VALIDATION OF HPLC METHOD FOR THE DETERMINATION OF RIVAROXABAN FOR COMPARATIVE EXTRACTION IN STUDYING THE DELIVERY OF THE DRUG VIA NASOGASTRIC TUBE IN VITRO.

A new coordination compound of Ni(II) with cyclohexylacetoacetate and N,N-diethylnicotinamide was synthesized and characterized by IR spectroscopy and X-ray analysis. The IR spectrum exhibits intense broad absorption bands corresponding to the stretching vibrations of the C=O and C=C bonds conjugat...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2026
Автори та афіліації:	A. Yegorova — O.V. Bogatsky Institute of Chemistry, NASU I. Chebotarska — O.V. Bogatsky Institute of Chemistry, NASU D. Aleksandrova — O.V. Bogatsky Institute of Chemistry, NASU O.V. Sysenko — SLC "ІNTERCHEM", Odessa, Ukraine Yu. Skrypynets — O.V. Bogatsky Institute of Chemistry, NASU S. Kashutskуy — SLC "ІNTERCHEM"
Ключові слова:	keywords
Автори:	Yegorova , A., Chebotarska , I., Aleksandrova , D., Sysenko, O.V., Skrypynets, Yu., Kashutskуy , S.
Формат:	Стаття
Мова:	Англійська
Опубліковано:	V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry 2026
Онлайн доступ:	https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/767
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Ukrainian Chemistry Journal
Завантажити файл:

Репозитарії

Ukrainian Chemistry Journal

_version_	1871466205874749440
author	Yegorova , A. Chebotarska , I. Aleksandrova , D. Sysenko, O.V. Skrypynets, Yu. Kashutskуy , S.
author_facet	Yegorova , A. Chebotarska , I. Aleksandrova , D. Sysenko, O.V. Skrypynets, Yu. Kashutskуy , S.
author_institution_txt_mv	[ { "author": "A. Yegorova ", "institution": "O.V. Bogatsky Institute of Chemistry, NASU" }, { "author": "I. Chebotarska ", "institution": "O.V. Bogatsky Institute of Chemistry, NASU" }, { "author": "D. Aleksandrova ", "institution": "O.V. Bogatsky Institute of Chemistry, NASU" }, { "author": "O.V. Sysenko", "institution": "SLC \"ІNTERCHEM\", Odessa, Ukraine" }, { "author": "Yu. Skrypynets", "institution": "O.V. Bogatsky Institute of Chemistry, NASU" }, { "author": "S. Kashutskуy ", "institution": "SLC \"ІNTERCHEM\"" } ]
author_sort	Yegorova , A.
baseUrl_str	https://ucj.org.ua/index.php/journal/oai
collection	OJS
datestamp_date	2026-07-22T08:23:57Z
description	A new coordination compound of Ni(II) with cyclohexylacetoacetate and N,N-diethylnicotinamide was synthesized and characterized by IR spectroscopy and X-ray analysis. The IR spectrum exhibits intense broad absorption bands corresponding to the stretching vibrations of the C=O and C=C bonds conjugated within the chelate ring (1625, 1502 cm⁻¹), as well as other absorption bands characteristic of β-dicarbonyl complexes, in particular a sharp band at 775 cm⁻¹ attributed to the out-of-plane bending vibration of the C–H bond in the chelate ring. In the high-frequency region of the spectrum, there are signals of stretching vibrations of the C-H bonds of alkyl groups (2855–2990 cm–1) and weak signals of stretching vibrations of the C-H of the pyridine ring (3080–3110 cm–1). The absorption bands of the amide group (νС=О 1620–1650 cm–1) and the pyridine ring (νС=С, νС=N 1500–1600 cm–1) of N,N‑diethylnicotinamide overlap with the vibration bands of the chelate rings and cannot be unambiguously assigned. The medium-intensity band at 1300 cm⁻¹, present in both the free ligand and the complex, is assigned to C–N stretching vibrations of the amide group. The low-intensity bands in the 600–400 cm⁻¹ region are assigned to Ni–N and Ni–O vibrations. According to X-ray data, the crystal system of NiL2NK2 complex is monoclinic, space group P21/с, a = 7.0360(15)&nbsp;Å, b = 13.233(4) Å, c = 23.619(5) Å, α = γ = 90º, &nbsp;β = 93.301(12)º. The structure corresponds to the formula [Ni(C10H15O3)2(C10H14N2O)2] and represents a mononuclear complex located in a special position relative to the inversion center. The central Ni atom has a O4N2 distorted octahedral environment. The axial positions of the coordination polyhedron are occupied by the nitrogen atoms of the pyridine ring of N,N‑diethylnicotinamide. The molecules of chelating ligands, coordinated through oxygen atoms, occupy an equatorial position with a trans configuration relative to each other. In the crystal, the complex molecules are bound by weak C-H…π interactions and form layers in the (001) plane, alternating with each other. The structure of the coordination polyhedron of the described compound is similar to the structure of adducts of β-dicarbonyl complexes of d‑metals with pyridine.
