromoalkanes 4-aryl(alkyl)thio derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrazines antibacterial and antifungal activity. |
| url | https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/22 |
| work_keys_str_mv | AT hrynyshynyevhenii synthesisandantimicrobialactivityof4arylthioand4alkylthiofunctionalizedpyrazolo15apyrazines AT musiichukhanna synthesisandantimicrobialactivityof4arylthioand4alkylthiofunctionalizedpyrazolo15apyrazines AT komarovskaporokhnyavetsolena synthesisandantimicrobialactivityof4arylthioand4alkylthiofunctionalizedpyrazolo15apyrazines AT iskivoksana synthesisandantimicrobialactivityof4arylthioand4alkylthiofunctionalizedpyrazolo15apyrazines AT moskalenkonataliia synthesisandantimicrobialactivityof4arylthioand4alkylthiofunctionalizedpyrazolo15apyrazines AT stasevychmaryna synthesisandantimicrobialactivityof4arylthioand4alkylthiofunctionalizedpyrazolo15apyrazines AT tsyzoryknazar synthesisandantimicrobialactivityof4arylthioand4alkylthiofunctionalizedpyrazolo15apyrazines AT vovkmykhailo synthesisandantimicrobialactivityof4arylthioand4alkylthiofunctionalizedpyrazolo15apyrazines |