doi_str_mv	10.33609/2708-129X.92.2.2026.13-25
first_indexed	2026-04-09T01:00:16Z
format	Article
fulltext	13 УДК 615.07: 543.544 doi: 10.33609/2708-129X.92.2.2026.13-25 ВАЛІДАЦІЯ ВЕРХ-МЕТОДИКИ ВИЗНАЧЕННЯ РИВАРОКСАБАНУ ДЛЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ СТУПЕНЯ ВИЛУЧЕННЯ ПРИ ВИВЧЕННІ ДОСТАВКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ЧЕРЕЗ НАЗОГАСТРАЛЬНИЙ ЗОНД IN VITRO А. В. Єгорова1, https://orcid.org/0000-0002-6979-553X О. В. Сисенко2, https://orcid.org/0009-0009-7150-9879 Ю. В. Скрипинець1, https://orcid.org/0000-0001-5826-1914 І. І. Чеботарська1, https://orcid.org/0000-0003-2116-9166 Д. І. Александрова1, https://orcid.org/0000-0002-8443-0221 С. М. Кашуцький2 , https://orcid.org/0000-0001-8075-757X 1Фізико-хімічний інститут ім. О. В. Богатського НАН України, Люстдорфська дорога, 86, Одеса 65080, Україна; 2ТДВ «ІНТЕРХІМ», Люстдорфська дорога, 86, Одеса 65080, Україна, e-mail: yegorovalla@gmail.com Валідовано ВЕРХ-методику кількісного визначення ривароксабану, придатну для до- слідження повноти вилучення лікарського засобу «РИВАРОКСАБАН», таблетки по 20 мг після доставки через назогастральний зонд за показниками: cпецифічність, точність, пра- вильність, лінійність у вивченому діапазоні концентрацій. Підтверджено стабільність випробовуваних розчинів та порівняння розчинів у разі їхнього зберігання за кімнатної температури протягом 8 год. Проведено моніторинг повноти вилучення ривароксабану після суспендування у се- редовищі (деіонізованій воді) розтертих таблеток досліджуваного та референтного лікар- ських засобів та їхньої доставки через назогастральний зонд. Встановлено, що понад 90 % ривароксабану вилучається після ентерального введення, а препарати є еквівалентними за варіабельністю ступеня вилучення. Ключові слова: ривароксабан, високоефективна рідинна хроматографія, назогаст ральний зонд, валідація. ВСТУП. Ентеральне введення ліків че- рез зонд є кращим методом для пацієнтів, які не можуть безпечно їх ковтати. Для назогастрального введення перевагу нада- ють рідким формам. Перед застосуванням твердих форм слід оцінити можливість їх- нього подрібнення та суспендування. Ефек- тивність доставки лікарських засобів через назогастральний (НГ) зонд визначається правильним вибором лікарської форми, характеристиками трубки, усуванням ризи- ку закупорювання зондів. Також необхідно 14 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2026 ВАЛІДАЦІЯ ВЕРХ-МЕТОДИКИ ВИЗНАЧЕННЯ РИВАРОКСАБАНУ ДЛЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ СТУПЕНЯ ВИЛУЧЕННЯ ПРИ ВИВЧЕННІ ДОСТАВКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ЧЕРЕЗ НАЗОГАСТРАЛЬНИЙ ЗОНД IN VITROАНАЛІТИЧНА ХІМІЯ підтверджувати, що генеричний лікарський засіб є терапевтично еквівалентним до ре- ферентного, визначаючи повноту його ви- лучення [1]. Для цього необхідно розробля- ти аналітичні методики кількісного визна- чення препаратів. В останні роки зросла кількість публіка- цій з вивчення ефективності доставки де- яких лікарських препаратів через НГ-зонд, що є необхідним для фармацевтичного досьє та промислового випуску. В цих ро- ботах розглядають подібність між схемами прийому інтактних і подрібнених таблеток та встановлюють вивільнення лікарських препаратів різними аналітичними метода- ми [2–5]. Для цих досліджень важливою є валі- дація аналітичних методик – невід’ємна частина належної виробничої практики (GMP), яка гарантує, що вибрана методи- ка буде давати відтворювані та достовірні результати відповідно до поставлених ці- лей. Набір досліджуваних валідаційних характеристик залежить від призначення аналітичної методики. Типові валідаційні характеристики – це правильність, точ- ність, збіжність, внутрішньолабораторна точність, специфічність, межа виявлення, межа кількісного визначення, лінійність, діапазон застосування [6]. У порівняльних випробуваннях in vitro потрібно провести дослідження, виконую- чи по 12 або 6 тестів для досліджуваного та референтного лікарських засобів, суспен- дованих в обраному середовищі в почат- ковій точці (0 хвилин) та протягом макси- мально допустимого обраного часу змочу- вання відповідно. Ривароксабан 5-хлоро-N-[[(5S)-2-оксо- 3-[4-(3-оксоморфолін-4-іл) феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл]метил]ті- офен-2-карбоксамід – представник класу прямих антикоагулянтів. (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-дифтор феніл)циклопропіл]аміно]-5-(пропілсуль фаніл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3- іл]-5-(2-гідроксиетокси)циклопентан-1,2-діол Основна дія – гальмування перетворен- ня протромбіну в тромбін, внаслідок чого проходить блокування як внутрішнього, так і зовнішнього каскаду зсідання крові. Застосовують для лікування гострих тром- бозів глибоких вен нижніх кінцівок або тромбоемболії легеневої артерії. Необхідно було провести валідацію ВЕРХ-методики кількісного визначення ри- вароксабану, для дослідження ступеня вилу- чення, готового лікарського засобу «РИВА- РОКСАБАН», таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг, за показниками: cпеци- фічність, точність, правильність, лінійність у вивченому діапазоні концентрацій відпо- відно до вимог Державної Фармакопеї Укра- їни [6]. Провести моніторинг повноти вилу- чення генеричного та референтного препа- ратів після доставки через назогастральний зонд для вивчення біоеквівалентності. ЕКСПЕРИМЕНТ І ОБГОВОРЕННЯ РЕ- ЗУЛЬТАТІВ. У роботі використовували ре- активи кваліфікації не нижче ч. д. а. Для приготування розчинів застосовували деіонізовану воду (воду для хроматогра- фії). У роботі використовували робочий стандартний зразок (РСЗ) ривароксабану (ТДВ «ІНТЕРХІМ»). 15https://ucj.org.ua А. В. Єгорова, О. В. Сисенко, Ю. В. Скрипинець, І. І. Чеботарська, Д. І. Александрова1, С. М. Кашуцький УХЖ № 2 / ТОМ 92 У роботі використовували ваги лабо- раторні електронні AUX220 (SHIMADZU, Японія) і магнітну мішалку ARE (VELP Scientifica, Італія). Воду для хроматографії отримували з використанням системи очищення води arium® pro UV фірми Sartorius. рН розчинів вимірювали на рН-метрі серії Seven Easy фірми Mettler Toledo. Об’єктом дослідження був препарат «РИ ВАРОКСАБАН», таблетки, вкриті плівко- вою оболонкою, по 20 мг (виробник – ТДВ «ІНТЕРХІМ», Україна) та референтний пре- парат «КСАРЕЛТО»,® таблетки, вкриті плів- ковою оболонкою, по 20 мг (Байєр АГ). Умови проведення дослідження зазна- чено у FDA Draft Guidance on Rivaroxaban [7], інструкції для медичного застосування референтного препарату «КСАРЕЛТО»®: кількість таблеток – 1 шт; дозування – 20 мг; середовище для суспендування – деіонізо- вана вода (вода для хроматографії); об’єм – 50,0 мл; друга часова точка – час змочуван- ня 240 хв; пероральний шприц – трикомпо- нентний одноразовий стерильний з полі- пропілену. Назогастральний зонд: матеріал полівінілхлорид, розмір трубки – 8; внут рішній діаметр – 2,7 мм; довжина 1200 мм. Хроматограми реєстрували на рідинно- му хроматографі 1260 Infinity з УФ-детекто- ром (Agilent Technologies, США). 1. Випробовуваний розчин 1 для часу змо- чування 0 хв Готують суспензію так: подрібнюють 1 таблетку (20 мг) за допомогою ступки та товкача протягом 60 секунд, додають 30 мл води для хроматографії, та перемішують упродовж 60 секунд за допомогою товкача, набира- ють суспензію в шприц. Додають у ступку 20 мл води для хроматографії, перемішу- ють суспензію за допомогою товкача, наби- рають суспензію в шприц і перемішують її протягом 15 секунд. Проводять введення суспензії через шприц у трубку НГ-зонду. Збирають суспензію в контейнер для збо- ру (мірний стакан). У стакані вимірюють рН суспензії після проходження через НГ- зонд, переносять суспензію у мірну колбу на 200,0 мл. Промивають електрод у 5 мл води для хроматографії над ступкою, далі додають 15 мл води для хроматографії, об- мивають мірний стакан, товкач і ступку. Обмивши посуд, промивні води зі ступки набирають у шприц, проштовхують через шприц у трубку НГ-зонду для додатково- го промивання, збирають промивні води у мірну колбу на 200,0 мл. Загальна кількість використаної води – 70 мл. 2. Випробовуваний розчин 1 для часу змо- чування 240 хв Приготовану суспензію набирають у шприц, залишають на 240 хвилин у гори- зонтальному положенні у стані спокою. Промивні води (10 мл) наливають у ступку з товкачем та залишають на 240 хвилин. По закінченню часу ретельно перемішують су- спензію в шприці протягом 15 секунд, про- штовхують її через шприц в трубку НГ-зон- ду, далі в контейнер для збору (мірний стакан). У стакані вимірюють рН суспензії після проходження через НГ- зонд, перено- сять суспензію у мірну колбу на 200,0 мл. Промивають електрод 5 мл води для хро- матографії над ступкою, далі додають 5 мл води для хроматографії, обмивають мір- ний стакан, товкач і ступку. Обмивши по- суд, промивні води зі ступки набирають у шприц, проштовхують через шприц в труб- ку НГ-зонду для додаткового промивання, 16 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2026 ВАЛІДАЦІЯ ВЕРХ-МЕТОДИКИ ВИЗНАЧЕННЯ РИВАРОКСАБАНУ ДЛЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ СТУПЕНЯ ВИЛУЧЕННЯ ПРИ ВИВЧЕННІ ДОСТАВКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ЧЕРЕЗ НАЗОГАСТРАЛЬНИЙ ЗОНД IN VITROАНАЛІТИЧНА ХІМІЯ збирають промивні води у мірну колбу на 200,0 мл. Загальна кількість використаної води – 70 мл. Методика визначення Випробовуваний розчин 2. До випробо- вуваного розчину 1 додають 8,0 мл розчи- ну А1, 120 мл ацетонітрилу, перемішують упродовж 30 хв на магнітній мішалці, до- водять об’єм розчину водою для хромато- графії до об’єму 200,0 мл та перемішують. Одержаний розчин фільтрують крізь мемб- ранний фільтр (0,20 мкм; RC 25). 20,0 мг РСЗ ривароксабану поміщають у мірну колбу місткістю 100,0 мл, додають 75 мл суміші розчинників, перемішують упродовж 30 хв на магнітній мішалці та до- водять об’єм розчину сумішшю розчинни- ків до позначки та перемішують. 5,0 мл одержаного розчину доводять сумішшю розчинників до 10,0 мл та пере- мішують. Одержаний розчин фільтрують крізь мембранний фільтр (0,20 мкм; RC 25) (розчин порівняння). Розчин А. 0,67 мл фосфорної кислоти до- водять до 1000 мл водою для хроматографії. Розчин А1. 6,7 мл фосфорної кислоти до- водять до 1000 мл водою для хроматографії. Суміш розчинників: розчин А : ацетоніт рил (40 : 60 об/об). Розчини використовують свіжопригото- ваними. Хроматографування проводять на рі- динному хроматографі з УФ-детектором у ізократичному режимі за таких умов: – колонка з нержавіючої сталі розміром 0,10 м × 4,6 мм, заповнена силікагелем для хроматографії октадецилсиліль- ним Р, (3,5 мкм); – температура колонки: 45 °С; – рухома фаза А: ацетонітрил : розчин А (8:92 об/об) (70%); – рухома фаза В: ацетонітрил (30%); – швидкість рухомої фази: 1,0 мл/хв; – детектування за довжини хвилі: 250 нм; – об’єм інжекції: 10 мкл; – час хроматографування: 5 хв. Хроматографують випробовуваний роз- чин та розчин порівняння. Вміст ривароксабану (Х) у випробовува- ному розчині 2, в міліграмах, обчислюють за формулою: де: S – площа піка ривароксабану на хрома- тограмі випробовуваного розчину; S0 – площа піка ривароксабану на хрома- тограмі розчину порівняння; m0 – маса наважки РСЗ ривароксабану, у міліграмах; P – вміст основної речовини в РСЗ рива- роксабану, у відсотках; W – вміст вологи в РСЗ ривароксабану, у відсотках. Ступінь вилучення Ступінь вилучення (RF) ривароксабану, у відсотках, обчислюють за формулою: де: X – вміст ривароксабану у випробовува- ному розчині, в міліграмах; В – середній вміст ривароксабану у та- блетці (за результатами тесту «Кількісне визначення»), у міліграмах; 1 – кількість таблеток на одне визначен- ня, шт. 17https://ucj.org.ua А. В. Єгорова, О. В. Сисенко, Ю. В. Скрипинець, І. І. Чеботарська, Д. І. Александрова1, С. М. Кашуцький УХЖ № 2 / ТОМ 92 Специфіка методу полягає в можливості достовірно визначати вміст ривароксабану в таблетці за присутності допоміжних ре- човин, її досягають шляхом використан- ня зовнішніх стандартів. При розробленні методики було встановлено, що допоміжні речовини не заважають визначенню осно- вної речовини. На хроматограмі випробовуваного роз- чину час утримування піка ривароксабану (рисунок 1) збігається з часом утримування піка ривароксабану на хроматограмі розчи- ну порівняння (рисунок 2), що підтверджує ідентичність ривароксабану у лікарсько- му засобі «РИВАРОКСАБАН», таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг та в розчині порівняння. Рис. 1. Хроматограма випробовуваного розчину Fig. 1. Chromatogram of the test solution. Лінійна залежність методу характеризує здатність отримання аналітичних сигналів, прямопропорційних вмісту визначуваних речовин у випробовуваному зразку. Ліній- ність методики оцінювали в діапазоні від 50 % до 130 %. Як 100 % точку обрано кон- центрацію 0,2 мг/мл. Побудова градуювального графіка Вихідний розчин РСЗ ривароксабану. 50 мг РСЗ ривароксабану поміщають у мір- ну колбу місткістю 50,0 мл, додають 30 мл суміші розчинників, перемішують упро- довж 30 хв на магнітній мішалці, доводять об’єм розчину тим самим розчинником до позначки та перемішують. 18 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2026 ВАЛІДАЦІЯ ВЕРХ-МЕТОДИКИ ВИЗНАЧЕННЯ РИВАРОКСАБАНУ ДЛЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ СТУПЕНЯ ВИЛУЧЕННЯ ПРИ ВИВЧЕННІ ДОСТАВКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ЧЕРЕЗ НАЗОГАСТРАЛЬНИЙ ЗОНД IN VITROАНАЛІТИЧНА ХІМІЯ Рис. 2. Хроматограма розчину порівняння Fig. 2. Chromatogram of the reference solution. Випробовувані розчини. У мірні колби місткістю 25,0 мл вносять 2,5; 3,5; 3,75; 4,0; 4,5; 5,0; 5,5; 6,0 і 6,5 мл вихідного розчину РСЗ ривароксабану, доводять об’єми роз- чинів сумішшю розчинників до позначки та перемішують. Одержані розчини фільт рують крізь мембранні фільтри (0,20 мкм; RC). Розчини використовують свіжопригото- ваними. Результати представлено графічно у ви- гляді залежності площі піка ривароксабану від концентрації в нормалізованих коорди- натах. У нормалізованих координатах вміст ривароксабану (Х), у відсотках, обчислюва- ли за формулою: де: Cn – концентрація ривароксабану в n-ом аналітичному розчині; С0 – концентрація ривароксабану в роз- чині порівняння. Площу піка ривароксабану (S), у відсот ках, обчислювали за формулою: де: Sn – площа піка ривароксабану на хрома- тограмі n-ого аналітичного розчину; S0 – площа піка ривароксабану на хрома- тограмі розчину порівняння. На рисунку 3 представлено лінійну за- лежність для визначення ривароксабану, яку описують рівнянням: S = - 0,34958 + 1,00646 · х, де: х – вміст ривароксабану в розчині, у від- сотках; S – площа піка ривароксабану, у відсот ках. 19https://ucj.org.ua А. В. Єгорова, О. В. Сисенко, Ю. В. Скрипинець, І. І. Чеботарська, Д. І. Александрова1, С. М. Кашуцький УХЖ № 2 / ТОМ 92 Рис. 3. Лінійна залежність площі піка від концентрації в нормалізованих координатах для визначення ривароксабану Fig. 3. Linear dependence of peak area on concentration in normalized coordinates for the determination of rivaroxaban. Табл. 1 Метрологічні характеристики лінійної залежності Table 1. Metrological characteristics of linear dependence. Величина Значення Допуски Висновок b 1,00646 Близько до 1 відповідає \|a\| 0,34958 статистич. ≤1,26 відповідає практич. ≤1,02 відповідає R 0,99983 ≥ 0,99946 відповідає Метрологічні характеристики лінійної залежності для визначення ривароксабану наведено в таблиці 1. Правильність оцінювали за результата- ми аналізу таблеток (три наважки по три паралельних визначення) з різних наважок. 20 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2026 ВАЛІДАЦІЯ ВЕРХ-МЕТОДИКИ ВИЗНАЧЕННЯ РИВАРОКСАБАНУ ДЛЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ СТУПЕНЯ ВИЛУЧЕННЯ ПРИ ВИВЧЕННІ ДОСТАВКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ЧЕРЕЗ НАЗОГАСТРАЛЬНИЙ ЗОНД IN VITROАНАЛІТИЧНА ХІМІЯ Результати кількісного визначення ри- вароксабану в інтервалі вмісту від 14 мг до 26 мг (70–130 % від 20 мг) у модельних сумішах, що відповідають складу лікар- ського засобу «РИВАРОКСАБАН», таблет- ки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг представлено в таблиці 2. Вміст ривароксабану, у міліграмах, до- сягали введенням в модельні суміші різних наважок АФІ ривароксабану. Табл. 2 Результати визначення ривароксабану в модельних сумішах Table 2. Results of rivaroxaban determination in model mixtures. Введено Xi, мг Знайдено Yi, мг Zi = Yi/Xi ∙ 100 % 14,03 13,8294 98,57 14,06 14,0234 99,74 14,05 13,9390 99,21 20,00 19,7980 98,99 20,02 20,1161 100,48 20,05 20,2385 100,94 26,06 26,0913 100,12 26,04 25,8890 99,42 26,02 25,7910 99,12 середнє Z , % 99,62 SZ, % 0,77 100% −= Zδ 0,38 Величина Значення Критерій Висновок d % 0,38 статистич. ≤ 0,48 Відповідає практич. ≤ 0,51 Відповідає 21https://ucj.org.ua А. В. Єгорова, О. В. Сисенко, Ю. В. Скрипинець, І. І. Чеботарська, Д. І. Александрова1, С. М. Кашуцький УХЖ № 2 / ТОМ 92 Табл. 3 Результати визначення та метрологічні характеристики методики кількісного ви- значення ривароксабану (f = 5; Р = 0,95; t (Р, f) = 2,57) Table 3. Results of determination and metrological characteristics ofthe method for quantitative determination of rivaroxaban (f = 5; P = 0.95; t (P, f) = 2.57). № п/п xi, мг X, мг S2 S ΔX, мг ε=ΔX X ·100, % 1 день 19,17 19,4483 0,0423 0,2057 0,2158 1,11 19,55 19,32 19,36 19,54 19,75 2 день 19,39 19,3500 0,0086 0,0927 0,0973 0,50 19,41 19,42 19,34 19,17 19,37 Як видно з наведених розрахунків, усі вимоги до статистичної та практичної не- значущості систематичної похибки вико- нано. Таким чином, правильність методики відповідає необхідним вимогам. Внутрішньолабораторну прецизійність було оцінено за результатами визначення та метрологічними характеристиками ме- тодики кількісного визначення риварокса- бану, зроблену в різні дні одним аналіти- ком (таблиця 3). Для результатів, наведених в таблиці 3: m =2; f =10; t =2,23. S0=√ 0 ,0423 +0,0086 2 =0,16 \| 19,4483-19,3500\|≤√2⋅2 ,23⋅0 ,16 √6 0,0983 ≤ 0,2052 Наведені розрахунки свідчать про задо- вільну внутрішньолабораторну прецизій- ність. Результати порівняльного дослідження ступеня вилучення при вивченні достав- ки досліджуваного та референтного лікар- ських засобів через назогастральний зонд наведено в таблиці 4. 22 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2026 ВАЛІДАЦІЯ ВЕРХ-МЕТОДИКИ ВИЗНАЧЕННЯ РИВАРОКСАБАНУ ДЛЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ СТУПЕНЯ ВИЛУЧЕННЯ ПРИ ВИВЧЕННІ ДОСТАВКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ЧЕРЕЗ НАЗОГАСТРАЛЬНИЙ ЗОНД IN VITROАНАЛІТИЧНА ХІМІЯ Табл. 4 Результати порівняльного дослідження ступеня вилучення при вивченні доставки лікарського засобу через НГ-зонд Table 4. Results of a comparative study of the degree of extraction in the study of drug delivery through an NG tube. Препарат Початковий рН води (середнє) Ступінь вилучення (RF), % статистичний показник (n = 12) час змочування 0 хв 240 хв Досліджуваний 5,95 (0 хв) 6,08 (240 хв) арифметичне середнє 97,86 98,03 мінімальне 95,13 90,85 максимальне 101,40 118,50 CV, % 1,85 7,56 Референтний 5,93 (0 хв) 6,04 (240 хв) арифметичне середнє 98,16 100,88 мінімальне 93,25 94,02 максимальне 110,93 119,68 CV, % 6,07 7,88 Точкова оцінка RGM, коефіцієнт варіації CV та 90 % довірчий інтервал відношення середньогеометричних значень ступенів вилучення досліджуваного та референт- ного препаратів ривароксабану наведено у таблиці 5. Табл. 5 Точкова оцінка RGM, коефіцієнт варіації CV та 90 % довірчий інтервал відношення середньогеометричних значень ступеня вилучення при вивченні доставки досліджу- ваного та референтного лікарських засобів через назогастральний зонд (рівень зна- чущості 5 %, df = 20) Table 5. RGM point estimate, CV coefficient of variation and 90% confidence interval of the ratio of geometric mean values of the degree of extraction in the study of delivery of test and reference drugs via nasogastric tube (significance level 5%, df = 20). Час змочування Точкова оцінка RGM, % Коефіцієнт варіації CV, % Межі 90%-го довірчого інтервалу, % 0 хв 100,84 1,70 Нижня межа, LL % 96,89 Верхня межа, LU % 104,95 240 хв 98,99 2,06 Нижня межа, LL % 92,50 Верхня межа, LU % 105,95 23https://ucj.org.ua А. В. Єгорова, О. В. Сисенко, Ю. В. Скрипинець, І. І. Чеботарська, Д. І. Александрова1, С. М. Кашуцький УХЖ № 2 / ТОМ 92 Значення нижньої та верхньої меж 90 % довірчих інтервалів для двох етапів дослі- дження (час змочування 0 хв та 240 хв) за- довольняють вимогам (80,00 %; 125,00 %) на рівні значущості 5 %. Тобто, досліджуваний та референтний препарати ривароксабану є еквівалентними за ступенем вилучення при доставці через НГ-зонд. ВИСНОВКИ. За результатами валідації встановлено, що наведена методика є cпеци- фічною, характеризується коректною пра- вильністю, прецизійністю, лінійною залеж- ністю у вивченому діапазоні концентрацій, що дозволяє використовувати її для прове- дення порівняльних досліджень ступеня ви- лучення при вивченні доставки лікарського засобу через назогастральний зонд in vitro. Проведені дослідження підтвердили, що досліджуваний препарат «РИВАРОКСА- БАН» та референтний препарат «КСАРЕЛ- ТО»® забезпечують понад 90 % вилучення активної речовини після суспендування у воді та введення через назогастральний зонд. Такий рівень переходу свідчить про низький ризик закупорювання або непро- хідності зонда. Отримані результати демонструють еквівалентність препаратів за варіабель- ністю ступеня вилучення, що підтверджує їхню взаємозамінність у клінічній практи- ці при застосуванні НГ-зонда й забезпечує стабільність та відтворюваність доставки «Ривароксабану» пацієнтам, які не можуть приймати препарат перорально. Роботу виконано в межах держбюджет- ної теми «Застосування аналітичних методів для оцінки in vitro ефектив- ності доставки деяких лікарських препаратів через назогастральний зонд», державний ре єстраційний номер: 0125U000370. ДЕТАЛІЗАЦІЯ ВКЛАДУ АВТОРІВ У ПІД ГОТОВЦІ РУКОПИСУ. Автори роботи зро- били рівнозначний внесок у розроблення концепції та дизайну дослідження, збір, систематизацію, аналіз та інтерпретацію отриманих даних. Автори брали участь у підготовці та редагуванні статті. Усі автори ознайомилися з результатами дослідження та схвалили остаточну версію статті. VALIDATION OF HPLC METHOD FOR THE DETERMINATION OF RIVAROXABAN FOR COMPARATIVE EXTRACTION IN STUDYING THE DELIVERY OF THE DRUG VIA NASOGASTRIC TUBE IN VITRO. A.V. Yegorova1, O.V. Sysenko2, Yu.V. Skrypynets1, I.I. Chebotarska1, D.I. Aleksandrova1, S.N. Kashutskуy2 1A.V. Bogatsky Physico-Chemical Institute of the National Academy of Sciences of Ukraine, 86 Lustdorfska doroga, 65080 Odesa, Ukraine; 2”ІNTERCHEM”, 86 Lustdorfska doroga, 65080 Odesa, Ukraine e-mail: yegorovalla@gmail.com Enteral administration of drugs via a tube is the preferred method for patients who cannot swallow safely. For nasogastric administration, liquid formulations are preferred. Before us- ing solid formulations, the possibility of their grinding and suspension should be evaluated. The effectiveness of drug delivery via a naso- gastric (NG) tube is determined by the correct choice of dosage form, tube characteristics, and elimination of the risk of tube blockage. It is also necessary to confirm that the gene ric drug is therapeutically equivalent to the reference drug by determining the complete- ness of its extraction. For this, it is necessary to 24 ISSN 2708-129X. Укр. хім. журн., 2026 ВАЛІДАЦІЯ ВЕРХ-МЕТОДИКИ ВИЗНАЧЕННЯ РИВАРОКСАБАНУ ДЛЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ СТУПЕНЯ ВИЛУЧЕННЯ ПРИ ВИВЧЕННІ ДОСТАВКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ЧЕРЕЗ НАЗОГАСТРАЛЬНИЙ ЗОНД IN VITROАНАЛІТИЧНА ХІМІЯ develop analytical methods for the quantitative determination of drugs. In this work, the HPLC method for quantita- tive determination of rivaroxaban, suitable for studying the completeness of the extraction of the drug RIVAROXABAN, 20 mg tablets after delivery via a nasogastric tube, was validated for the following criteria: specificity, accuracy, precision, and linearity in the studied concen- tration range. The stability of the test solutions and reference solutions when stored at room temperature for 8 hours was confirmed. In our developed method there is no need to use special chemical reagents, high percentage of organic solvent, high flow rate. Chromatogra phic system consists of ODS column (100 mm × 4.6 mm × 3.5 μm). Mobile phase A was prepared by mixing аcetonitrile : solution A (0.67 ml of phosphoric acid is made up to 1000 ml with wa- ter for chromatography) (8:92), flow rate 1.0 ml / min, detection wavelength 250 nm, using an injection volume of 10 μl. The linearity of the method for supernatural houses was assessed in the concentration range of 50–130%. The concentration of 0.2 mg/mL was selected as the 100% point. The method demonstrated satisfac- tory regression linearity (0.99983) with a good repeatability range (0.5–1.1%). The completeness of the extraction of riva roxaban was monitored after suspension in the medium (deionized water) of crushed tablets of the test and reference drugs and their deli very via a nasogastric tube. It was established that more than 90% of rivaroxaban is extracted after enteral administration, and the drugs are equivalent in terms of the variability of the de- gree of extraction. Keywords: rivaroxaban, high-performance liquid chromatography, nasogastric tube, va lidation. ЛІТЕРАТУРА 1. Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations Guidance for Industry. DRAFT GUIDANCE. June 2021, Pharmaceu- tical Quality. 2. Тanaka R., Eto D., Goto K., Ohchi Y., Yasuda N., Suzuki Y., Tatsuta R., Kitano T., Itoh H. Pharmacokinetic and adsorptive analyses of administration of oral voriconazole suspen- sion via enteral feeding tube in intensive care unit patients. Biol. Pharm. Bull. 2021. 44 (5). P. 737–741. doi: 10.1248/bpb.b20-00796 3. Desai A., Helmick M., Heo N., Moy S., Stan- hope S., Goldwater R., Martin N. Pharma- cokinetics and bioequivalence of isavucona- zole administered as isavuconazonium sulfate intravenous solution via nasogastric tube or orally in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2021. 65 (9). P. e0044221. doi: 10.1128/AAC.00442-21 4. Karkossa F., Bading A., Klein S. What to con- sider for successful administration of oral li quids via enteral feeding tubes? A case study with paediatric ibuprofen suspensions. Int. J. Pharm. 2024. 5 (649). P. 123628. doi: 10.1016/j.ijpharm.2023.123628 5. Santangelo M., Wood J.A., Barnett K.L., Wooding F.G.G., Bartlett J.A. In vitro assess- ment for dose preparation and simulated ad- ministration of azithromycin suspensions via enteral feeding tubes. Hosp. Pharm. 2022. 57 (2). P. 260–267. doi: 10.1177/00185787211024216 6. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Дер- жавне підприємство «Український науко- вий фармакопейний центр якості лікар- ських засобів». 2-е вид. Доповнення 4. Хар- ків: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лі- карських засобів», 2020. С. 123–236. 7. FDA Draft Guidance on Rivaroxaban, 2020. 25https://ucj.org.ua А. В. Єгорова, О. В. Сисенко, Ю. В. Скрипинець, І. І. Чеботарська, Д. І. Александрова1, С. М. Кашуцький УХЖ № 2 / ТОМ 92 REFERENCES 1. Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations Guidance for Industry. DRAFT GUIDANCE. June 2021, Pharmaceu- tical Quality. 2. Тanaka R., Eto D., Goto K., Ohchi Y., Yasuda N., Suzuki Y., Tatsuta R., Kitano T., Itoh H. Pharmacokinetic and adsorptive analyses of administration of oral voriconazole suspen- sion via enteral feeding tube in intensive care unit patients. Biol. Pharm. Bull. 2021. 44 (5): 737–741. doi: 10.1248/bpb.b20-00796 3. Desai A., Helmick M., Heo N., Moy S., Stan- hope S., Goldwater R., Martin N. Pharma- cokinetics and bioequivalence of isavucona- zole administered as isavuconazonium sulfate intravenous solution via nasogastric tube or orally in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2021. 65 (9): e0044221. doi: 10.1128/AAC.00442-21 4. Karkossa F., Bading A., Klein S. What to con- sider for successful administration of oral li quids via enteral feeding tubes? A case study with paediatric ibuprofen suspensions. Int. J. Pharm. 2024. 5 (649): 123628. doi: 10.1016/j.ijpharm.2023.123628 5. Santangelo M., Wood J.A., Barnett K.L., Wooding F.G.G., Bartlett J.A. In vitro assess- ment for dose preparation and simulated ad- ministration of azithromycin suspensions via enteral feeding tubes. Hosp. Pharm. 2022. 57 (2): 260–267. doi: 10.1177/00185787211024216 6. Derzhavna Farmakopeia Ukrainy: v 3 t. / Der- zhavne pidpryiemstvo «Ukrainskyi naukovyi farmakopeinyi tsentr yakosti likarskykh zaso- biv». 2-e vyd. Dopovnennia 4. Kharkiv: Der- zhavne pidpryiemstvo «Ukrainskyi naukovyi farmakopeinyi tsentr yakosti likarskykh zaso- biv», 2020. 123–236. (in Ukrainian). 7. FDA Draft Guidance on Rivaroxaban, 2020. Стаття надійшла: 15.02.2026 Стаття прийнята до друку: 30.02.2026 Стаття опублікована: 25.03.2026
id	oai:ojs2.1444248.nisspano.web.hosting-test.net:article-767
institution	Ukrainian Chemistry Journal
keywords_txt_mv	keywords
language	English
last_indexed	2026-07-23T01:14:14Z
publishDate	2026
publisher	V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry
record_format	ojs
resource_txt_mv	ucjorgua/9b/ab22633e308f081b00712224848ae59b.pdf
spelling	oai:ojs2.1444248.nisspano.web.hosting-test.net:article-7672026-07-22T08:23:57Z VALIDATION OF HPLC METHOD FOR THE DETERMINATION OF RIVAROXABAN FOR COMPARATIVE EXTRACTION IN STUDYING THE DELIVERY OF THE DRUG VIA NASOGASTRIC TUBE IN VITRO. Yegorova , A. Chebotarska , I. Aleksandrova , D. Sysenko, O.V. Skrypynets, Yu. Kashutskуy , S. nickel, β-dicarbonyl complexes, cyclohexyl acetoacetate, N,N-diethylnicotinamide, crystal structure. A new coordination compound of Ni(II) with cyclohexylacetoacetate and N,N-diethylnicotinamide was synthesized and characterized by IR spectroscopy and X-ray analysis. The IR spectrum exhibits intense broad absorption bands corresponding to the stretching vibrations of the C=O and C=C bonds conjugated within the chelate ring (1625, 1502 cm⁻¹), as well as other absorption bands characteristic of β-dicarbonyl complexes, in particular a sharp band at 775 cm⁻¹ attributed to the out-of-plane bending vibration of the C–H bond in the chelate ring. In the high-frequency region of the spectrum, there are signals of stretching vibrations of the C-H bonds of alkyl groups (2855–2990 cm–1) and weak signals of stretching vibrations of the C-H of the pyridine ring (3080–3110 cm–1). The absorption bands of the amide group (νС=О 1620–1650 cm–1) and the pyridine ring (νС=С, νС=N 1500–1600 cm–1) of N,N‑diethylnicotinamide overlap with the vibration bands of the chelate rings and cannot be unambiguously assigned. The medium-intensity band at 1300 cm⁻¹, present in both the free ligand and the complex, is assigned to C–N stretching vibrations of the amide group. The low-intensity bands in the 600–400 cm⁻¹ region are assigned to Ni–N and Ni–O vibrations. According to X-ray data, the crystal system of NiL2NK2 complex is monoclinic, space group P21/с, a = 7.0360(15)&nbsp;Å, b = 13.233(4) Å, c = 23.619(5) Å, α = γ = 90º, &nbsp;β = 93.301(12)º. The structure corresponds to the formula [Ni(C10H15O3)2(C10H14N2O)2] and represents a mononuclear complex located in a special position relative to the inversion center. The central Ni atom has a O4N2 distorted octahedral environment. The axial positions of the coordination polyhedron are occupied by the nitrogen atoms of the pyridine ring of N,N‑diethylnicotinamide. The molecules of chelating ligands, coordinated through oxygen atoms, occupy an equatorial position with a trans configuration relative to each other. In the crystal, the complex molecules are bound by weak C-H…π interactions and form layers in the (001) plane, alternating with each other. The structure of the coordination polyhedron of the described compound is similar to the structure of adducts of β-dicarbonyl complexes of d‑metals with pyridine. V.I.Vernadsky Institute of General and Inorganic Chemistry 2026-03-25 Article Article Аналітична хімія application/pdf https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/767 10.33609/2708-129X.92.2.2026.13-25 Ukrainian Chemistry Journal; Vol. 92 No. 2 (2026): Ukrainian Chemistry Journal; 13-25 Украинский химический журнал; ##issue.vol## 92 ##issue.no## 2 (2026): Ukrainian Chemistry Journal; 13-25 Український хімічний журнал; Том 92 № 2 (2026): Ukrainian Chemistry Journal; 13-25 2708-129X 2708-1281 en https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/767/401 Copyright (c) 2026 A. Yegorova , I. Chebotarska , D. Aleksandrova , O.V. Sysenko, Yu. Skrypynets, S. Kashutskуy https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0
spellingShingle	Yegorova , A. Chebotarska , I. Aleksandrova , D. Sysenko, O.V. Skrypynets, Yu. Kashutskуy , S. VALIDATION OF HPLC METHOD FOR THE DETERMINATION OF RIVAROXABAN FOR COMPARATIVE EXTRACTION IN STUDYING THE DELIVERY OF THE DRUG VIA NASOGASTRIC TUBE IN VITRO.
title	VALIDATION OF HPLC METHOD FOR THE DETERMINATION OF RIVAROXABAN FOR COMPARATIVE EXTRACTION IN STUDYING THE DELIVERY OF THE DRUG VIA NASOGASTRIC TUBE IN VITRO.
title_full	VALIDATION OF HPLC METHOD FOR THE DETERMINATION OF RIVAROXABAN FOR COMPARATIVE EXTRACTION IN STUDYING THE DELIVERY OF THE DRUG VIA NASOGASTRIC TUBE IN VITRO.
title_fullStr	VALIDATION OF HPLC METHOD FOR THE DETERMINATION OF RIVAROXABAN FOR COMPARATIVE EXTRACTION IN STUDYING THE DELIVERY OF THE DRUG VIA NASOGASTRIC TUBE IN VITRO.
title_full_unstemmed	VALIDATION OF HPLC METHOD FOR THE DETERMINATION OF RIVAROXABAN FOR COMPARATIVE EXTRACTION IN STUDYING THE DELIVERY OF THE DRUG VIA NASOGASTRIC TUBE IN VITRO.
title_short	VALIDATION OF HPLC METHOD FOR THE DETERMINATION OF RIVAROXABAN FOR COMPARATIVE EXTRACTION IN STUDYING THE DELIVERY OF THE DRUG VIA NASOGASTRIC TUBE IN VITRO.
title_sort	validation of hplc method for the determination of rivaroxaban for comparative extraction in studying the delivery of the drug via nasogastric tube in vitro.
topic_facet	nickel β-dicarbonyl complexes cyclohexyl acetoacetate N,N-diethylnicotinamide crystal structure.
url	https://ucj.org.ua/index.php/journal/article/view/767
work_keys_str_mv	AT yegorovaa validationofhplcmethodforthedeterminationofrivaroxabanforcomparativeextractioninstudyingthedeliveryofthedrugvianasogastrictubeinvitro AT chebotarskai validationofhplcmethodforthedeterminationofrivaroxabanforcomparativeextractioninstudyingthedeliveryofthedrugvianasogastrictubeinvitro AT aleksandrovad validationofhplcmethodforthedeterminationofrivaroxabanforcomparativeextractioninstudyingthedeliveryofthedrugvianasogastrictubeinvitro AT sysenkoov validationofhplcmethodforthedeterminationofrivaroxabanforcomparativeextractioninstudyingthedeliveryofthedrugvianasogastrictubeinvitro AT skrypynetsyu validationofhplcmethodforthedeterminationofrivaroxabanforcomparativeextractioninstudyingthedeliveryofthedrugvianasogastrictubeinvitro AT kashutskuys validationofhplcmethodforthedeterminationofrivaroxabanforcomparativeextractioninstudyingthedeliveryofthedrugvianasogastrictubeinvitro

VALIDATION OF HPLC METHOD FOR THE DETERMINATION OF RIVAROXABAN FOR COMPARATIVE EXTRACTION IN STUDYING THE DELIVERY OF THE DRUG VIA NASOGASTRIC TUBE IN VITRO.

Репозитарії

Схожі ресурси